KR102047982B1 - 도네페질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법 - Google Patents

도네페질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 도네페질을 유효성분으로 함유하는 생분해성 고분자 미립구로 이루어진 서방성 주사제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 높은 함량을 가지면서도 투여능이 좋은 도네페질 서방성 미립구 제제 및 그 제조방법을 제공함으로써, 종래의 경구투여제에서 자주 나타나는 환자의 위장관계 부작용을 줄이고 복약순응도를 높여 치료효과를 극대화시킬 수 있다.

Description

도네페질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법{Sustained release injection formulation comprising donepezil and method for preparing the same}
본 발명은 도네페질 함량이 높은 균일하고 투여능이 좋은 생분해성 미립구 주사제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
최근 수명연장 및 노령 인구 증가에 따라 치매 환자가 급속히 증가하면서 치매 환자의 관리가 심각한 사회문제로 대두되고 있다. 치매는 기억상실, 지능의 퇴보, 성격의 변화, 행동이상 등으로 특징되는 복합 인지장애가 특징인 증후군을 말한다. 이 증상은 중추신경계인 뇌와 관련이 있는 퇴행성 뇌신경질환으로서 중추신경계 퇴행성 질환을 유발시키는 서행적인 신경세포의 사멸에 의해 신경회로망에 비가역적인 기능장애가 초래하게 되고, 결국에는 해당 인체 기능의 영구적인 손실을 초래하게 된다. 치매의 원인에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않았으며, 다양한 병인학적, 병태생리학적 요소를 가지고 있으므로 치매를 근원적으로 치료할 수 있는 치료제는 없는 상태이다. 현재 간접적인 치료방법으로 사용되고 있는 알츠하이머성 치매치료제는 아세틸콜린 분해요소인 아세틸콜린에스테라제 저해제가 대부분이며, 도네페질(Donepezil, 상품명: 아리셉트), 타크린(Tacrine, 상품명:코그넥스), 리바스티그민(rivastigmine, 상품명:엑셀론), 갈란타민(Galantamine, 상품명:레미닐) 등이 이에 속한다. 도네페질은 아세틸콜린에스테라제(AChE; acetylcholinesterase) 억제제(inhibitor)로서 알츠하이머 질환의 경도, 중증도 이상의 치매 치료에 널리 사용되고 있다.
현재 상용적으로 사용되고 있는 도네페질의 제제는 정제(tablet; 알약) 형태이고, 경구제 형태로 알츠하이머병 환자에게 처방되고 있다. 그러나 일반적으로, 경구제로서의 아세틸콜린에스테라제 저해제는 복약순응도가 많이 떨어지며 불안감, 악몽, 불면증 및 메스꺼움, 구토, 설사와 같은 위장관계 관련 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 또한 치매 증상이 상당히 진행된 치매 환자에게 약물을 경구로 복용시키는 것도 쉽지 않은 일이다.
위와 같은 이유로 치매치료제의 주사, 직장, 경피 투여에 의해 장기간 치매 약물이 지속적으로 방출되도록 하는 제제에 대한 연구가 활발히 이루어져 왔다.
일례로 일본 공개특허 제1999-315016호에는 치매 증상이 상당히 진전한 상태에서는 경구적으로 복용하는 것이 곤란해지는 경우가 있으므로 이를 해결하기 위해 연고제 및 직장 투여를 위한 좌약제가 제안되었다. 그러나 이러한 제형들은 장시간에 걸쳐 유효성분을 지속적으로 투여하는 데에는 실용적이지 못하다는 문제가 있다.
또한 치매치료제의 경피흡수제제에 대한 여러 가지 제안들이 있어왔으나, 1일 내지 2일에 1회로 자주 적용하는 방식의 경우 피부에 많은 부담을 유발하거나, 약물을 매트릭스 내에 고농도로 함유하여 장기 지속방출형 경피흡수제로 개발할 경우, 점착력의 감소, 피부투과 속도의 불균일 등 여러가지 기술적인 문제점들이 있어왔다.
이에 생분해성 고분자를 이용하여 도네페질을 함유하는 서방성 주사제로 개발하고자 하는 몇 가지 연구가 제안되었다.
Pengcheng Zhang 등은(Biomaterials, 28(2007), 1882~1888) 생분해성 고분자인 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체를 이용하여 도네페질을 함유하는 미립구를 제조하여 평가하였다. 하지만 해당 연구에서는 미립구 중 도네페질의 함량이 13.2% 정도로 매우 낮아, 장기간에 필요한 도네페질의 유효량을 실제 환자에게 적용하기 위해서는 투여량이 매우 많아져야 한다는 문제가 있다.
