JP2020524171A - ドネペジルを含有する徐放性注射製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年11月30日付韓国特許出願第10−2017−0163106号に基づいた優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれている。
本発明は、ラクチド比が100%であり、固有粘度が0.16〜0.75dL/gのポリラクチドを使用し、含有量が20%(w/w)以上のドネペジルを含む徐放性微粒球、前記微粒球を含む注射剤とその製造方法を提供する。
本発明のドネペジル徐放性微粒球は、ラクチド比が100%であり、固有粘度が0.16〜0.75dL/gのポリラクチドを使用して製造する。
PDL04を分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるPurasorb PDL 04(製造メーカー:Corbion、オランダ)3.75gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.25gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)15gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1500mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpm速度で攪拌した。
PDL04を分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるPurasorb PDL 04(製造メーカー:Corbion、オランダ)3gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)2gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)12gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1200mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpm速度で攪拌した。
R202Hを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.75gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.25gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.4gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相940mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて180rpm速度で攪拌した。
R203Hを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相920mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpm速度で攪拌した。
R205Sを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)17.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1750mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて180rpm速度で攪拌した。
R205Sを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.1gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.9gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)15.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1550mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpm速度で攪拌した。
R205Sを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)17.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1750mLを直径50μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpm速度で攪拌した。
R205Sを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)17.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1750mLを直径20μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpm速度で攪拌した。
R205Sを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)17.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、調製容器に連続相1750mLを入れて備えられた高速ミキサを1000rpm速度で攪拌しながら、分散相を分当り7mL流速で注入した。分散相の注入が終わると調製容器の温度を48℃で4時間維持して150rpm速度で攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に維持した。
R202HおよびR205Sを分散相高分子として共に用いた微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)1.05g、Resomer R205S(製造メーカー:Evonik)2.45gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)14.9gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1500mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpm速度で攪拌した。
2種の微粒球懸濁液を混合して硬化した剤形の製造
本実験で使用した分散相1,2の製造は、次のように実施した。分散相1は生体適合性高分子であるResomer R202H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)1.13gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)0.38gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)2.8gと混合して製造した。分散相2は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)2.45gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.05gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)12.25gと混合して製造した。分散相1,2は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、分散相1のための282mL連続相1と分散相2のための1225mL連続相2を直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた個別の乳化装置にそれぞれ連結すると同時に、準備した分散相1,2を個別乳化装置に注入して微粒球懸濁液1、2を製造した。微粒球懸濁液1、2は、一つの調製容器に集めて200rpm速度で攪拌し、調製容器の温度は25℃を維持した。分散相の注入が終わると、微粒球懸濁液の温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた
実施例2,4の微粒球を混合した剤形の製造
実施例2および実施例4で製造した微粒球を封入したドネペジル重量を基準に3対7の割合で混合して剤形を製造した。
多様な微粒球懸濁液を混合して硬化させた剤形の製造
