CN114867470A - 用于持续释放的微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开一种药物可持续释放的微球及其制备方法。

Description

用于持续释放的微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于缓释注射剂的含药物微球及其制备方法。
背景技术
缓释注射剂一般是制备封入了药物的微球并使其包含于注射剂内而制备，其中，所述微球以在其内部封入有药物的方式制备。所述含微球注射剂注射到体内后，使药物从注入体内的微球中缓慢释放，从而可以持续表达药理效果。
因此，当将包含用于持续释放的微球的注射液注射到体内时，在体内使药物从微球缓慢释放，从而可以使得长时间表达药物的药理效果。
通过这种缓释注射剂，可以减少体内侵入次数，可以提高患者的服药依从性。例如，如果将需一日一次或两次经口给药或一日一次注射给药的药物制备成如上所述含微球持续释放型注射剂，则所制剂型在一次注射给药后药效可持续30天时间。
因此，可以消除需每日口服或每日接受注射的不便，提高患者的服药依从性。
特别是痴呆症或阿尔茨海默症患者、帕金森症患者或抑郁症患者等需服用作用于中枢神经系统的治病剂或精神病治疗剂但却难以规律服药的患者，如果可以制成诸如含微球注射剂的持续释放型制剂并例如一个月给药一次，则可以在患者服药依从性方面提供极大的优势。
目前，微球一般以溶剂蒸发法制备。溶剂蒸发法是使高分子物质和药物溶解于挥发性有机溶剂后，使有机溶剂蒸发以将药物封入微球内的制备方法。
然而，如上所述制备的微球由于药物存在于微球表面，因而在注射到体内时，存在药物初期迅速释放的问题。如上所述，当药物在注射初期迅速释放时，导致血药浓度迅速上升，可能给患者带来副作用。特别是如果作用于中枢神经系统的血药浓度迅速上升，则会突然发生震颤或瞳孔缩小等副作用。
因此，重要的是抑制这种微球的药物初期释放。
为了抑制微球的药物初期释放，一般使用洗涤表面的方法。例如，利用乙醇水溶液或者利用叶温(Tween)系列或斯潘(Span)系列界面活性剂洗涤微球表面析出的药物，从而可以去除以溶剂蒸发法等制备的微球表面析出的药物。
但是，当利用如上所述方法洗涤微球表面时，洗涤工序复杂，工序时间长，而且利用乙醇或界面活性剂进行处理的工序会对微球或药物本身造成不良影响，因而可以说是不可取的。
因此，需要开发一种新型微球制备方法，不对微球或其内部封入的药物造成额外影响，且工序简单，可在较短工序时间内抑制微球的初期药物释放。
发明内容
为此，本发明人研究可抑制微球的初期药物释放的方法，结果发现在向连续相中添加盐以制备微球的情况下，可以防止药物在微球表面形成，而且防止在微球的表面形成气孔，防止体内注射时药物在初期过量释放。
因此，本发明旨在提供一种制备微球的方法，不对微球或其中封入的药物造成额外影响，且工序简单，缩短工序时间，抑制初期药物释放。
本发明涉及制备含有药物的持续释放型微球的方法。
具体地，根据本发明的微球制备方法包括：使活性成分和可生物降解高分子溶解于有机溶剂以制备分散相的步骤；使盐溶解于水以制备连续相的步骤；将分散相和连续相混合并搅拌以形成乳液的步骤；去除有机溶剂的步骤；及干燥步骤。
根据本发明，在微球周边或表面不生成药物结晶，因而不需要另外利用乙醇或界面活性剂洗涤微球。
在本发明中，作为包含于连续相中的盐，例如可以使用诸如氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化钙(CaCl2)、硫酸镁(MgSO4)、硫酸钠(Na2SO4)、甘露醇、铵、硫酸钾、磷酸二钠、磷酸二钾、磷酸三钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、琥珀酸钠的盐，在连续相中的浓度为1％至10％(w/v)，优选为2％至8％(w/v)。
根据本发明的微球在将药物封入的状态下注入体内，因而可以使用例如聚丙交酯、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚乙交酯及聚(丙交酯-共聚-乙交酯)葡萄糖的可生物降解高分子。
在本发明中，所述连续相可以制备成还追加包含水溶性高分子并使用。例如，可以使用选自由聚乙烯醇、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醚等构成的组中的一种以上。可以借助于所述水溶性高分子而保持乳液的分散性。
