BR112019021366A2 - preparação de injeção de liberação sustentada que contém donepezil e método de preparação do mesmo - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere a uma preparação injetável de liberação sustentada compreendendo microesferas de polímeros biodegradáveis contendo donepezil como ingrediente ativo, e um método para produzir o mesmo, e uma preparação de liberação sustentada de microesferas de liberação sustentada de donepezil com um alto teor de donepezil e um método para produzir o mesmo. é possível maximizar o efeito terapêutico diminuindo os efeitos colaterais gastrointestinais frequentemente encontrados em agentes de administração oral convencionais e aumentando a adesão aos medicamentos pelos pacientes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: PREPARAÇÃO DE INJEÇÃO DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA QUE CONTÉM DONEPEZIL E MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO [CAMPO TÉCNICO]
Citação Cruzada com Pedidos Relacionados [001] Este pedido reivindica o beneficio de prioridade com base no Pedido de Patente Coreano N° 10-20170163106, de 30 de novembro de 2017, e todo o conteúdo divulgado no pedido de patente Coreana é incorporado como parte desta especificação.
[002] A presente invenção se refere a uma preparação de injeção de microesferas biodegradáveis com um alto teor de donepezil e uma boa inj etabilidade e um método para produzir o mesmo.
[ANTECEDENTE DA TÉCNICA] [003] Recentemente, o número de pacientes com demência aumentou rapidamente devido à extensão do tempo de vida e ao aumento da população idosa, e o manejo dos pacientes com demência tornou-se um sério problema social. A demência é uma sindrome caracterizada por comprometimento cognitivo complexo caracterizado por amnésia, alterações degenerativas na inteligência, alterações na personalidade e anormalidades comportamentais. Este sintoma é uma doença cerebral degenerativa associada ao sistema nervoso central, que resulta em uma disfunção irreversível na rede neural
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2/50 devido à morte lenta das células nervosas, causando doenças degenerativas do sistema nervoso central, levando eventualmente a uma perda permanente da referida função. A causa da demência ainda não foi esclarecida e possui vários fatores patológicos e fisiopatológicos, portanto, não há cura para o tratamento fundamental da demência. Atualmente, a maioria dos tratamentos para a doença de Alzheimer, que são usados como método indireto de tratamento, são inibidores da acetilcolinesterase, que são fatores de decomposição das acetilcolinas. Entre estes estão Donepezil (nome comercial: Aricept), tacrina (nome comercial: Cognex) a rivastigmina (nome comercial: Exelon), galantamina (nome comercial: Reminyl) e similares. O Donepezil é um inibidor da acetilcolinesterase (AChE) e é amplamente utilizado no tratamento da doença de Alzheimer de gravidade leve a grave.
[004] As formulações de donepezil, que estão atualmente em uso comercial, estão na forma de comprimidos e são prescritas para pacientes com doença de Alzheimer em uma forma oral. Em geral, no entanto, os inibidores da acetilcolinesterase como agentes orais apresentam baixa adesão e são conhecidos por terem efeitos adversos, como ansiedade, pesadelos, insônia e efeitos colaterais relacionados a gastrointestinais, como náusea, vômito e diarréia. Também não é fácil administrar o medicamento por
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via oral a pacientes com demência consideravelmente
avançada.
[005] Pelas razões acima, estudos têm sido
conduzidos ativamente em novas formulações de medicamentos
para demência para liberar continuamente medicamentos para demência por um longo periodo através de injeções, administração retal ou transdérmica.
[006] Por exemplo, na Patente Japonesa Revelada No. 1999-315016, supositórios para pomadas e administrações retais foram propostos quando a administração oral a pacientes com demência grave é difícil. No entanto, essas formulações têm um problema de que não é prático para administrar continuamente o ingrediente ativo por um longo período de tempo.
[007] Além disso, houve várias propostas para formulações de absorção percutânea para o tratamento de demência. No entanto, no caso de aplicação frequente do medicamento uma vez por dia ou a cada dois dias, pode causar uma sobrecarga na pele. Além disso, houve vários problemas técnicos, tal como uma diminuição da força coesiva e irregularidade da taxa de permeação da pele para desenvolver uma formulação transdérmica de liberação sustentada com uma alta concentração de um medicamento na matriz.
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4/50 [008] Vários estudos foram propostos para desenvolver injeções de liberação sustentada contendo donepezil usando polímeros biodegradáveis.
[009] Pengcheng Zhang et al. (Biomaterials, 28 (2007), 1882 a 1888) produziram e avaliaram microesferas contendo donepezil usando copolímeros de lactídeo e glicolídeo, que é um polímero biodegradável. Contudo, nesse estudo, a quantidade de donepezil nas microesferas é tão baixa quanto 13,2%, de modo que existe um problema de que a dose administrada deve ser muito grande a fim de aplicar a dose efetiva de donepezil por um período prolongado em pacientes reais.
[0010] Em outro exemplo, a Dongkuk Pharmaceuticals divulgou a Publicação de Patente Coreana N° 10-2014-0120496 para injeção de liberação sustentada usando donepezil e polímero biodegradável de alta viscosidade. Diz-se que é preferível que a proporção de lactídeo para glicolídeo seja de 50:50 a 90:10. Além disso, ele fornece microesferas preparadas usando um polímero de alta viscosidade com uma proporção de lactídeo e glicolídeo de 85:15, isto é, RG858S fabricado pela Evonik (tendo uma viscosidade intrínseca de
1,3 a 1,7 dL/g). Além disso, a Publicação de Patente Coreana N° 10-2014-0120496 divulga que é necessário usar um sal insolúvel como xinafoato ou napadissilato como agente de controle de liberação. Como resultado, o processo de
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fabricação será muito complicado e serão necessários dados
de segurança quando o sal insolúvel for injetado no corpo humano. A Dongkuk Pharmaceutical conseguiu aumentar ο conteúdo do medicamento em até 36,1% usando essa tecnologia. No entanto, ao administrar grande quantidade de fármaco para efeito a longo prazo nos pacientes, o entupimento ocorre devido à não uniformidade das partículas. Além disso, muitas
microesferas residuais existem na seringa sem serem
administradas, tendo, portanto, dificuldade em ser administradas. Além disso, a não uniformidade de partícula e o uso de polímero de alta viscosidade dificultam a manutenção da reprodutibilidade na produção comercial, e não é fácil obter injetáveis de microesferas de liberação sustentada de qualidade uniforme.
[0011] Portanto, é necessário desenvolver um medicamento injetável de microesfera de donepezil de liberação sustentada com um alto conteúdo do medicamento de
donepezil, liberação estável do medicamento por um longo
período de tempo, uma boa injetabilidade e tamanho de partícula uniforme.
[DIVULGAÇÃO] [PROBLEMA TÉCNICO] [0012] É um objetivo da presente invenção resolver os problemas da preparação convencional de donepezil, conforme descrito acima, e fornecer microesferas uniformes
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6/50 de donepezil de liberação sustentada com um alto conteúdo do medicamento de donepezil e liberação estável do medicamento por um longo periodo de tempo, bem como boa injetabilidade e um método para produzir o mesmo.