다른 예로, 동국제약은 한국 공개특허 제10-2014-0120496호에서 도네페질 염 및 고점도의 생분해성 고분자를 이용한 도네페질의 서방성 주사제에 대하여 개시하였다. 해당 발명에서는 락타이드와 글리콜라이드 비율이 50:50~90:10인 것이 바람직하다고 하여 락타이드와 글리콜라이드 비율이 85:15인 고점도의 고분자, 즉 Evonik사의 RG858S(고유점도 1.3~1.7 dL/g)를 이용하여 미립구를 제조하였다. 해당 발명에서는 방출조절제로서 크시나포에이트나 나파디실레이트와 같은 난용성 염을 사용하여야 함으로 제조 공정이 복잡해지며 난용성 염에 대한 인체내에 주사로 투여될 때의 안전성 자료를 확보해야 한다. 동국제약은 이 기술을 이용하여 약물함량을 36.1%까지 높일 수 있었으나, 실제 환자에게 장기간 약효를 나타내기 위해 많은 양을 투여하여야 할 때 입자의 비균일함으로 인하여 주사침으로 투여 시 막힘 현상이 나타나고 투여 회수율이 나빠 주사기 내에 많은 미립구가 투여되지 않고 잔류되는 등 투여가 어려운 단점이 있다. 또한 입자의 불균일성과 높은 점도의 고분자를 사용함에 따라 상업적 생산 시에 제조 재현성을 유지하기 어렵고 균일한 품질의 서방성 미립구 주사제를 얻기가 용이하지 않다는 문제점이 있다.
따라서 도네페질의 약물 함량이 높고 장기간 동안 안정한 약물 방출의 특성을 갖는 투여능이 좋은 균일한 입자의 도네페질 서방성 미립구 주사제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 도네페질 제제의 문제점을 해결하기 위해 고안된 것으로, 도네페질의 약물 함량이 높고 장기간 동안 안정한 약물 방출의 특성을 갖는 투여능이 좋은 균일한 입자의 도네페질 서방성 미립구와 이를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 락타이드 비율이 100%이고 고유점도가 0.16~0.75 dL/g의 폴리락타이드를 사용하여, 함량이 20%(w/w) 이상의 도네페질을 포함하는, 서방성 미립구, 상기 미립구를 포함하는 주사제와 그 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 도네페질-폴리락타이드 미립구의 평균입도가 30 μm 이상이며 균일한 입도를 갖는, 투여능이 좋은 도네페질 서방성 미립구 주사제와 이를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 도네페질 서방성 미립구 주사제는 투여능이 좋으면서도 한 번 투여로 도네페질 약물이 치매환자의 혈액 내에 장기간 동안 유효 농도로 유지될 수 있어, 치매환자의 투약순응도를 높여 치료효과를 극대화시킬 수 있다.
도 1a는 본 발명에 따른 실시예 3에서 제조된 미립구의 주사전자현미경 사진으로서 대부분의 미립구가 구형의 형태를 띠는 경향을 보이며, 서로 유사한 미립구 직경을 가지는 것을 확인한 사진이다.
도 1b는 공지기술을 사용하여 제조한 비교예 4의 미립구의 주사전자현미경 사진으로서 대부분의 미립구가 구형 형태를 유지하고 있었으나 입자크기가 각기 다른 형태학적 특성을 보이는 것을 확인한 사진이다.
본 발명의 도네페질 서방성 미립구는 락타이드 비율이 100%이고 고유점도가 0.16~0.75 dL/g의 폴리락타이드를 사용하여 제조한다.