作为本发明可使用的活性成分，当使用作用于中枢神经系统的物质时，在患者服药依从性方面更有效。作为所述活性成分，例如可以使用诸如多奈哌齐的具有痴呆症治疗活性的物质，诸如普拉克索、罗替戈汀、罗匹尼罗的帕金森症治疗剂，诸如利培酮、布南色林、鲁沙立酮的抗精神病药物，诸如纳曲酮的酒精中毒治疗药物等。
在本发明的微球中，药物相对于微球总重量可以存在约30％～50％，优选地，可以存在40％～50％。
作为本发明另一方面，本发明涉及根据如上所述制备方法制备的微球。
作为本发明又一方面，本发明涉及含有如上所述微球的持续释放型注射剂。
含有根据本发明的缓释微球的注射剂防止在微球周边或表面形成药物结晶，提高微球内的药物封入率，因而可以防止给药时药物在初期过量释放。另外，由于药物持续释放，因而可以提高患者的服药依从性，减小因剂量倾卸导致的副作用。
附图说明
图1至图12是示出用于确认各个实施例与比较例的多奈哌齐微球形态(morphology)的SEM图像的照片。
图13和图14是分别示出对比较例1和实施例1制备的微球表面进行放大的SEM图像的照片。
图15是示出将实施例1、比较例1、比较例2、比较例2-1制备的微球对SD大鼠给药后24小时期间获得的血药浓度的图表。
具体实施方式
下面为了帮助理解本发明，通过实施例进行详细描述。但是，下述实施例只是对本发明内容进行举例，本发明的范围不限定于下述实施例。本发明的实施例提供用于向本领域技术人员更完整地描述本发明。
实施例1：将聚丙交酯高分子添加于1％(w/v)的NaCl连续相以制备微球
将2g(微球中载入的载药量(以下简称“载药量”)为40％)多奈哌齐(制造商：纽兰实验室，印度)及作为可生物降解高分子的3g聚D，L-丙交酯(Resomer R 203H；制造商：赢创，德国)添加于9g二氯甲烷(制造商：大井化金，韩国)并搅拌以使之完全溶解，制备了分散相的高分子溶液。另外，使6.25g聚乙烯醇和12.5g的NaCl溶解于1.25L水，制备了连续相。
将连续相置于双层烧杯中，使用恒温循环水浴将温度保持在10℃以下后，将分散相(即含有多奈哌齐的高分子溶液)放入连续相(即聚乙烯醇和NaCl水溶液)中并同时高速搅拌，形成了乳液。
然后，为了去除有机溶剂以获得固化的微球，将有机溶剂在47℃的温度下挥发2小时，然后在1小时期间缓慢冷却至10℃。将硬化后的微球用注射用水洗涤数次后，用筛子湿滤，冷冻干燥，最终收得了含有多奈哌齐的微球。
实施例1-1：将聚丙交酯高分子添加于1％(w/v)的NaCl连续相以制备微球
将2.25g(载药量45％)多奈哌齐(制造商：纽兰实验室，印度)及作为可生物降解高分子的2.75g聚D，L-丙交酯(Resomer R 203H；制造商：赢创，德国)添加于8.25g二氯甲烷(制造商：大井化金，韩国)并搅拌以使之完全溶解，制备了分散相的高分子溶液。另外，使6.25g聚乙烯醇和12.5g的NaCl溶解于1.25L水，制备了1％(w/v)的NaCl连续相。其余制备方法与实施例1相同地实施而制备了微球。
实施例2：将聚丙交酯高分子添加于5％(w/v)的NaCl连续相以制备微球
制备连续相时，除了添加NaCl以达到5％(w/v)之外，其余制备方法与实施例1相同地实施而制备了微球。
实施例2-1：将聚丙交酯高分子添加于10％(w/v)的NaCl连续相以制备微球
制备连续相时，除了添加NaCl以达到10％(w/v)之外，其余制备方法与实施例1相同地实施而制备了微球。
实施例3：将聚丙交酯高分子添加于1％(w/v)的KCl连续相以制备微球
制备连续相时，除了代替NaCl添加KCl以达到1％(w/v)之外，其余制备方法与实施例1相同地实施而制备了微球。
实施例3-1：将聚丙交酯高分子添加于5％(w/v)的KCl连续相以制备微球
制备连续相时，除了代替NaCl添加KCl以达到5％(w/v)之外，其余制备方法与实施例1相同地实施而制备了微球。
实施例4：将聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)高分子添加于5％(w/v)的NaCl连续相以制备微球