[SOLUÇÃO TÉCNICA] [0013] A fim de alcançar o objetivo acima, a presente invenção se refere à injeção de microesferas de liberação sustentada contendo donepezil com um conteúdo de pelo menos 20% (p/p) preparado usando um polilactideo com uma proporção de lactideo de 100% com uma viscosidade intrínseca de 0,16 a 0,75 dL/g, e um método para preparar o mesmo.
[0014] A presente invenção também fornece uma injeção de microesferas de liberação sustentada de donepezil com excelente injetabilidade, tendo um tamanho médio de partícula de 30 pm ou mais e um tamanho uniforme de partícula, e um método para preparar a mesma.
[EFEITOS VANTAJOSOS] [0015] A injeção de microesferas de liberação sustentada de donepezil de acordo com a presente invenção mostra excelente injetabilidade e mantém a concentração sanguínea eficaz do donepezil do paciente por um longo período de tempo, melhorando assim a adesão do paciente com demência e maximizando o efeito terapêutico.
[DESCRIÇÃO DOS DESENHOS]
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7/50 [0016] A Figura la é uma fotografia microscópica eletrônica de varredura (SEM) das microesferas do Exemplo 3 de acordo com a presente invenção, mostrando que a maioria das microesferas possui morfologia esférica e diâmetros de microesferas semelhantes.
[0017] A Figura 1b é uma fotografia SEM das microesferas do Exemplo Comparativo 4 preparadas usando uma técnica conhecida, mostrando que a maioria das microesferas
mantinha sua morfologia esférica, mas mostrava
características morfológicas diferentes em termos de
tamanho.
[MELHOR MODO]
[0018] A microesfera de liberação sustentada de
donepezil da presente invenção é preparada utilizando um polilactideo tendo uma razão de lactideo de 100% e viscosidade intrínseca de 0,16 a 0,75 dL/g.
[0019] A microesfera de liberação sustentada de donepezil da presente invenção é preparada utilizando um polilactideo com uma proporção de lactideo de 100% como agente de controle de liberação e mostrando uma viscosidade intrínseca preferida de 0,16 a 0,75 dL/g. A viscosidade intrínseca do polilactideo usada na presente invenção se refere à medida na concentração de 0,1% (p/v) em clorofórmio a 25 °C usando um viscosímetro Ubbelohde. Quando a viscosidade intrínseca do polilactideo é inferior a 0,16
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8/50 dL/g, o peso molecular do polímero não é suficiente, de modo que o efeito de liberação sustentada do medicamento donepezil pode não ser suficiente. Quando a viscosidade intrínseca excede 0,75 dL/g, a liberação do donepezil pode demorar demais. Além disso, há um problema em que é necessária uma quantidade excessiva do solvente de fabricação e é difícil produzir as microesferas reproduzíveis devido à alta viscosidade intrínseca do polímero para fabricar a microesfera ao usar um polilactídeo com mais de 0,75 dL/g. Exemplos não limitativos do polímero de polilactídeo comercialmente disponível incluem os Resomers R202H, R202S, R203H, R203S e R205S da Evonik Company e PDL02A, PDL02, PDL04 e PDL05 da Corbion.
[0020] A quantidade de donepezil nas microesferas da presente invenção é preferencialmente 20% (p/p) ou mais com base no peso total das microesferas de donepezil. Quando a quantidade de donepezil nas microesferas é inferior a 20% (p/p), a dose necessária para a liberação prolongada do medicamento se torna excessiva e a administração pode ser difícil. A quantidade de donepezil é preferencialmente a mais alta possível. No entanto, não é desejável que a quantidade de donepezil seja superior a 40% (p/p), uma vez que a liberação do medicamento pode ser muito rápida, de modo que um efeito suficiente de liberação sustentada pode não ser obtido.
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9/50 [0021] As microesferas de donepezil de acordo com a presente invenção têm preferencialmente um tamanho médio de partícula de 30 pm ou mais, preferencialmente de 30 a 150 pm, mais preferencialmente de 35 a 150 pm, ainda mais preferencialmente de 40 a 130 pm, bem como uma distribuição uniforme de partículas. O termo tamanho médio de partícula aqui utilizado se refere ao diâmetro médio, o que significa um tamanho de partícula correspondente a 50% da porcentagem em volume na curva de distribuição de tamanho de partícula expressa como D50 ou D (v, 0,5).
[0022] Se o tamanho médio de partícula das microesferas do donepezil for inferior a 30 pm, a liberação do medicamento do donepezil das microesferas é muito rápida, dessa forma indesejável. Quanto maior o tamanho médio das partículas, melhor o efeito de liberação sustentada do donepezil. No entanto, se o tamanho das partículas for muito grande, a agulha da seringa para injeção pode ficar muito grossa para pacientes com demência serem administrados, o que pode causar dor durante a injeção. Assim, é preferido que o tamanho médio de partícula das microesferas de donepezil da presente invenção seja de 150 pm ou menos.
[0023] A microesfera donepezil da presente invenção é caracterizada por ter uma distribuição uniforme de partícula.
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10/50 [0024] A fim de obter uma concentração eficaz durante um longo periodo de tempo por administração única, uma dose de microesferas de donepezil será significativamente aumentada. As microesferas de donepezil tendo uma distribuição uniforme de partículas podem ser administradas em uma quantidade mais precisa com menor desvio do que as microesferas não uniformes no momento da injeção. O diagrama de distribuição de tamanho ou valor de amplitude das microesferas de donepezil da presente invenção é de preferência 1,2 ou menos.
[0025] Mais preferencialmente, a distribuição de tamanho é preferencialmente 1,0 ou menos. A distribuição de tamanho ou o valor de amplitude usados aqui é um índice que indica a uniformidade do tamanho de partícula das microesferas e é calculado pela fórmula da distribuição de tamanho de ((valor de amplitude) = (DvO,9-DvO,1)/DvO,5).
[0026] Dv0,l se refere ao tamanho de partícula correspondente a 10% do volume % na curva de distribuição de tamanho de partícula da microesfera, DvO.5 se refere ao tamanho de partícula correspondente a 50% da porcentagem de volume na curva de distribuição de tamanho de partícula da microesfera, e DvO,9 se refere ao tamanho de partícula correspondente a 10% do volume % na curva.
[0027] De preferência, 80% (p/p) ou mais das microesferas da presente invenção podem ser recuperadas ao
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11/50 recuperar as microesferas de liberação sustentada de donepezil a partir da suspensão de 200 mg da microesfera da presente invenção em 0,5 mL de água destilada usando uma agulha de calibre 23 (G).