본 발명의 도네페질 미립구는 방출조절제로서 락타이드 비율이 100%인 폴리락타이드를 사용하며 고유점도는 0.16~0.75 dL/g가 바람직하다. 본 발명에서 사용한 폴리락타이드의 고유점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도계를 이용하여 25℃에서 클로로포름 중에서 0.1％(w/v) 농도로 측정된 것을 말한다. 폴리락타이드의 고유점도가 0.16 dL/g 미만일 경우에는 고분자의 분자량이 충분하지 못하여 도네페질 약물의 서방성 효과를 나타내기 어려우며, 고유점도가 0.75 dL/g을 초과할 경우에는 도네페질 약물의 방출이 너무 지연되는 효과가 나타날 수 있다. 또한, 고유점도가 높은 고분자를 사용하여 미립구 제조 시 고분자의 높은 점도로 인해 제조 용매를 과량 사용하여야 하는 문제가 있으며 재현성 있는 미립구를 제조하기가 어렵다. 상기한 특성을 갖는 시판 중인 폴리락타이드 고분자의 예로는, 에보닉(Evonik)사의 Resomer 계열인 R202H, R202S, R203H, R203S 및 R205S와 코비온(Corbion)사의 PDL02A, PDL02, PDL04 및 PDL05 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 도네페질 미립구 전체 중량에 대해, 도네페질 함량은 20%(w/w) 이상이 바람직하다. 미립구 중 도네페질 함량이 20%(w/w) 미만일 경우에는 장기간 약물방출에 필요한 1회 투여량이 과다하게 되어 투약이 어려워지는 문제가 있다. 도네페질 함량은 높을수록 바람직하나, 40%(w/w) 보다 높으면 약물의 방출이 빨라져서 충분한 서방성 효과를 얻지 못하는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 도네페질 미립구는 평균입도가 30 μm 이상, 바람직하게는 30 내지 150 μm, 더욱 바람직하게는 35 내지 150 μm, 더 더욱 바람직하게는 40 내지 130 μm이며 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 용어 "평균입도"라 함은 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도로서, 평균입경(Median Diameter)을 의미하는 것으로 D50 또는 D(v, 0.5)로 표시한다.
도네페질 미립구의 평균입도가 30 μm 미만일 경우에는 미립구로부터 도네페질 약물의 방출이 너무 빨라져서 바람직하지 못하다. 평균입도가 크면 클수록 도네페질의 서방성 효과는 좋으나 입도가 너무 크면 실제 치매환자에 투여 시 주사바늘이 너무 두꺼워지게 되어 주사 시 통증을 나타낼 수 있어 평균입도는 150 μm 이하가 바람직하다.
본 발명의 도네페질 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 특징이다. 일회의 투여에 의해서 장기간 동안 도네페질의 유효농도를 얻기 위해서는 도네페질 미립구의 일회 투여량이 상당히 많아지게 된다. 균일한 입자분포도를 갖는 도네페질 미립구는 불균일한 미립구에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명의 도네페질 미립구의 크기분포도 또는 스팬값(Span value)가 1.2 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 크기분포도가 1.0 이하인 것이 바람직하다. 본원에서 사용한 크기분포도 또는 스팬값(Span value)이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서, 크기분포도 (Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도를 의미한다.
본 발명의 도네페질 서방성 미립구는 200 mg을 0.5 mL의 증류수에 현탁하여 23게이지 주사바늘을 이용하여 회수할 경우, 최소 80%(w/w) 이상의 미립구가 회수되는 것이 바람직하다. 현재 경구제로 사용되고 있는 도네페질은 하루 5 mg 내지 10 mg의 용량으로 주로 투여된다. 경구제와 서방성 미립구의 생체이용률이 유사하다고 가정하면 일회투여로 한 달 동안 도네페질을 유효농도로 유지하기 위해서는 도네페질로서 150 mg 내지 300 mg, 25%(w/w)를 함유한 미립구로서는 600 mg 내지 1,200 mg의 미립구를 1회에 투여하여야 한다. 따라서, 본 발명의 도네페질 서방성 미립구의 높은 투여 회수율은 실제 환자에 적용할 때 아주 중요한 특징이 된다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 도네페질 서방성 미립구는 SD 랫드에 근육 투여했을 때, 약물방출이 24시간에 0% 내지 8% 이하, 21일에 20% 내지 75% 이하, 56일에 80% 내지 100% 이하, 바람직하게는 24시간에 0% 내지 5% 이하, 21일에 25% 내지 75% 이하, 56일에 80% 내지 100% 이하이며, 투약 후 56일까지 방출 기간 중 임의로 선택된 2주 동안의 약물 방출이 5% 내지 65% 이하, 바람직하게는 5% 내지 60% 이하인 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명의 도네페질 서방성 미립구 주사제의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 도네페질 서방성 미립구 주사제는 예를 들어, "용매 추출 및 증발법"을 사용하여 제조될 수 있으나, 제조방법은 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 도네페질 서방성 미립구 제조방법의 구체적인 일례로, 이러한 제조방법은 (a) 도네페질과 폴리락타이드 고분자를 1종 이상의 유기 용매에 용해시켜 도네페질-폴리락타이드 용액(분산상)을 제조하는 단계, (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 도네페질-폴리락타이드 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상 (연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계, (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계, 및 (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 도네페질 미립구를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (a)에서 폴리락타이드의 고유점도는 0.10~1.3 dL/g이며, 바람직하게는 0.16 dL/g 내지 0.75 dL/g의 범위이다.