将2g(载药量40％)多奈哌齐(制造商：纽兰实验室，印度)和作为可生物降解高分子的3g的PLGA(聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)；Resomer RG 753H；制造商：赢创，德国)添加于9g二氯甲烷(制造商：大井化金，韩国)并搅拌以使之完全溶解，制备了分散相的高分子溶液。其余制备方法与实施例1相同地实施，不过制备连续相时，添加NaCl以达到5重量％，制备了微球。
比较例1：将聚丙交酯高分子添加于未添加盐的连续相以制备微球
将2g(载药量40％)多奈哌齐(制造商：纽兰实验室，印度)和作为可生物降解高分子的3g聚D，L-丙交酯(Resomer R 203H；制造商：赢创，德国)添加于9g二氯甲烷(制造商：大井化金，韩国)并搅拌以使之完全溶解，制备了分散相的高分子溶液。另外，将6.25g聚乙烯醇溶解于1.25L水而制备了连续相(未添加诸如NaCl或KCl的盐)。
将连续相放入双层烧杯中，使用恒温循环水浴将其保持在10℃以下温度后，将分散相(即，含有多奈哌齐的高分子溶液)加入连续相(即，聚乙烯醇水溶液)并同时高速搅拌，形成了乳液。
然后，为了去除有机溶剂以获得固化的微球，在47℃的温度下使有机溶剂挥发2小时时间，在1小时期间缓慢冷却至10℃。将硬化后的微球用注射用水洗涤数次后，用筛子湿滤，冷冻干燥，最终收得了含有多奈哌齐的微球。
比较例1-1：将聚丙交酯高分子添加于未添加盐的连续相以制备微球
将2.25g(载药量45％)多奈哌齐(制造商：纽兰实验室，印度)和作为可生物降解高分子的2.75g聚D，L-丙交酯(Resomer R 203H；制造商：赢创，德国)添加于8.25g二氯甲烷(制造商：大井化金，韩国)并搅拌以使之完全溶解，制备了分散相的高分子溶液。其余制备方法与比较例1相同地实施而制备了微球。
比较例2：使用未添加盐的连续相制备微球后用EtOH水溶液洗涤
将2g多奈哌齐(制造商：纽兰实验室，印度)和作为可生物降解高分子的3g聚D，L-丙交酯(Resomer R 203H；制造商：赢创，德国)添加于9g二氯甲烷(制造商：大井化金，韩国)并搅拌以使之完全溶解，制备了分散相的高分子溶液。另外，将6.25g聚乙烯醇溶解于1.25L水，制备了连续相(未添加诸如NaCl或KCl的盐)。
将连续相放入双层烧杯中，使用恒温循环水浴将其保持在10℃以下温度后，将分散相(即，含有多奈哌齐的高分子溶液)加入连续相(即，聚乙烯醇水溶液)并同时高速搅拌，形成了乳液。
然后，为了去除有机溶剂以获得固化的微球，在47℃的温度下使有机溶剂挥发2小时时间，在1小时期间缓慢冷却至10℃。将硬化后的微球用注射用水洗涤数次后，用筛子进行第一次湿滤，第一次收得了微球。
将所述第一次收得的微球在10℃下用20％的EtOH水溶液洗涤1小时时间后，用筛子再次进行湿滤，冷冻干燥，最终收得了含有多奈哌齐的微球。
比较例2-1：制备未向连续相添加盐的微球后用吐温水溶液洗涤
直至第一次收得多奈哌齐微球为止，与比较例2相同地实施。
然后，将所述第一次收得的微球在10℃下用3％的吐温20水溶液洗涤1小时时间后，用筛子再次进行湿滤，冷冻干燥，最终收得了含有多奈哌齐的微球。
比较例3：将聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)高分子添加于未添加盐的连续相以制备微球
将2g(理论载药量40％)多奈哌齐(制造商：纽兰实验室，印度)和作为可生物降解高分子的3g聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)(Resomer RG753H：制造商：赢创，德国)添加于9g二氯甲烷(制造商：大井化金，韩国)并搅拌以使之完全溶解，制备了分散相的高分子溶液。另外，使6.25g聚乙烯醇溶解于1.25L水，制备了连续相(不包含诸如NaCl或KCl的盐)。
将连续相放入双层烧杯中，使用恒温循环水浴将其保持在10℃以下温度后，将分散相(即，含有多奈哌齐的高分子溶液)加入所述聚乙烯醇水溶液(连续相)并同时高速搅拌，形成了乳液。
然后，为了去除有机溶剂以获得固化的微球，将有机溶剂在47℃的温度下挥发2小时时间，然后在1小时期间缓慢冷却至10℃。将硬化后的微球用注射用水洗涤数次后，用筛子湿滤，冷冻干燥，最终收得了含有多奈哌齐的微球。
实验例1：利用SEM观察微球形态(morphology)