[0028] O donepezil, atualmente usado como agente oral, é geralmente administrado em doses que variam de 5 mg a 10 mg por dia. Supondo que a biodisponibilidade do agente oral e as microesferas de liberação sustentada sejam semelhantes, 150 mg a 300 mg como donepezil e 25% (p/p) de 600 mg a 1.200 mg de microesferas devem ser administrados em uma dose única, a fim de manter donepezil em uma concentração efetiva. Portanto, a alta taxa de recuperação da dose do donepezil de liberação sustentada da presente invenção pode ser uma característica muito importante quando aplicada a um paciente real.
[0029] Em uma modalidade específica, quando as micropartícuias de liberação sustentada são administradas ao músculo do rato SD, o donepezil na liberação da microesfera pode ser de 0% a 8% em 24 horas, de 20% a 75% em 21 dias, de 80% a 100% em 56 dias, de preferência de 0% a 5% em 24 horas, de 25% a 75% em 21 dias e de 80% a 100% em 56 dias, e o donepezil liberado em quaisquer duas semanas a partir da administração até 56 dias após a administração é de 5% a 65%, de preferência de 5% a 60%.
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12/50 [0030] A seguir, o método para preparar a injeção de microesferas de liberação sustentada de donepezil da presente invenção será descrito em detalhes.
[0031] A injeção de microesferas de liberação sustentada de donepezil de acordo com a presente invenção pode ser preparada, por exemplo, usando método de extração e evaporação de solvente, mas o método de produção não está limitado a isso.
[0032] Em uma modalidade da presente invenção, o método de preparação de microesferas de liberação sustentada de donepezil é caracterizado por compreender:
(a) dissolver o donepezil e o polímero de polilactídeo em um solvente orgânico para preparar uma solução de donepezil-polilactídeo (fase dispersa);
(b) adicionar a solução de donepezil-polilactídeo preparada na etapa (a) a uma fase aquosa contendo um surfactante (fase contínua) para preparar uma emulsão;
(c) extrair e evaporar o solvente orgânico da fase dispersa na emulsão preparada na etapa (b) na fase contínua para formar micropartícuias; e (d) recuperar as micropartícuias da fase contínua contendo as micropartícuias da etapa (c) para produzir micropartícuias de donepezil.
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13/50 [0033] Na etapa (a), a viscosidade intrínseca do polilactídeo é de 0,10 a 1,3 dL/g, preferencialmente de 0,16 dL/g a 0,75 dL/g.
[0034] O método de mistura homogênea da solução de donepezil-polilactideo e a fase contínua contendo surfactante na etapa (b) não é particularmente limitado, mas é preferível um misturador de alta velocidade, um misturador em linha, um método de emulsão por membrana ou um método de emulsão microfluídica. Quando uma emulsão é formada usando um misturador de alta velocidade ou um misturador em linha, é difícil obter uma emulsão uniforme, de modo que é preferível realizar um processo de peneiramento adicional entre as etapas (c) e (d) descritas mais adiante. Quando o método de emulsão por membrana e o método de emulsão microfluídica são utilizados, podem ser obtidas emulsões com um tamanho uniforme. Assim, o método de emulsão por membrana e o método de emulsão microfluídica são mais preferíveis, uma vez que um processo de peneiração e similares não são adicionalmente necessários entre as etapas (c) e (d) descritas mais adiante.
[0035] O tipo de surfactante usado na etapa (b) não é particularmente limitado, e qualquer um deles pode ser usado desde que a solução de donepezil-polilactídeo forme uma gota líquida estável da fase dispersa na fase contínua. O surfactante é preferencialmente selecionado do grupo que
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14/50 consiste em metilcelulose, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, lecitina, gelatina, álcool polivinilico, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, derivados de óleo de rícino de polioxietileno e misturas dos mesmos. Mais preferencialmente, o álcool polivinilico pode ser útil.
[0036] Na etapa (b) , o conteúdo do surfactante na fase contínua contendo o surfactante é preferencialmente de 0,01% (p/v) a 20% (p/v), preferencialmente de 0,1% (p/v) a 5% (p/p) v) com base no volume total da fase contínua. Quando o conteúdo do surfactante é menor que 0,01% (p/v), uma fase dispersa na forma de gotículas ou emulsão não pode ser formada na fase contínua. Quando o conteúdo do surfactante excede 20% (p/v), a remoção do surfactante pode ser difícil após a formação da microesfera na fase contínua devido ao excesso de quantidade do surfactante.
[0037] Na etapa (c) , a emulsão contendo a fase dispersa na forma de gotículas e a fase contínua contendo o surfactante é mantida ou agitada a uma temperatura menor que o ponto de ebulição do solvente orgânico por um tempo predeterminado, por exemplo, de 2 horas a 48 horas. Em seguida, o solvente orgânico pode ser extraído da solução de donepezil-polilactídeo na forma de uma gota como fase dispersa, para a fase contínua. Parte do solvente orgânico extraído na fase contínua pode ser evaporado da superfície
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15/50 da fase contínua. À medida que o solvente orgânico é extraído a partir da solução de donepezil-polilactídeo na forma de gotículas e evaporado, a fase dispersa na forma de gotículas pode ser solidificada para formar microesferas.
[0038] A fim de remover ainda mais eficientemente o solvente orgânico na etapa (c) , a temperatura da fase contínua pode ser aquecida por um certo período de tempo.
[0039] Na etapa (d), as microesferas de donepezil em recuperação podem ser realizadas utilizando várias técnicas conhecidas, por exemplo, filtração ou centrifugação.
[0040] Entre a etapa (c) e a etapa (d), o surfactante residual pode ser removido por filtração e lavagem, e as microesferas obtidas podem ser recuperadas por filtração novamente.
[0041] A etapa de lavagem para remover o surfactante residual pode geralmente ser realizada com água, e a etapa de lavagem pode ser repetida várias vezes.
[0042] Além disso, quando a emulsão é preparada pelo misturador de alta velocidade ou misturador em linha na etapa (b) , um processo de peneiração é adicionalmente usado para obter microesferas uniformes entre a etapa (c) e a etapa (d). Os processos de peneiração podem ser realizados usando técnicas conhecidas. As microesferas com tamanho de partícula menor e tamanho de partícula maior podem ser
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16/50 filtradas usando um tamanho de peneira diferente para obter as microesferas com tamanho de partícula uniforme.
[0043] No método de produção da presente invenção, após a etapa (d) ou após a etapa de filtração e lavagem, as microesferas obtidas podem ser secas utilizando um método de secagem convencional para obter as microesferas secas finais.
[0044] De acordo com o método de preparação da presente invenção, é possível produzir a microesfera de donepezil de liberação sustentada com um alto conteúdo de medicamento de donepezil e liberação estável de medicamento por um longo período de tempo e tamanho de partícula uniforme, além de boa injetabilidade.
[0045] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos exemplos seguintes. Contudo, os exemplos seguintes são ilustrativos da presente invenção, e a presente invenção não está limitada a ela.