상기 단계 (b)에서 도네페질-폴리락타이드 용액과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이에서 추가적으로 체과 공정 등을 수행하는 것이 바람직하다. 멤브레인 에멀젼법과 마이크로플루이딕스 에멀젼법을 이용할 경우 균일한 크기의 에멀젼을 얻을 수가 있어 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이에서 추가적으로 체과 공정 등이 필요하지 않으므로 보다 바람직하다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 도네페질-폴리락타이드 용액이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01%(w/v) 내지 20%(w/v), 바람직하게는 0.1%(w/v) 내지 5%(w/v)일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01%(w/v) 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20%(w/v)를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (c)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 액적 형태의 도네페질-폴리락타이드 용액으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 도네페질-폴리락타이드 용액으로부터 유기 용매가 추출 및 증발되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.
상기 단계 (c)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (d)에서, 도네페질 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수 회에 걸쳐 반복할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이 상기 단계 (b)에서 고속교반기, 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성한 경우, 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 체과 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체막을 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한 크기의 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (d) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 도네페질의 약물 함량이 높고 장기간 동안 안정한 약물 방출의 특성을 갖는 투여능이 좋은 균일한 입자의 도네페질 서방성 미립구 주사제를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: PDL04를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PDL 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 3.75 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.25 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 15 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1500 mL를 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 1-1: PDL04를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PDL 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 3 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 2 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 12 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1200 mL를 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 2: R202H를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 3.75 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.25 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 9.4 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 940 mL를 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 180 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 42℃로 2시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 3: R203H를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 9.2 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 920 mL를 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 4: R205S를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 17.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1750 mL를 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 180 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 48℃로 4시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 4-1: R205S를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 3.1 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.9 g을 디클로로메탄 (제조사: J.T Baker, 미국) 15.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1550 mL를 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 48℃로 4시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 4-2: R205S를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 17.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1750 mL를 직경 50 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 48℃로 4시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 4-3: R205S를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 17.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1750 mL를 직경 20 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 48℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 5: R205S를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 17.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 조제용기에 연속상 1750 mL를 넣고 장치된 고속믹서기를 1000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 7 mL 유속으로 주입하였다. 분산상 주입이 끝나면 조제용기 온도를 48℃로 4시간동안 유지하면서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 유지하였다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 25 μm와 150 μm 체망을 사용하여 미립구를 수득하였다. 수득한 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 6: R202H 및 R205S를 분산상 고분자로 함께 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조상: Evonik, 독일) 1.05 g, Resomer R205S(제조사: Evonik) 2.45 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 14.9 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1500 mL를 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 7: 2종의 미립구 현탁액을 혼합하여 경화한 제형 제조
본 실험에서 사용한 분산상 1, 2 제조는 다음과 같이 실시하였다. 분산상 1은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 1.13 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 0.38 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 2.8 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상 2는 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 2.45 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.05 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 12.25 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상 1, 2는 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 분산상 1을 위한 282 mL 연속상 1과 분산상 2를 위한 1225 mL 연속상 2을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 개별적인 유화장치에 각각 연결하는 동시에 준비된 분산상 1, 2를 개별 유화장치에 주입하여 미립구 현탁액 1, 2를 제조하였다. 미립구 현탁액 1, 2는 한 조제용기에 모아 200 rpm 속도로 교반 하였으며 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다. 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실시예 7-1: 실시예 2, 4의 미립구를 혼합한 제형 제조
실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 미립구를 봉입된 도네페질 중량을 기준으로 3 대 7 비율로 혼합하여 제형을 제조하였다.