本実験で使用した分散相1,2および3の製造は、次のように実施した。分散相1は生体適合性高分子であるResomer R202H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)0.75gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)0.25gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)1.88gと混合して製造した。分散相2は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)1.05gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)0.45gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)2.76gと混合して製造した。分散相3は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)1.75gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)0.75gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)8.75gと混合して製造した。分散相1,2および3は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、分散相1のための188mL連続相1、分散相2のための276mL連続相2と分散相3のための875mL連続相3を直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた個別の乳化装置にそれぞれ連結すると同時に準備した分散相1,2および3を個別乳化装置に注入して微粒球懸濁液1、2と3を製造した。微粒球懸濁液は一つの調製容器に集めて200rpm速度で攪拌し、調製容器の温度は25℃を維持した。分散相の注入が終わると微粒球懸濁液の温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。
PDL04を分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるPurasorb PDL 04(製造メーカー:Corbion、オランダ)2.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)2.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)10gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1000mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpm速度で攪拌した。
RG858Sを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG858S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)29.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相2900mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて300rpmで攪拌した。
R205Sを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)17.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1750mLを直径10μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて180rpm速度で攪拌した。
R205Sを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)17.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1750mLを直径50μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて180rpm速度で攪拌した。
R205Sを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)17.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、調製容器に連続相1750mLを入れて備えられた高速ミキサを1000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り7mL流速で注入した。分散相の注入が終わると調製容器の温度を48℃で4時間維持して180rpm速度で攪拌しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に維持した。
R203Hを分散相高分子として使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、調製容器に連続相920mLを入れて備えられた高速ミキサを1000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り7mL流速で注入した。分散相の注入が終わると調製容器の温度を45℃で3時間維持して150rpm速度で攪拌しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に維持した。
微粒球内のドネペジル封入量の測定
実施例および比較例で製造した微粒球のドネペジルの封入量を測定するために、微粒球10mgをDMSOで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20μLをHPLCに注入して検出波長271nmで測定した。本測定で活用したカラムはInertsil ODS−3,5μm、4.6x150mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH5.0)とアセトニトリルを6:4の割合(v/v)で混合して使用した。測定した封入量を表1に示した。
電子顕微鏡による微粒球の形態学的分析
本実験は製造した微粒球の形態学的特性を分析するために走査電子顕微鏡観察を実施した。
レーザー回折法を用いた微粒球の粒度分析
本実験では製造した微粒球の平均粒度、分布および均一性を定量的に測定するために実施した。実験プロセスは、次のとおりである。
注射能テスト
本実験は微粒球投与回収率測定により好ましい微粒球の平均粒度を調べるために実施した。実験プロセスは、下記のとおりである。
体外(in-vitro)長期溶出試験
本実験は、ドネペジル徐放性微粒球の薬物伝達能力を評価するために体外(in-vitro)でドネペジル溶出試験を実施した。実験プロセスは、次のとおりである。
Sprague-Dawleyラットを用いた単回皮下投与薬物の動態試験
本実験は製造したドネペジル微粒球の徐放性治療剤として可能性を評価するためにラット血中のドネペジル濃度を測定した。
Claims (11)
- 微粒球の全体重量に対して、ポリラクチドおよび20〜40%(w/w)のドネペジルを含む、ドネペジル徐放性微粒球。
- 前記ポリラクチドは、固有粘度が0.16〜0.75dL/gであることを特徴とする、請求項1に記載のドネペジル徐放性微粒球。
- 前記微粒球の平均粒度が30〜150μmであることを特徴とする、請求項1に記載のドネペジル徐放性微粒球。
- 前記微粒球のスパン値が1.2以下であることを特徴とする、請求項1に記載のドネペジル徐放性微粒球。
- 前記ドネペジル徐放性微粒球200mgを0.5mLの蒸溜水に懸濁して23G注射針を用いて回収する場合、80%(w/w)以上の微粒球が回収されることを特徴とする、請求項1に記載のドネペジル徐放性微粒球。
- 前記ドネペジル徐放性微粒球は、相異する固有粘度を有する二つ以上のポリラクチドを含むものである、請求項1に記載のドネペジル徐放性微粒球。
- 前記ドネペジル徐放性微粒球は2種以上の微粒球を含み、前記2種以上の微粒球は互いに相異する固有粘度を有するポリラクチドを含むものである、請求項1に記載のドネペジル徐放性微粒球。
- 前記ドネペジル徐放性微粒球をSDラットの筋肉に投与したとき、薬物放出が24時間に0%〜8%以下、21日に25%〜75%以下、56日に80%〜100%以下であり、投薬後56日までの放出期間中の2週間の薬物放出が5%〜65%以下であることを特徴とする、請求項1に記載のドネペジル徐放性微粒球。
- (a)ドネペジルとポリラクチド高分子を有機溶媒に溶解させてドネペジル−ポリラクチド溶液(分散相)を製造する段階;
(b)前記段階(a)で製造したドネペジル−ポリラクチド溶液を界面活性剤を含有した水溶液相(連続相)に添加してエマルションを製造する段階;
(c)前記段階(b)で製造したエマルション状態の分散相から有機溶媒を連続相に抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階;および
(d)前記段階(c)の連続相から微粒球を回収してドネペジル微粒球を製造する段階を含む、ドネペジル徐放性微粒球の製造方法。 - 前記段階(c)と段階(d)との間に篩過工程をさらに含む、請求項7に記載のドネペジル徐放性微粒球の製造方法。
- 前記段階(b)の界面活性剤は、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群より選ばれる1種以上であるものである、請求項7に記載のドネペジル徐放性微粒球の製造方法。
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