[MODO DE INVENÇÃO]
Exemplo 1: Preparação de microesferas usando PDL04 como um polímero para fase dispersa [0046] A fase dispersa foi preparada misturando 3,75 g de um polímero biocompatível, Purasorb PDL 04 (fabricante: Corbion, Holanda) e 1,25 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 15 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi
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17/50 suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Como fase continua, foi utilizada uma solução aquosa de álcool polivinilico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s). Um recipiente incluindo 1500 mL da fase continua foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 4 0 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. Em seguida, a suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 200 rpm.
[0047] O aparelho de emulsificação por membrana e a temperatura do recipiente de preparação foram mantidos a 25 °C. Após a injeção de fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 45 °C por 3 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0048] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinilico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo 1-1 Preparação de microesferas usando PDL04 como polímero para fase dispersa [0049] A fase dispersa foi preparada misturando 3 g de um polímero biocompatível, Purasorb PDL 04 (fabricante: Corbion, Holanda) e 2 g de base de donepezil (fabricante:
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Neuland Laboratories, índia) com 12 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s) foi usada como uma fase continua. Um recipiente incluindo 1200 mL da fase continua foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 4 0 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. Em seguida, a suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 200 rpm.
[0050] O aparelho de emulsificação por membrana e a temperatura do recipiente de preparação foram mantidos a 25 °C. Após a injeção de fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 45 °C por 3 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0051] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo 2: Preparação de microesferas usando R202H como polímero para fase dispersa
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19/50 [0052] A fase dispersa foi preparada misturando 3,75 g de um polímero biocompatível Resomer R202H (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,25 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 9,4 g de diclorometano (fabricante: J.T Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Como uma fase contínua, foi utilizada uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s). Um recipiente incluindo 940 mL da fase contínua foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 40 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. Em seguida, a suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 180 rpm.
[0053] O aparelho de emulsificação por membrana e a temperatura do recipiente de preparação foram mantidos a 25 °C. Após a injeção da fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 42 °C por 2 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
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20/50 [0054] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinilico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo 3: Preparação de microesferas usando R203H como polímero para fase dispersa [0055] A fase dispersa foi preparada misturando 3,5 g de um polímero biocompatível Resomer R203H (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base Donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 9,2 g de diclorometano (fabricante: J.T Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Como fase contínua, foi utilizada uma solução aquosa de álcool polivinilico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s).
[0056] Um recipiente incluindo 920 mL da fase contínua foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 4 0 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. Em seguida, a suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 150 rpm.
[0057] O aparelho de emulsificação por membrana e a temperatura do recipiente de preparação foram mantidos a 25 °C. Após a injeção de fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de
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21/50 microesfera a 45 °C por 3 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0058] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas obtidas foram liofilizadas.
Exemplo 4: Preparação de microesferas usando R205S como polímero para fase dispersa [0059] A fase dispersa foi preparada misturando 3,5 g de um polímero biocompatível, Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base Donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 17,5 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s) foi usada como uma fase contínua. Um recipiente incluindo 1750 mL da fase contínua foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 40 pm de diâmetro e uma dispersão preparada foi injetada para preparar uma suspensão de microesferas. Assim, a suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 180 rpm.
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22/50 [0060] A temperatura do aparelho de emulsificação da membrana e do vaso de preparação foi mantida a 25 °C. Após a injeção da fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 48 °C por 4 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C. A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas obtidas foram liofilizadas.
Exemplo 4-1: Preparação de microesferas usando R205S como polímero para fase dispersa [0061] A fase dispersa foi preparada misturando 3,1 g de um polímero biocompatível, Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,9 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 15,5 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Como fase contínua, foi utilizada uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s). Um recipiente incluindo 1550 mL da fase contínua foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 4 0 pm de diâmetro para preparar uma suspensão de microesferas, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar
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23/50 a suspensão de microesferas. A suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 150 rpm.
[0062] A temperatura do aparelho de emulsificação da membrana e do vaso de preparação foi mantida a 25 °C. Após a injeção da fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 48 °C por 4 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0063] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas obtidas foram liofilizadas.
Exemplo 4-2: Preparação de microesferas usando R205S como polímero para fase dispersa [0064] A fase dispersa foi preparada misturando 3,5 g de um polímero biocompatível, Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base Donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 17,5 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s) foi usada como uma fase contínua. Um recipiente incluindo 1750 mL da
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24/50 fase continua foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 50 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. Em seguida, a suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 150 rpm.
[0065] A temperatura do aparelho de emulsificação da membrana e do vaso de preparação foi mantida a 25 °C. Após a injeção da fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 48 °C por 4 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0066] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo 4-3: Preparação de microesferas usando R205S como polímero para fase dispersa [0067] A fase dispersa foi preparada misturando 3,5 g de um polímero biocompatível, Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base Donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 17,5 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Uma solução aquosa de álcool
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25/50 polivinilico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s) foi usada como uma fase continua. Um recipiente incluindo 1750 mL da fase continua foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 2 0 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. A suspensão de microesferas obtida foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 150 rpm.
[0068] A temperatura do aparelho de emulsificação da membrana e do vaso de preparação foi mantida a 25 °C. Após a injeção da fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 48 °C por 3 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0069] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinilico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo 5: Preparação de microesferas usando R205S como polímero para fase dispersa [0070] A fase dispersa foi preparada misturando 3,5 g de um polímero biocompatível, Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base Donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 17,5 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi
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26/50 suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s) foi usada como uma fase continua. 1750 mL da fase continua foram colocados em um recipiente de preparação e a fase dispersa foi injetada a uma vazão de 7 mL por minuto enquanto se agitava o aparelho a uma velocidade de 1000 rpm. Quando a injeção de fase dispersa foi concluída, o solvente orgânico foi removido por agitação a 150 rpm, mantendo a temperatura do recipiente de preparação a 48 °C por 4 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi mantida a 25 °C.
[0071] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual e as microesferas foram obtidas usando peneiras de 25 pm e 150 pm. As microesferas obtidas foram liofilizadas.
Exemplo 6: Preparação de microesferas usando R202H e R205S como polímero de fase dispersa [0072] A fase dispersa foi preparada misturando 1,05 g de um polímero biocompatível Resomer R202H (fabricado pela Evonik, Alemanha), 2,45 g de Resomer R205S (fabricante: Evonik) e 1,5 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com diclorometano (fabricado por JT Baker, EUA). A fase dispersa foi suficientemente dissolvida
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27/50 por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Como fase continua, foi utilizada uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s). Um recipiente incluindo 1500 mL da fase continua foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 40 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. A suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 200 rpm.
[0073] O aparelho de emulsificação por membrana e a temperatura do recipiente de preparação foram mantidos a 25 °C. Após a injeção de fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 45 °C por 3 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0074] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo 7: Preparação de uma formulação preparada misturando dois tipos de suspensões de microesferas e endurecendo as mesmas [0075] A preparação das fases dispersas 1 e 2 utilizadas nesta experiência foi realizada como se segue.