실시예 8: 다양한 미립구 현탁액을 혼합하여 경화시킨 제형 제조
본 실험에서 사용한 분산상 1, 2 및 3 제조는 다음과 같이 실시하였다. 분산상 1은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 0.75 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 0.25 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 1.88 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상 2는 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 1.05 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 0.45 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 2.76 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상 3는 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 1.75 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 0.75 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 8.75 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상 1, 2, 및 3은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 분산상 1을 위한 188 mL 연속상 1, 분산상 2를 위한 276 mL 연속상 2와 분산상 3을 위한 875 mL 연속상 3을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 개별적인 유화장치에 각각 연결하는 동시에 준비된 분산상 1, 2 및 3을 개별 유화장치에 주입하여 미립구 현탁액 1, 2와 3을 제조하였다. 미립구 현탁액은 한 조제용기에 모아 200 rpm 속도로 교반 하였으며 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다. 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
비교예 1: PDL04를 분산상 고분자로 사용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PDL 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 2.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 2.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 10 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1000 mL를 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
비교예 2: RG858S를 분산상 고분자로 사용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG858S(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 29.2 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 2900 mL를 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 300 rpm으로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 50℃로 5시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
비교예 3: R205S를 분산상 고분자로 사용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 17.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1750 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 180 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 48℃로 4시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
비교예 3-1: R205S를 분산상 고분자로 사용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 17.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1750 mL를 직경 50 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 180 rpm 속도로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 48℃로 4시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
비교예 3-2: R205S를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 17.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 조제용기에 연속상 1750 mL를 넣고 장치된 고속믹서기를 1000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 7 mL 유속으로 주입하였다. 분산상 주입이 끝나면 조제용기 온도를 48℃로 4시간동안 유지하면서 180 rpm 속도로 교반하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 유지하였다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
비교예 4: R203H를 분산상 고분자로 이용한 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 3.5 g 및 도네페질 베이스(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 1.5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 9.2g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 조제용기에 연속상 920 mL를 넣고 장치된 고속믹서기를 1000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 7 mL 유속으로 주입하였다. 분산상 주입이 끝나면 조제용기 온도를 45℃로 3시간 동안 유지하면서 150 rpm 속도로 교반하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 유지하였다.
미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구는 동결건조 하였다.
실험예 1: 미립구 내 도네페질 봉입량 측정
실시예 및 비교예에서 제조된 미립구의 도네페질의 봉입량을 측정하기 위하여, 미립구 10 mg을 DMSO로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20 μL를 HPLC에 주입하여 검출파장 271 nm에서 측정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 μm, 4.6x150 mm이고 이동상은 인산완충액(pH 5.0)과 아세토니트릴을 6:4 비율(v/v)로 혼합하여 사용하였다. 측정된 봉입량을 표 1에 나타내었다.
봉입량 (%)
실시예 1 24.6
실시예 1-1 38.6
실시예 2 27.1
실시예 3 25.4
실시예 4 27.5
실시예 4-1 32.9
실시예 4-2 27.3
실시예 4-3 27.2
실시예 5 28.1
실시예 6 26.1
실시예 7 27.3
실시예 7-1 27.3
실시예 8 26.8
비교예 1 46.0
비교예 2 35.8
비교예 3 25.6
비교예 3-1 27.6
비교예 3-2 27.5
비교예 4 26.2
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 모든 실시예 및 비교예는 최소 24.6%(w/w)에서 최대 46.0%(w/w) 도네페질이 포함된 미립구인 것으로 미립구 메트릭스 물질로 폴리락타이드 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 모두 사용 가능하다는 것을 확인하였다.
특히, 위 표 1에 나타난 바와 같이 실시예 1, 실시예 1-1 및 비교예 1은 동일한 조건에서 초기 도네페질 사용량만 다른 미립구로 초기 사용량이 증가할수록 미립구 내 도네페질 봉입량도 증가하는 것을 알 수 있었다.
실험예 2: 전자현미경을 통한 미립구 형태학적 분석
본 실험은 제조된 미립구의 형태학적 특성을 분석하기 위하여 주사전자현미경 관찰을 실시하였다.
미립구 5 mg을 카본테이프가 부착된 알루미늄 스터브에 올려놓고 ION-COATER(COXEM, Korea)을 이용하여 백금 코팅하였다. 알루미늄 스터브를 주사전자현미경(COXEM EM-30, Korea)에 장착하고 가속전압 15 kV로 미립구의 형태학 특성을 관찰하였다.
그 결과 도 1a에 나타난 바와 같이 실시예 3에서 제조된 미립구는 대부분의 미립구가 구형의 형태를 띠고 경향을 보였다. 또한, 유사한 미립구 직경을 가진 것을 확인하였다.
한편, 도 1b에 따르면, 공지기술을 사용하여 제조한 비교예 4의 미립구 역시 구형 형태를 유지하고 있었으나 입자크기가 각기 다른 형태학적 특성을 보였다.
실험예 3: 레이저 회절법을 이용한 미립구 입도분석
본 실험에서는 제조된 미립구의 평균 입도, 분포 및 균일성을 정량적으로 측정하기 위하여 실시하였다. 실험 절차는 다음과 같다.
미립구 50 mg을 1 mL 초순수와 혼합하여 20초간 볼텍스 믹서로 혼합한 후 1분간 초음파발생기에 넣고 분산시켰다. 미립구 분산액을 입도분석장치(Microtrac Bluewave, Japan)에 넣고 20초간 측정하였다.
