PT996426E

PT996426E - Sistema multifásico

Info

Publication number: PT996426E
Application number: PT98936136T
Authority: PT
Inventors: Roland Bodmeier
Original assignee: Bertex Pharma Gmbh
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1998-06-05
Publication date: 2007-06-18
Also published as: ATE355821T1; AU8530498A; US7303756B1; WO1998055100A1; EP0996426B1; DE59813940D1; ES2284211T3; EP0996426A1; DK0996426T3

Description

4913

DESCRIÇÃO

SISTEMA MULTIFÁSICO 0 presente invento refere-se a uma preparação que compreende uma fase de veículo e pelo menos uma outra fase não miscível ou parcialmente não miscível com a fase de veículo, em que, ao alterarem-se as condições ambientes, se altera a viscosidade da fase de veículo.

Para o tratamento de determinadas doenças o fármaco pode ser aplicado por via parenteral como forma de medicamento num depósito. Para este efeito disponibilizam-se, além das formas de medicamento convencionais, como por exemplo suspensões oleosas, formas de medicamento modernas com base em polímeros biocompatíveis/biodegradáveis. Uma vez que os portadores polímeros são sólidos, estes são transformados em implantes (sistema de um corpo) ou micropartículas (sistemas multiparticulares) adequados e a seguir introduzidos no corpo através de implantação ou injecção.

Para a produção de um implante o fármaco é misturado com o portador (por exemplo um polímero) e transformado a seguir na forma de implante pretendida (por exemplo cilindro, pelete, película, fibra), por exemplo através de extrusão ou prensagem a temperaturas mais altas. Depois, os 1 4913 implantes sólidos deste género são na maioria dos casos introduzidos no corpo através de uma intervenção cirúrgica ou através de cânulas côncavas com um grande diâmetro.

Para evitar intervenções cirúrgicas deste género em implantes, que os pacientes na maioria dos casos não desejam, podem ser utilizadas microparticulas contendo um fármaco. Suspensões destas partículas podem ser injectadas a partir de uma seringa ou através de uma agulha de injecção. Estas microparticulas são produzidas fora do corpo, utilizando métodos diferentes, tais como, por exemplo, processos de evaporação de solventes ("solvent evaporation"), processos de separação das fases orgânicas ou processos de secagem por atomização. No método de evaporação de solventes, por exemplo, utilizado com frequência para a produção de microparticulas biodegradáveis, um fármaco é dissolvido ou disperso numa solução de um polímero biodegradável tal como, por exemplo, poli(ácido láctico) num solvente não miscível em água (por exemplo diclorometano). A seguir esta fase do polímero contendo o fármaco é emulsionada numa fase externa aquosa, para formação de gotículas de polímero contendo a substância activa. As microparticulas são obtidas após a evaporação do solvente, através de solidificação do polímero, sendo depois disso separadas da fase aquosa, por exemplo através de filtração, e secas a seguir. 2 4913

Os produtos comerciais contendo micropartículas biodegradáveis (por exemplo Decapeptyl, Enantone) consistem num pó seco das micropartículas e num veículo de suspensão aquoso. Devido à instabilidade hidrolítica dos polímeros biodegradáveis, as micropartículas e o veículo de suspensão aquoso são guardados separadamente, por exemplo em seringas de câmara dupla ou em duas ampolas. As micropartículas são então suspensas no veículo de suspensão aquoso imediatamente antes da sua aplicação e, a seguir, injectadas. A produção destas preparações de partículas biodegradáveis é muito complicada e deve ser realizada sob condições estéreis ou assépticas. Além disso, a aplicação da maior parte dos processos de microcapsulação à escala de produção industrial é difícil ou até mesmo impossível e depende de muitas variáveis processuais e de formulação.

Além disso, suspender as micropartículas com injecção subsequente pode implicar dificuldades (por exemplo aglomeração, resíduos de micropartículas na seringa, entupimento da cânula, etc.) .

Além dos derivados de poli(ácido láctico) insolúveis em água e de outros polímeros insolúveis em água, também podem ser utilizados outros polímeros hidrófilos, tais como materiais portadores para micropartículas ou implantes. Micropartículas de polímeros hidrófilos (por exemplo 3 4913 polissacáridos, tais como, por exemplo, alginatos ou quitosano, derivados de celulose, (derivados de) proteina(colagénio)), por exemplo, podem ser produzidas através de secagem por atomização ou através de processos de emulsionamento w/o, sendo a solução aquosa do polimero contendo a substância activa seca por atomização ou então emulsionada numa fase externa oleosa, obtendo-se as partículas a seguir à remoção da água, lavagem, filtração e secagem. À semelhança dos processos para a produção de micropartículas de poli(ácido láctico), também os processos de microcapsulação com polímeros hidrófilos são muito complicados.

Para evitar os problemas que surgem na produção e aplicação de implantes e micropartículas, foi desenvolvida uma preparação que consiste numa solução de um polímero, contendo um fármaco (US-PS 4.938.763). Neste caso é injectada no corpo uma solução de (um derivado de) poli(ácido láctico), por exemplo por via intramuscular ou subcutânea, formando-se um implante in si tu, pela precipitação do polímero no tecido. Deste modo, o implante não é formado fora do corpo, mas apenas no interior do corpo. A solução do polímero tem de ser injectável através de uma agulha não devendo, por isso, ser demasiado viscosa. Portanto, o teor de polímero é limitado, em primeiro lugar, pela viscosidade e não pela solubilidade do polímero. Também durante a injecção da solução do polímero, uma precipitação do polímero pode ter uma influência negativa 4 4913 na injecção da solução de polímero restante. São inconvenientes deste método, além disso, a utilização de elevadas percentagens de solvente, com a sua respectiva toxicidade ou problemas de aceitabilidade e, após a injecção no tecido mole, o endurecimento um pouco incontrolado do polímero, com uma superfície do implante não bem definida. Isto pode provocar perfis de libertação irreprodutíveis. Além disso, a substância activa pode ser libertada rapidamente antes do endurecimento da solução do polímero. Este efeito chamado "burst effect" é na maioria dos casos indesejável.