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28/50 [0076] A fase dispersa 1 foi preparada misturando 1,13 g de um polímero biocompatível, Resomer R202H (fabricante: Evonik, Alemanha) e 0,38 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 2,8 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa 2 foi preparada misturando 2,45 g de um polímero biocompatível Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,05 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories) com 12,25 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA). As fases dispersas 1 e 2 foram usadas após serem suficientemente dissolvidas por agitação por 30 minutos ou mais. A fase contínua foi uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s) . Um recipiente incluindo 282 mL da fase contínua 1 foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 40 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa 1 preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera 1. Um recipiente incluindo 1225 mL da a fase contínua 2 foi conectada a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 40 pm de diâmetro, ao injetar a fase dispersa 2 preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera 2. A temperatura de ambos os aparelhos de emulsif icação foi mantida a 25 °C. Após o término da injeção de fase dispersa, as suspensões 1 e 2 da microesfera foram coletadas juntas em um único recipiente,
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29/50 agitado a uma velocidade de 200 rpm. 0 solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 45 °C por 3 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0077] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo 7-1: Preparação de formulações nas quais as microesferas dos Exemplos 2 e 4 foram misturadas [0078] As microesferas preparadas no Exemplo 2 e no Exemplo 4 foram misturadas a uma razão de peso de 3 para 7 com base no peso do donepezil encapsulado para preparar uma formulação.
Exemplo 8: Preparação de uma formulação preparada misturando várias suspensões de microesferas [0079] A preparação das dispersões 1, 2 e 3 utilizadas nesta experiência foi realizada como se segue.
[0080] A dispersão 1 foi preparada misturando 0,75 g de um polímero biocompatível Resomer R202H (fabricante: Evonik, Alemanha) e 0,25 g de base Donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 1,88 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA). A fase dispersa 2 foi preparada misturando 1,05 g de um polímero biocompatível Resomer R203H (fabricante: Evonik, Alemanha) e 0,45 g de base de donepezil
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30/50 (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 2,76 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA). A dispersão 3 foi preparada misturando 1,75 g de polímero biocompatível Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 0,75 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 8,75 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA). As dispersões 1, 2 e 3 foram usadas após serem suficientemente dissolvidas por agitação por 30 minutos ou mais. A fase contínua foi uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s).
[0081] Um recipiente incluindo 188 mL da fase contínua 1 foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 4 0 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa 1 preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera 1. Um recipiente incluindo 27 6 mL da fase contínua 2 foi conectada a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 40 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa 2 preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera 2. Um recipiente com 875 mL da fase contínua 3 foi conectado a um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 40 pm de diâmetro, enquanto injeta a fase dispersa 3 preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera 3. As suspensões 1, 2 e 3 de microesfera foram coletadas juntas em um único recipiente,
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31/50 agitadas a uma velocidade de 200 rpm e a temperatura do recipiente foi mantida em 25 °C. A temperatura de todos os aparelhos de emulsificação foi mantida a 25 °C. Quando a injeção de fase dispersa foi concluída, todas as suspensões de microesferas foram coletadas em um único recipiente de preparação e agitadas a uma velocidade de 200 rpm. O solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 45 °C por 3 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0082] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo Comparativo 1: Preparação de microesferas usando PDL04 como polímero para fase dispersa [0083] A fase dispersa foi preparada misturando 2,5 g de um polímero biocompatível, Purasorb PDL 04 (fabricante: Corbion, Holanda) e 2,5 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 10 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada.
[0084] Como fase contínua, foi utilizada uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a
5,8 mPa.s).
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32/50 [0085] 1000 mL da fase contínua foram carregados em um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 40 pm de diâmetro, enquanto injetava a dispersão preparada em emulsões para preparar a suspensão de microesfera. A suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 200 rpm.
[0086] O aparelho de emulsificação por membrana e a temperatura do recipiente de preparação foram mantidos a 25 °C. Após a injeção de fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 45 °C por 3 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0087] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo Comparativo 2: Preparação de microesferas usando RG858S como polímero para fase dispersa [0088] A fase dispersa foi preparada misturando 3,5 g de um polímero biocompatível Resomer RG858S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 29,2 g de diclorometano (fabricante: J.T Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos
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33/50 ou mais e depois utilizada. Uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s) foi usada como uma fase continua.
[0089] 2900 mL da fase continua foram carregados em um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 40 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. A suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 300 rpm.
[0090] O aparelho de emulsificação por membrana e a temperatura do recipiente de preparação foram mantidos a 25 °C. Após a injeção de fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 50 °C por 5 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0091] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo Comparativo 3: Preparação de microesferas usando R205S como polímero para fase dispersa [0092] A fase dispersa foi preparada misturando 3,5 g de um polímero biocompatível, Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base de donepezil (fabricante:
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Neuland Laboratories, índia) com 17,5 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. A fase continua foi uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a
5,8 mPa-s), 1750 mL da fase contínua foram carregados em um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 10 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. A suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 180 rpm.
[0093] O aparelho de emulsificação por membrana e a temperatura do recipiente de preparação foram mantidos a 25 °C. Após a injeção de fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 48 °C por 4 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0094] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
Exemplo Comparativo 3-1: Preparação de microesferas usando R205S como polímero para fase dispersa
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35/50 [0095] A fase dispersa foi preparada misturando 3,5 g de um polímero biocompatível, Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 17,5 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi utilizada após dissolução suficiente por agitação durante 30 minutos ou mais. Uma solução aquosa de álcool polivinilico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s) foi usada como uma fase contínua. 1750 mL da fase contínua foram carregados em um aparelho de emulsificação equipado com uma membrana com poros de 50 pm de diâmetro, enquanto injetava a fase dispersa preparada no aparelho para preparar a suspensão de microesfera. A suspensão de microesfera foi colocada em um recipiente de preparação e agitada a uma velocidade de 180 rpm.
[0096] O aparelho de emulsificação por membrana e a temperatura do recipiente de preparação foram mantidos a 25 °C. Após a injeção de fase dispersa, o solvente orgânico foi removido enquanto se mantinha a temperatura da suspensão de microesfera a 40 °C por 4 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi reduzida para 25 °C.
[0097] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinilico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
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36/50
Exemplo Comparativo 3-2: Preparação de microesferas usando R205S como polímero para fase dispersa [0098] A fase dispersa foi preparada misturando 3,5 g de um polímero biocompatível, Resomer R205S (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 17,5 g de diclorometano (fabricante: JT Baker, EUA) . A fase dispersa foi suficientemente dissolvida por agitação durante 30 minutos ou mais e depois utilizada. Uma solução aquosa de álcool polivinilico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s) foi usada como uma fase contínua.
[0099] 1750 mL da fase contínua foram carregados no recipiente de preparação equipado com misturador de alta velocidade. Em seguida, a fase contínua foi agitada com o misturador de alta velocidade a uma velocidade de 1000 rpm, enquanto alimentava a fase dispersa a uma vazão de 7 mL. Quando a injeção de fase dispersa foi concluída, o solvente orgânico foi removido por agitação a 180 rpm, mantendo a temperatura do recipiente de preparação a 48 °C por 4 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi mantida a 25 °C.