입도크기 균일성의 지표로 스팬값은 아래와 같은 수학식 1로 구하였다.
[수학식 1]
스팬값(Span Value) = (Dv,0.9 - Dv, 0.1)/ Dv,0.5
Dv,0.5 (μm) Span Value
실시예 1 82.0 0.61
실시예 1-1 86.9 0.59
실시예 2 74.6 0.69
실시예 3 81.5 0.63
실시예 4 79.8 0.60
실시예 4-1 78.7 0.60
실시예 4-2 126.4 0.66
실시예 4-3 44.2 0.63
실시예 5 113.9 0.98
실시예 6 63.3 0.57
실시예 7 74.8 0.59
실시예 7-1 74.4 0.59
실시예 8 79.3 0.63
비교예 1 88.9 0.57
비교예 2 83.1 0.63
비교예 3 23.0 0.57
비교예 3-1 167.0 0.72
비교예 3-2 121.7 1.77
비교예 4 79.3 1.24
위 표 2에 나타난 바와 같이 비교예 3 및 비교예 3-1을 제외하고 모든 실시예와 비교예의 평균입도가 30~150 μm 인 것을 확인하였다. 특히, 실시예 4, 실시예 4-2, 실시예 4-3, 비교예3 및 비교예 3-1 평균입도 결과를 바탕으로 멤브레인 유화장치에 장착된 멤브레인 공극 크기 변경에 따라 평균입도 조절이 가능한 것을 확인하였다.
또한, 비교예 3-2, 및 비교예 4를 제외한 실시예, 비교예는 1.0 이하의 스팬값을 가지고 있는 것으로 보아 상대적으로 공지기술을 사용하여 제조한 미립구보다 높은 입자 균질성을 가진 것으로 확인하였다. 비교예 3-2는 입도 조건은 만족하나 스팬값이 1.2를 초과하므로, 입자의 균질성이 낮은 것으로 확인된다.
실시예 5 결과를 통해 공지기술에 원하는 입자들만 선별하는 체과과정을 추가한 경우에도 1.0 이하의 스팬값을 갖는 미립구 제조가 가능한 것을 확인하였다.
실험예 4: 주사능 테스트
본 실험은 미립구 투여 회수율 측정을 통해 바람직한 미립구 평균입도를 알아보기 위해 실시하였다. 실험 절차는 아래와 같다.
미립구 200 mg을 측량하여 1.5 mL 바이알에 담고 0.5 mL 초순수와 혼합하였다. 23 G 주사바늘이 장착된 1 mL 주사기를 이용하여 미립구 분산액을 가능한 최대로 회수한 후 1.5 mL 바이알을 건조하여 비회수된 미립구 무게를 측정하였다. 측정된 비회수된 미립구 무게를 제외한 미립구 중량을 초기 미립구 사용량 200 mg으로 나눠 회수율을 계산하였다.
회수율 (%)
실시예 3 94.6
실시예 4 94.2
실시예 4-2 81.5
실시예 4-3 95.1
실시예 5 86.3
비교예 3 94.7
비교예 3-1 5.3
비교예 3-2 39.9
위 표 3에 따르면, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 4-2, 실시예 4-3, 실시예 5, 비교예 3은 입자크기가 150 μm 이하인 동시에 스팬값이 1.2 이하인 경우로 23 G 주사바늘을 장착한 주사기를 통한 회수율 실험에서 최저 86.3%(w/w)에서 최대 95.1%(w/w)의 높은 회수율을 보였다.
하지만, 비교예 3-1처럼 낮은 스팬값을 가지고 있더라도 평균입도가 150 μm를 초과하면 미립구가 주사바늘을 막아 원활하게 회수되지 않는 것을 확인하였다. 또한, 비교예 3-2처럼 평균입도가 150 μm라도 스팬값이 1.2 이상인 경우에는 미립구 크기가 고르지 않아 상대적으로 50%(w/w) 이하의 미립구 회수가 가능하였다.
이 결과, 입자크기와 스팬값 모두 주사능에 영향을 끼치며 특히 입자크기는 150 μm 이하, 스팬값은 1.2 이하인 경우에 상대적으로 그렇지 않은 미립구보다 우수한 주사능을 가진 것으로 확인할 수 있었다.
실험예 5: 체외(in-vitro) 장기 용출시험
본 실험은 도네페질 서방성 미립구의 약물 전달 능력을 평가하기 위하여 체외(in-vitro)에서 도네페질 용출시험을 실시하였다. 실험 절차는 다음과 같다.