将实施例和比较例收得的约20mg各微球利用碳带固定于铝柱(stub)，在0.1托的真空度和高电压(10kV)下涂布铂3分钟后加装于SEM(设备名：SEC-SNE 4500M Plus A，韩国)本体(SEM stage)，使用图像分析程序(mini-SEM)观察了微球表面形态。
图1至图14分别是实施例1、实施例1-1、实施例2、实施例2-1、实施例3、实施例3-1、实施例4、比较例1、比较例1-1、比较例2、比较例2-1、比较例3制备的微球的SEM图像。
正如在图1至图7中可以确认的，实施例制备的微球大部分在其周边部未看到药物结晶。另外，正如在图10和图11中可以确认的，利用应用了现有药物结晶去除工序(即，乙醇洗涤工序或界面活性剂洗涤工序)的比较例2和比较例2-1制备的微球在周边部也未看到药物结晶。
但是，正如在图8、图9和图12中可以确认的，在比较例1、比较例1-1、比较例3制备的微球的周边部看到大量药物结晶。
正如在图13中可以确认的，比较例1制备的微球可以观察到在表面形成有气孔，但正如在图14中可以确认的，根据本发明在连续相中添加盐而制备的实施例1的微球，在表面未形成气孔。
实验例2：去除微球表面的药物结晶
在SEM拍摄图像中可以大致确认是否存在药物结晶，但实际制备微球时，为了定量确认未封入微球内而在外部生成的药物结晶的量，将各实施例和比较例1、比较例1-1、比较例3制备的微球利用20％的EtOH水溶液在10℃下洗涤1小时后，冷冻干燥，去除了微球表面和周边部的药物结晶。
实验例3：测量微球内多奈哌齐实际含量、封入率及微球外部存在的药物结晶量
将所述实施例1至实施例4及比较例1至比较例3制备的100mg各微球完全溶解在乙腈中，然后用流动相进行了稀释。将20uL稀释溶液注入HPLC并在318nm检测波长下进行了测量。
另外，将所述实施例1至实施例4及比较例1、比较例1-1、比较例3制备并在上述实验例2中用乙醇水溶液洗涤的100mg各微球完全溶解在乙腈中，然后用流动相进行了稀释。将20uL稀释溶液注入HPLC并在318nm检测波长下进行了测量。
色谱柱：Luna phenyl-Hexyl，C18 5um，4.6×250mm，
移动相：pH 2.0四氢呋喃、三乙胺溶液(溶液A)和甲醇四氢呋喃溶液(溶液B)的3:1混合溶液
将分别测量的药物封入率(％)、乙醇洗涤后微球内药物封入率显示于表1中。
【表1】
Figure BDA0003630080460000121
<上述表中使用的术语说明>
理论载药量(％)＝微球制备时投入的药物量/(微球制备时投入的药物量+微球制备时投入的高分子量)×100％
测量的药物封入率(％)A＝比较例和实施例制备后即刻每100mg微球含有的实际药物测得量(mg)/(100mg微球×理论载药量(％))×100％
乙醇洗涤后药物封入率B＝实验例2洗涤后每100mg微球含有的实际药物测得量(mg)/(100mg微球×理论载药量(％))×100％
微球外部存在的药物结晶的计算量(％)＝A-B
正如在比较例1和比较例1-1中可以确认的，未应用追加利用乙醇或界面活性剂进行洗涤的工序而制备的微球，其外部存在的药物结晶量超过2％。
但是，在连续相中添加盐而制备的实施例，确认在微球外部存在的药物结晶量非常少。
因此，在连续相中添加诸如NaCl等的盐而制备微球时，可以最大限度减少微球外部可能存在的药物结晶量，因而可以最大限度提高药物的微球内实际封入率。
实验例4：微球试管内(In-vitro)初期释放试验
将实施例和比较例制备的10mg微球分别加入100mL的pH 7.4HEPES溶液，置于保持37.0℃的恒温振荡水浴中，经过24小时后取上清液，用0.45um注射器式过滤器进行了过滤。
利用HPLC测量了从微球释放的多奈哌齐的一日初期溶出量。此时使用的色谱柱为XTerra Shield RP18 column 5μm、4.6×150㎜，注入量为20μe，检测波长为271nm，移动相为pH 5.0磷酸缓冲液、乙腈溶液(磷酸缓冲液：乙腈＝60：40)。
下表2示出了各实施例和比较例的多奈哌齐微球一日中的溶出率。
【表2】
Figure BDA0003630080460000131
Figure BDA0003630080460000141
如表2所示，实施例1(在连续相中添加1％的NaCl)和实施例2(在连续相中添加5％的NaCl)与比较例1(在连续相中未添加NaCl)相比，表达了相对较低的溶出率。
如实验例3所示，微球外部存在的药物结晶量越少，一日溶出率越低。