[00100] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinilico residual, e as microesferas foram liofilizadas.
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Exemplo Comparativo 4: Preparação de microesferas usando R203H como polímero para fase dispersa [00101] A fase dispersa foi preparada misturando polímero biocompatível, Resomer R203H (fabricante: Evonik, Alemanha) e 1,5 g de base de donepezil (fabricante: Neuland Laboratories, índia) com 9,2 g de diclorometano (fabricante: J.T Baker, EUA). A fase dispersa foi utilizada após dissolução suficiente por agitação durante 30 minutos ou mais. A fase contínua foi uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% (viscosidade: de 4,8 a 5,8 mPa.s). 920 mL da fase contínua foram carregados no recipiente de preparação equipado com misturador de alta velocidade. Em seguida, a fase contínua foi agitada com o misturador de alta velocidade a uma velocidade de 1000 rpm, enquanto alimentava a fase dispersa a uma vazão de 7 mL. Quando a injeção de fase dispersa foi concluída, o solvente orgânico foi removido por agitação a 150 rpm, mantendo a temperatura do recipiente de preparação a 45 °C por 3 horas. Após a remoção do solvente orgânico, a temperatura da suspensão de microesfera foi mantida a 25 °C.
[00102] A suspensão de microesfera foi repetidamente lavada várias vezes com água deionizada para remover o álcool polivinílico residual, e as microesferas obtidas foram liofilizadas.
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38/50
Exemplo Experimental 1: Medição da dose de donepezil nas microesferas [00103] A fim de medir o teor de donepezil das microesferas dos Exemplos e Exemplos Comparativos, 10 mg das microesferas foram completamente dissolvidas com DMSO e depois diluídas com a fase móvel. 20 pL da solução diluída foram injetados no HPLC e o conteúdo do donepezil foi medido no comprimento de onda de detecção de 271 nm. As colunas usadas neste exemplo experimental foram Inertsil ODS-3, 5 pm, 4,6 x 150 mm, e a fase móvel usada foi preparada misturando tampão fosfato (pH 5,0) e acetonitrila na proporção de 6:4 (v/v) . O conteúdo de microesferas do donepezil foi mostrado na Tabela 1.
[00104] Tabela 1
Conteúdo de Donepezil (%, p/p)
Exemplo 1 24, 6
Exemplo 1-1 32,9
Exemplo 2 27,1
Exemplo 3 25, 4
Exemplo 4 27,5
Exemplo 4-1 34,5
Exemplo 4-2 27,3
Exemplo 4-3 27,2
Exemplo 5 28,1
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39/50
Exemplo 6 26,1
Exemplo 7 27,3
Exemplo 7-1 27,3
Exemplo 8 26,8
Exemplo comparativo 1 46,0
Exemplo comparativo 2 35, 8
Exemplo comparativo 3 25, 6
Exemplo comparativo 3-1 27, 6
Exemplo comparativo 3-2 27,5
Exemplo comparativo 4 26,2
[00105] Como pode ser visto na Tabela 1 acima, todos os Exemplos e Exemplos Comparativos são microesferas contendo pelo menos de 24,6% (p/p) a no máximo 46,0% (p/p) de donepezil. Consequentemente, verificou-se que o polilactideo e o poli (lactídeo-co-glicolídeo) eram todos utilizáveis como material da matriz de microesferas.
[00106] Em particular, como mostrado na Tabela 1, Exemplo 1, Exemplo 1-1, e Exemplo Comparativo 1, em que apenas a quantidade inicial de donepezil é diferente ao longo do tempo, mostram aumento do conteúdo de donepezil à medida que a dose inicial de donepezil aumenta.
Exemplo Experimental 2: Análise Morfológica por Microscópio Eletrônico
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40/50 [00107] A fim de analisar as características morfológicas das microesferas preparadas, foi conduzido o experimento utilizando microscopia eletrônica de varredura.
[00108] 5 mg de microesferas foram colocadas sobre uma ponta de alumínio com uma fita de carbono ligada a ela e revestidas com platina usando ION-COATER (COXEM, Coréia). O topo de alumínio foi montado em um microscópio eletrônico de varredura (COXEM EM-30, Coréia) e as características morfológicas das microesferas foram observadas a uma voltagem de aceleração de 15 kV.
[00109] Como resultado, como mostrado na Figura IA, a maioria das microesferas preparadas no Exemplo 3 tendem a ter uma forma esférica. Além disso, foi confirmado que eles têm diâmetros de microesferas semelhantes.
[00110] Por outro lado, de acordo com a Figura IB, as microesferas do Exemplo Comparativo 4 preparadas usando a técnica conhecida também mantêm a forma esférica, mas mostram características morfológicas com diferentes tamanhos de partícula.
Exemplo Experimental 3: Análise de tamanho de partícula usando o método de difração a laser [00111] Nesta experiência, o tamanho médio das partículas, a distribuição e a uniformidade das microesferas preparadas foram medidas quantitativamente. O procedimento experimental é o seguinte.
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41/50 [00112] 50 mg de microesferas foram misturadas com 1 mL de água deionizada usando um misturador de vórtice por 20 segundos e dispersas em um gerador ultrassônico por 1 minuto. A dispersão da microesfera foi carregada em um analisador de tamanho de partícula (Microtrac Bluewave, Japão) e medida por 20 segundos.
[00113] O valor da amplitude como um índice de uniformidade de tamanho de partícula foi obtido pela seguinte equação (1).
[00114] [Equação 1]
Valor de Amplitude = (Dv,o,9 - Dv,o,i) /Dv,o,s [00115] Tabela 2
Dv,o,5 (pm) Valor de Amplitude
Exemplo 1 82,0 0, 61
Exemplo 1-1 86,9 0,59
Exemplo 2 74, 6 0, 69
Exemplo 3 81,5 0, 63
Exemplo 4 79, 8 0, 60
Exemplo 4-1 78,7 0, 60
Exemplo 4-2 126, 4 0, 66
Exemplo 4-3 44,2 0, 63
Exemplo 5 113, 9 0, 98
Exemplo 6 63,3 0,57
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42/50
Exemplo 7 74, 8 0,59
Exemplo 7-1 74,4 0,59
Exemplo 8 79, 3 0, 63
Exemplo comparativo 1 88,9 0,57
Exemplo comparativo 2 83, 1 0, 63
Exemplo comparativo 3 23, 0 0,57
Exemplo comparativo 3-1 167,0 0,72
Exemplo comparativo 3-2 121,7 1,77
Exemplo comparativo 4 79, 3 1,24
[00116] Como mostrado na Tabela 2 acima, confirma-se que o tamanho médio de partícula de todos os Exemplos e Exemplos Comparativos é de 30 a 150 pm, exceto no Exemplo Comparativo 3 e no Exemplo Comparativo 3-1. Em particular, com base nos resultados médios do tamanho de partícula do Exemplo 4, Exemplo 4-2, Exemplo 4-3, Exemplo comparativo 3 e Exemplo comparativo 3-1, confirmou-se que o tamanho médio das partículas pode ser controlado variando o tamanho dos poros da membrana montada no aparelho de emulsificação de membrana.