미립구 5 mg과 HEPES 완충액(pH 7.4)을 50 mL 광구병에 넣고 37℃ 인큐베이터에 보관하였다. 미리 정해놓은 시간마다 광구병에서 1 mL 용액을 취하고 동량의 HEPES 완충액을 보충해주었다. 취한 용액은 0.45 μm 시린지필터로 여과 후 HPLC에 20 μL 주입하였다. 이때 HPLC 컬럼 및 운용 조건은 실시예 1 HPLC 분석 조건과 동일하다.
체외(in-vitro) 도네페질 누적 용출률 (%)
1일 7일 14일 21일 28일 35일 42일 49일 56일 63일
실시예 1 0.4 5.3 18.3 45.9 66.8 80.1 88.0 92.1 93.8 94.9
실시예 1-1 1.2 9.6 27.5 59.5 76.8 87.3 97.6
실시예 2 0.3 6.0 34.3 69.4 86.6 93.0 96.5 98.2 99.2
실시예 3 0.6 7.1 23.2 54.1 76.7 89.6 95.5 97.8 99.1
실시예 4 0.32 3.6 7.4 21.0 40.0 58.3 72.2 76.6 78.7 79.2
실시예 4-1 1.1 8.5 37.8 62.6 84.5 94.1 96.0 98.4 99.5
실시예 4-3 0.9 6.2 21.9 43.1 66.5 78.2 83.3 84.1 84.2 84.2
실시예 6 0.2 5.7 7.2 29.8 63.5 81.3 93.4 98.6 99.4
실시예 7 0.3 4.2 14.7 39.8 61.2 80.9 91.4 96.4 98.7
실시예 7-1 0.3 4.1 14.4 39.9 62.1 80.2 92.0 96.6 98.6
비교예 1 4.2 37.3 90.2 95.6 96.1
비교예 2 10.2 75.3 88.1 97.3 98.8 99.2
비교예 3 6.5 19.8 66.3 87.2 96.8 98.9 99.4
위 표 4에 따르면, 실시예 1, 실시예 1-1 및 비교예 1은 미립구 제조과정에서 사용한 도네페질 양 이외에 동일한 조건으로 제조된 것으로, 함량이 높아질수록 빠르게 누적 용출률이 증가하는 것을 알 수 있었다. 특히 비교예 1의 경우 14일 동안 약물의 90.2%가 용출되어 서방성 미립구로서 부적합한 것을 확인하였다. 따라서, 서방성 미립구에 적합한 도네페질 함량은 최저 20%(w/w)에서 최대 40%(w/w)인 것으로 판단되었다.
비교예 2 결과에 나타난 바와 같이 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)는 도네페질 봉입에 어려움은 없지만, 상대적으로 빠르게 용출되는 것으로 보아 서방성 미립구에 적합하지 않는 것으로 확인되었다.
비교예 3처럼 평균입도가 30 μm 이하인 경우 미립구의 표면적이 넓어져서 물에 의한 고분자의 분해가 가속화되어 봉입된 도네페질이 30 μm 이상의 큰 입자에 비해 짧은 시간에 용출되는 것으로 판단된다.
따라서, 위 표 4에 나타난 바와 같이, 모든 실시예는 14일 이내에 60%이하 용출률을 보이는 반면 비교예는 60%이상으로 고유점도가 0.16~0.75 dL/g인 폴리락타이드 고분자를 사용한 미립구이면서 적절한 함량(20~40%(w/w))과 알맞은 평균입도(30~150 μm)를 갖는 미립구가 서방성 미립구에 적합한 것으로 확인되었다.
뿐만 아니라, 고유점도가 0.16~0.75 dL/g인 폴리락타이드를 혼합하여 미립구를 제조한 경우와 각각의 미립구를 제조하고 혼합하여 사용하는 경우 실시예 6 및 실시예 7을 통해 장기간 도네페질이 미립구로부터 용출되는 것을 확인하였다.
실험예 6: Sprague-Dawley 랫드를 이용한 단회 피하투여 약물동태 시험
본 실험은 제조한 도네페질 미립구의 서방성 치료제로서 가능성을 평가하기 위하여 랫드 혈중 도네페질 농도를 측정하였다.
도네페질 투여용량은 86.8 mg/kg이 되도록 미립구를 계측하고 0.3 mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드에 근육주사(intramuscular injection)하였다. 미리 계획된 시간마다 0.25~0.5 mL 혈액을 채취하고 HPLC를 이용하여 혈중 내 도네페질 농도를 측정하였다. 상기 측정된 혈중 도네페질 누적 방출률 (%)을 하기 표 5에 나타냈다.