如在实施例3和实施例3-1中可以看到的，使用KCl时，可以确认表达了与NaCl同等的效果。
另外，即使分散相的高分子为PLGA(Resomer RG 753H)时，实施例4的微球的初期溶出率也低于比较例3的初期溶出率。
实验例5：利用SD大鼠的微球药物动态试验
为了确认在连续相中添加盐而制备的微球的初期释放抑制效果，对大鼠颈背部皮下给药后，测量了血中多奈哌齐浓度。
以实施例1、比较例1、比较例2和比较例2-1制备的微球为对象，称量微球以使每只大鼠的微球内多奈哌齐给药用量达到25.2mg/kg，分散于0.3mL悬浮液后，对SD大鼠进行了皮下注射。
每隔一段时间，从大鼠的颈静脉中采集0.3mL血液，保持在冰冷状态，并离心分离了100uL血浆。对所分离的血浆利用LC/MS/MS分析了多奈哌齐浓度。
将测量结果显示于图15中。
如图15所示，未应用利用乙醇或界面活性剂洗涤的工序的比较例1的微球，Cmax最高，为220.5ng/mL，但用乙醇洗涤的比较例2的微球和用界面活性剂洗涤的比较例2-1的微球，由于药物结晶通过洗涤而去除，因而可以确认Cmax较低，分别为141.03ng/mL和90.2ng/mL。
在连续相中按1％含量添加NaCl而制备的实施例1的微球，由于微球周边的药物结晶被去除，表面气孔也被去除，因而Cmax最低，为58.9ng/mL。即，可以防止药物在初期过量释放。该结果与试管内(In vitro)结果类似。
根据本发明，在连续相中添加NaCl而制备微球时，抑制在微球周边形成药物结晶，因而无需追加引入另外去除药物结晶的工序，而且可以提高微球内的药物封入率。另外，由于不在微球周边形成药物结晶，因而将微球注射到体内时，可以抑制药物的初期释放。
【工业实用性】
根据本发明，由于不在微球周边形成药物结晶，因而当将微球注射到体内时，可以抑制药物的初期释放。另外，由于药物持续释放，因而一次注射便可在相当长时间内发挥药效。

Claims (10)

1.一种微球制备方法，包括：
使活性成分和可生物降解高分子溶解于有机溶剂以制备分散相的步骤；
使盐溶解于水以制备连续相的步骤；
将分散相和连续相混合并搅拌以形成乳液的步骤；
去除有机溶剂的步骤；以及
干燥步骤。
2.根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，
所述盐为选自由氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化钙(CaCl2)、硫酸镁(MgSO4)、硫酸钠(Na2SO4)、甘露醇、铵、硫酸钾、磷酸二钠、磷酸二钾、磷酸三钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠或琥珀酸钠构成的组中的一种以上。
3.根据权利要求2所述的微球制备方法，其特征在于，
所述盐在连续相中的浓度为1％至10％(w/v)。
4.根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，
可生物降解高分子为选自由聚丙交酯、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚乙交酯及聚(丙交酯-共聚-乙交酯)葡萄糖构成的组中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，
所述连续相还追加包含水溶性高分子。
6.根据权利要求5所述的微球制备方法，其特征在于，
所述水溶性高分子为选自由聚乙烯醇、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醚构成的组中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，
所述活性成分为作用于中枢神经系统的物质。
8.根据权利要求7所述的微球制备方法，其特征在于，
所述活性成分为具有痴呆症治疗活性或阿尔茨海默症治疗活性的物质。
9.一种根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法制备的微球。
10.一种含有权利要求9所述的微球的持续释放型注射剂。
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