[00117] Além disso, o Exemplo e o Exemplo Comparativo, exceto o Exemplo 5, o Exemplo Comparativo 3-2 e o Exemplo Comparativo 4, mostram um valor de amplitude de 1,0 ou menos, e confirma-se que eles têm uma homogeneidade de partícula
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43/50 mais alta do que as microesferas fabricadas usando a tecnologia conhecida.
[00118] Os resultados do Exemplo 5 confirmam que é possível produzir microesferas com um valor de amplitude de 1,0 ou menos, mesmo ao adicionar um processo de peneiração que seleciona apenas as partículas desejadas à tecnologia conhecida.
Exemplo Experimental 4: Teste de Injetabilidade das Microesferas [00119] A fim de determinar o tamanho médio de partícula preferido da microesfera através da medição da taxa de recuperação das microesferas, foi realizado o seguinte experimento.
[00120] 200 mg de microesferas foram pesados em um frasco de 1,5 mL e misturados com 0,5 mL de água deionizada. A suspensão de microesfera foi recuperada o máximo possível usando uma seringa de 1 mL com uma agulha de calibre 23 (G) e depois seca em um frasco de 1,5 mL para determinar o peso das microesferas não recuperadas. A taxa de recuperação foi calculada dividindo o peso das microesferas, exceto o peso medido de microesfera não recuperada pela quantidade inicial de microesferas de 200 mg.
[00121] Tabela 3
Taxa de recuperação (%)
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44/50
Exemplo 3 94, 6
Exemplo 4 94,2
Exemplo 4-2 81,5
Exemplo 4-3 95, 1
Exemplo 5 86,3
Exemplo comparativo 3 94,7
Exemplo comparativo 3-1 5, 3
Exemplo comparativo 3-2 39, 9
[00122] Como mostrado na Tabela 3 acima, o Exemplo 3, Exemplo 4, Exemplo 4-2, Exemplo 4-3, Exemplo 5 e o Exemplo Comparativo 3 têm um tamanho de partícula de 150 pm ou menos e um valor de amplitude de 1,2 ou menos. A taxa de recuperação realizada usando uma seringa com agulha de calibre 23 (G) foi de 86,3% (p/p) e 95,1% (p/p).
[00123] No entanto, mesmo com um valor baixo de amplitude, como no Exemplo Comparativo 3-1, as microesferas com mais de 150 pm de tamanho médio de partícula não foram coletadas sem problemas, uma vez que as microesferas bloquearam a agulha da seringa. Além disso, a microesfera tendo 150 pm de tamanho médio de partícula e 1,2 ou mais do valor de amplitude, como no Exemplo Comparativo 3-2, o tamanho da microesfera é desigual e a recuperação da microesfera foi inferior a 50% (p/p).
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45/50 [00124] Como resultado, o tamanho das partículas e o valor do intervalo influenciaram a injetabilidade. Especialmente, verificou-se que a injetabilidade das microesferas com tamanho de partícula de 150 pm ou menos e valor da amplitude de 1,2 ou menos, era superior à injetabilidade das outras microesferas.
Exemplo Experimental 5: Teste de dissolução in vitro a longo prazo [00125] A fim de avaliar a capacidade de administração de medicamentos das microesferas de donepezil de liberação sustentada da presente invenção, foi realizado o teste de dissolução in vitro do donepezil. O procedimento experimental é como se segue.
[00126] 5 mg de microesferas e tampão HEPES (pH 7,4) foram colocados em um frasco de boca larga de 50 mL e armazenados a 37 °C em uma incubadora. Foi retirado 1 ml da solução do frasco em intervalos de tempo pré-definidos e a mesma quantidade de tampão HEPES foi adicionada. A solução coletada foi filtrada com um filtro de seringa de 0,45 pm e, em seguida, 20 pL da solução foram injetados no HPLC. A coluna HPLC e as condições operacionais são as mesmas que no Exemplo 1.
[00127] Tabela 4
Taxa de dissolução cumulativa in vitro %) de donepezil
Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia
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46/50
1 7 14 21 28 35 42 49 56 63
Exemplo 1 0,4 5,3 18,3 45,9 66, 8 80,1 88,0 92,1 93,8 94,9
Exemplo 1-1 1,2 9,6 27,5 59,5 76, 8 87,3 97,6
Exemplo 2 0,3 6, 0 34,3 69,4 86, 6 93,0 96, 5 98,2 99,2
Exemplo 3 0,6 7,1 23,2 54,1 76, 7 89,6 95,5 97,8 99,1
Exemplo 4 0,32 3,6 7,4 21,0 40,0 58,3 72,2 76, 6 78,7 79,2
Exemplo 4-1 1,1 8,5 37,8 62,6 84,5 94,1 96, 0 98,4 99,5
Exemplo 4-3 0,9 6,2 21,9 43,1 66, 5 78,2 83,3 84,1 84,2 84,2
Exemplo 6 0,2 5,7 7,2 29,8 63,5 81,3 93,4 98,6 99,4
Exemplo 7 0,3 4,2 14,7 39,8 61,2 80,9 91,4 96, 4 98,7
Exemplo 7-1 0,3 4,1 14,4 39,9 62,1 80,2 92,0 96, 6 98,6
Exemplo
comparativo 4,2 37,3 90,2 95,6 96, 1
1
Exemplo
comparativo 10,2 75,3 88,1 97,3 98,8 99,2
2
Exemplo
comparativo 6, 5 19,8 66, 3 87,2 96, 8 98,9 99,4
3
[00128] Como mostrado na Tabela 4, o Exemplo 1,
Exemplo 1-1 e o Exemplo Comparativo 1, que foram preparados nas mesmas condições, exceto pela quantidade de donepezil, mostram que sua taxa de dissolução cumulativa aumentou rapidamente à medida que a quantidade de donepezil aumentou. Em particular, o exemplo comparativo 1 mostra 90,2% da dissolução do fármaco durante 14 dias, portanto, era inadequado como uma microesfera de liberação sustentada.
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47/50
Portanto, foi determinado que a quantidade de donepezil adequada para as microesferas de liberação sustentada era de pelo menos 20% (p/p) a no máximo 40% (p/p).
[00129] Como mostrado nos resultados do exemplo Comparativo 2, o encapsulamento do donepezil usando poli (lactídeo-co-glicolídeo) não foi difícil, mas o poli (lactídeo-co-glicolídeo) não era adequado para microesferas de liberação sustentada devido à dissolução relativamente rápida.