혈중 도네페질 누적 방출률 (%)
1일 7일 14일 21일 28일 35일 42일 49일 56일 63일
실시예 4 0.3 3.0 7.1 26.3 44.2 74.8 89.7 94.4 98.1 100.0
실시예 4-1 3.7 11.4 23.2 58.4 86.1 90.2 93.8 96.7 99.9 100.0
실시예 6 0.3 3.2 8.9 25.5 55.6 77.8 88.9 94.8 98.1 100.0
실시예 7 0.5 5.2 16.7 32.0 53.6 75.3 88.6 95.0 98.2 100.0
실시예 7-1 0.6 5.2 17.1 33.2 54.1 75.7 88.5 94.8 97.9 100.0
실시예 8 0.4 4.7 18.5 39.2 59.6 81.8 93.7 96.7 98.8 100.0
비교예 2 11.6 88.5 98.4 98.9 99.2 99.5 99.9 100.0 100.0 100.0
위 표 5에 나타난 바와 같이, 비교예 2와 달리 모든 실시예 미립구의 경우 방출 1일동안 누적 방출률이 5% 이하인 것을 확인하였다. 초기 방출이 많으면 급격한 도네페질의 혈중농도 증가로 이어져 독성을 나타낼 수 있기 때문에 서방성 미립구 적합하지 않은 것으로 판단된다.
또한, 14일 이내에 누적 방출률이 60%이하인 경우에만 장기간 혈중 내 도네페질 농도를 유지할 수 있었다. 그러면서도 혈중 내 적절한 도네페질 농도 유지를 위해 최소한 21일 동안 25% 이상 그리고 56일 동안 80% 이상 누적 방출률을 보여야 적절한 혈중 도네페질 농도를 유지할 수 있는 것으로 판단된다.
실시예 6, 실시예 7, 실시예 7-1 및 실시예 8 결과에 따르면, 두 가지 이상의 폴리락타이드를 혼합하여 제조한 미립구와 두 가지 이상의 미립구를 혼합하여 사용한 경우 두 고분자 또는 미립구의 방출 특성을 모두 가지고 있어 적절한 서방성 도네페질 미립구 제조가 가능한 것을 확인되었다.

Claims (11)

  1. 미립구의 전체 중량에 대해, 폴리락타이드 및 20 내지 40%(w/w)의 도네페질 을 포함하는, 도네페질 서방성 미립구로서,
    상기 미립구의 평균입도가 30~150 μm이고, 스팬값이 1.2 이하인 것을 특징으로 하는 도네페질 서방성 미립구.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리락타이드는 고유점도가 0.16~0.75 dL/g인 것을 특징으로 하는 도네페질 서방성 미립구.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 도네페질 서방성 미립구 200 mg을 0.5 mL의 증류수에 현탁하여 23 G 주사바늘을 이용하여 회수할 경우, 80%(w/w) 이상의 미립구가 회수되는 것을 특징으로 하는 도네페질 서방성 미립구.
  6. 제1항에 있어서, 상기 서방성 미립구는, 상이한 고유점도를 갖는 두 가지 이상의 폴리락타이드를 포함하는 것인 도네페질 서방성 미립구.
  7. 제1항에 있어서, 상기 서방성 미립구는 2종 이상의 미립구를 포함하며, 상기 2종 이상의 미립구는 서로 상이한 고유점도를 갖는 폴리락타이드를 포함하는 것인, 도네페질 서방성 미립구.
  8. 제1항에 있어서, 상기 도네페질 서방성 미립구를 SD 랫드의 근육에 투여했을 때, 약물방출이 24시간에 0% 내지 8% 이하, 21일에 25% 내지 75% 이하, 56일에 80% 내지 100% 이하이며, 투약 후 56일까지의 방출 기간 중 어느 2주 동안의 약물 방출이 5% 내지 65% 이하인 것을 특징으로 하는 도네페질 서방성 미립구.
  9. (a) 도네페질과 폴리락타이드 고분자를 유기 용매에 용해시켜 도네페질-폴리락타이드 용액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 도네페질-폴리락타이드 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 도네페질 미립구를 제조하는 단계를 포함하는, 도네페질 서방성 미립구의 제조방법으로서,
    상기 도네페질 서방성 미립구는 미립구의 전체 중량에 대해, 폴리락타이드 및 20 내지 40%(w/w)의 도네페질을 포함하고, 평균입도가 30~150 μm이고, 스팬값이 1.2 이하인 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 단계 (c)와 단계 (d)사이에 체과 공정을 더 포함하는, 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 단계 (b)의 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
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