[00130] No caso do Exemplo Comparativo 3, com tamanho médio de partícula abaixo de 30 pm, a área da superfície das microesferas é ampliada, de modo que a decomposição em água do polímero é acelerada e o donepezil encapsulado é eluído em um tempo mais curto do que as partículas maiores que 30 pm.
[00131] Assim, como mostrado na Tabela 4 acima, todas as amostras apresentaram uma taxa de dissolução inferior a 60% em 14 dias, enquanto o exemplo comparativo foi de pelo menos 60%. Assim, verificou-se que as microesferas usando o polímero de polilactídeo com uma viscosidade intrínseca de 0,16 a 0,75 dL/g (20 ~ 40% (p/p)) e tamanho médio de partícula adequado (30 ~ 150 pm) são adequadas para microesferas de liberação sustentada.
[00132] Além disso, o Exemplo 6 e o Exemplo 7 mostram que ambas as microesferas preparadas usando polilactídeo
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48/50 misto tendo uma viscosidade intrínseca de 0,16 a 0,75 dL/g, e as microesferas em que cada microesfera foi preparada separadamente com polilactídeo diferente com uma viscosidade intrínseca de 0,16 a 0,75 dL/g e misturado mostram dissolução de donepezil a longo prazo das microesferas.
Exemplo Experimental 6:___Teste farmacocinético subcutâneo de dose única usando ratos Sprague-Dawley [00133] A fim de avaliar o potencial para as microesferas de donepezil da presente invenção como tratamento de liberação sustentada, foi medida a concentração de donepezil no plasma de ratos.
[00134] As microesferas foram medidas (86,8 mg/kg como donepezil) e dispersas em uma suspensão de 0,3 mL, seguida por injeção intramuscular em ratos SD. Foram coletadas 0,25-0,5 mL de amostras de sangue em intervalos predeterminados e as concentrações sanguíneas de donepezil foram medidas por HPLC.
[00135] Tabela 5
Taxa de liberação cumulativa de donepezil no sangue (%)
Dia 1 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28 Dia 35 Dia 42 Dia 49 Dia 56 Dia 63
Exemplo 4 0,3 3,0 7,1 26,3 44,2 74,8 89,7 94,4 98,1 100,0
Exemplo 4-1 3,7 11, 4 23,2 58,4 86,1 90,2 93, 8 96, 7 99, 9 100,0
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49/50
Exemplo 6 0,3 3,2 8,9 25, 5 55, 6 77,8 88,9 94,8 98,1 100,0
Exemplo 7 0,5 5,2 16, 7 32,0 53, 6 75, 3 88,6 95, 0 98,2 100,0
Exemplo 7-1 0,6 5,2 17,1 33,2 54,1 75, 7 88,5 94,8 97,9 100,0
Exemplo 8 0,4 4,7 18,5 39,2 59, 6 81,8 93, 7 96, 7 98,8 100
Exemplo
comparativo 11, 6 88,5 98,4 98,9 99,2 99, 5 99, 9 100,0 100,0 100,0
2
[00136] Como mostrado na Tabela 5 acima, diferentemente do Exemplo Comparativo 2, a taxa de liberação cumulativa de todas as microesferas de amostra foi inferior a 5% por um dia. Se a liberação inicial for alta, pode levar a um rápido aumento na concentração sérica de donepezil e pode ser tóxico, portanto, não é adequado para microesferas de liberação sustentada.
[00137] Além disso, a concentração plasmática de donepezil a longo prazo só pode ser mantida quando a taxa de liberação cumulativa for inferior a 60% dentro de 14 dias após a administração. Além disso, uma liberação cumulativa de mais de 25% por pelo menos 21 dias e mais de 80% por 56 dias após a administração é suficiente para manter um nível adequado de donepezil no sangue.
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50/50 [00138] De acordo com os resultados do Exemplo 6, Exemplo 7, Exemplo 7-1 e Exemplo 8, quando as microesferas preparadas pela mistura de dois ou mais polilactídeos, e uma mistura de duas ou mais microesferas preparadas por diferentes polilactídeos têm características de liberação de dois ou mais polímeros ou duas ou mais microesferas. Assim, confirmou-se que é possível produzir uma microesfera de donepezil de liberação sustentada adequada preparada utilizando dois ou mais polilactídeos e duas ou mais microesferas.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Microesfera de donepezil de liberação sustentada caracterizada pelo fato de que compreende polilactídeo e de 20 a 40% (p/p) de donepezil, com base no peso total das microesferas.
  2. 2. Microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polilactídeo tem uma viscosidade intrínseca de 0,16 a 0,75 dL/g.
  3. 3. Microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio de partícula das microesferas é de 30 a 150 pm.
  4. 4. Microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o valor de amplitude da microesfera é 1,2 ou menos.
  5. 5. Microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que quando 200 mg das microesferas de donepezil de liberação sustentada são suspensos em 0,5 mL de água destilada e recuperados usando uma agulha de seringa de 23 G, 80% (p/p) ou mais das microesferas são recuperadas.
  6. 6. Microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a microesfera de liberação sustentada compreende pelo menos
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    2/3 dois polilactídeos tendo diferentes viscosidades intrínsecas.
  7. 7. Microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a microesfera de liberação sustentada compreende duas ou mais microesferas que compreendem um polilactídeo tendo uma viscosidade intrínseca diferente.
  8. 8. Microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que quando a microesfera de liberação sustentada é administrada a ratos SD por via intramuscular, a liberação de donepezil é de 0% a 8% em 24 horas, de 20% a 75% em 21 dias, de 80% a 100% em 56 dias, e a liberação de donepezil em duas semanas a partir da administração aos 56 dias após a administração é de 5% a 65% .
  9. 9. Método para preparar microesferas de donepezil, caracterizado pelo fato de que compreende:
    (a) dissolver donepezil e o polímero do polilactídeo em um solvente orgânico para preparar uma solução de donepezilpolilactídeo (fase dispersa);
    (b) adicionar a solução de donepezil-polilactídeo preparada na etapa (a) a uma fase aquosa contendo um surfactante (fase contínua) para preparar uma emulsão;
    Petição 870190136789, de 19/12/2019, pág. 5/10
    3/3 (c) extrair e evaporar o solvente orgânico a partir da fase dispersa na forma de emulsão preparada na etapa (b) na fase continua para formar microesferas; e (d) recuperar as microesferas da fase continua contendo as microesferas produzidas da etapa (c).
  10. 10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um processo de peneiração entre a etapa (c) e a etapa (d).
  11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o surfactante na etapa (b) é um ou mais selecionados do grupo que consiste em metilcelulose, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, lecitina, gelatina, álcool polivinílico, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, derivados de óleo de rícino de polioxietileno e uma misturas dos mesmos.
BR112019021366-0A 2017-11-30 2018-11-30 Preparação de injeção de liberação sustentada que contém donepezil e método de preparação do mesmo BR112019021366B1 (pt)

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