Além disso, foram desenvolvidos alguns sistemas em que uma solidificação/aumento da viscosidade de soluções de polímeros contendo uma substância activa é provocada após a aplicação/injecção no corpo, não através de difusão do solvente mas, em primeiro lugar, através de uma alteração da temperatura ou do pH, ou através de determinadas substâncias (por exemplo iões). Na maioria das vezes estes sistemas têm os mesmos inconvenientes que o sistema descrito no parágrafo anterior. 0 problema a resolver pelo invento é o de criar preparações que sejam fáceis de produzir e o de evitar problemas que ocorrem no desenvolvimento e na aplicação de micropartículas e implantes, também dos implantes in situ descritos. 5 4913

Este problema é resolvido através de uma preparação de acordo com a reivindicação 1.

De acordo com o invento prevê-se que a preparação consista numa dispersão de uma fase de veiculo interna e numa segunda fase externa não miscível, ou parcialmente não miscivel com a fase do veiculo, que após uma alteração das condições ambientes se formem partículas, que após uma alteração das condições ambientes se forme um implante, que a alteração das condições ambientes provoque uma concentração do material portador na fase do veículo, que a alteração das condições ambientes provoque uma precipitação do material portador, que a alteração das condições ambientes provoque uma saída do solvente da fase do veículo por difusão, que a alteração das condições ambientes seja provocada pelo contacto da preparação com componentes do corpo, que a alteração das condições ambientes seja uma alteração da temperatura, que a alteração das condições ambientes seja uma alteração do pH, que a alteração das condições ambientes seja provocada por substâncias existentes no local de aplicação, que a alteração das condições ambientes seja uma alteração da força iónica ou do tipo de iões, que a alteração das condições ambientes seja uma combinação de duas ou mais condições ambientes, que seja produzida através de homogeneização a alta pressão, que o tamanho das partículas da fase do veículo seja predominantemente inferior a lOOpm, de preferência inferior a 20pm, que o tamanho das partículas da fase do 6 4913 veículo se encontre predominantemente no domínio coloidal, que seja produzida pouco antes da sua aplicação, que a fase do veículo e a segunda fase sejam guardadas separadamente ou estando em contacto, mas não em estado disperso ou apenas em estado parcialmente disperso, que o material portador seja um polímero insolúvel em água, que o material portador seja um polímero solúvel em líquidos aquosos, que o material portador seja um polímero hidrossolúvel, que o material portador seja um derivado de celulose ou de acrilato, que o material portador seja um polímero biocompatível e/ou biodegradável, que o material portador seja um poliláctido ou derivado de poliláctido, que o material portador seja um polissacárido, que a fase do veículo consista numa combinação de materiais portadores, que o material portador esteja dissolvido e/ou disperso na fase do veículo, que a fase do veículo consista numa massa fundida do portador. De acordo com o invento prevê-se, além disso, que a preparação de acordo com o invento contenha pelo menos uma substância activa, que a substância activa seja um fármaco, que a substância activa seja um fármaco peptídico ou proteico, que a substância activa esteja dissolvida, dispersa, suspensa ou emulsionada na fase do veículo e que a substância activa esteja, adicional ou exclusivamente, presente nas outras fases.

De acordo com o invento prevê-se, além disso, que a fase do veículo contenha água ou um solvente orgânico como, por exemplo, etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, 7 4913 pentanol, n- ou i-propanol, tetra-hidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, iV-metil-2-pirrolidona, ou uma mistura de dois ou mais dos solventes mencionados acima, gue a segunda fase seja total, parcialmente ou não miscivel com líquidos aquosos, que a preparação compreenda uma terceira fase, que a fase do veículo e a segunda fase sejam misturadas com a terceira fase adicional, que a segunda fase não seja miscivel ou seja apenas parcialmente miscivel com a terceira fase, que a terceira fase seja total, parcialmente ou não miscivel com líquidos aquosos, que a segunda fase compreenda gorduras, óleos ou ceras naturais, semi-sintéticos ou sintéticos como, por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de flor de açafrão bastardo, óleo de amendoim hidrogenado, azeite, óleo de rícino, misturas de triglicéridos (como por exemplo miglyol), óleo de silicone, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, glicerol, propilenoglicol ou polietilenoglicol ou misturas de dois ou mais das substâncias mencionadas acima e que a segunda fase seja miscivel com líquidos aquosos.

Prevê-se, além disso, que a preparação contenha substâncias que aumentam a viscosidade, que apresente um comportamento reológico tixotrópico, que contenha estabilizadores, que contenha reguladores da libertação, 8 4913 que contenha substâncias que alteram a duração da permanência no local de aplicação, que contenha materiais bioadesivos, que contenha fomentadores da penetração. A preparação de acordo com o invento tem o efeito de a substância activa ser libertada de forma retardada no local de aplicação ou de ser evitada uma libertação inicial rápida da substância activa no local de aplicação. 0 local de aplicação da preparação de acordo com o invento é tecido biológico vivo ou morto.

As aplicações previstas da preparação de acordo com o invento são as aplicações parenteral, perorai, subcutânea, rectal, bucal, vaginal, nasal, local, sublingual, peridontal ou transdérmica. De acordo com o invento a preparação é introduzida, nestes casos, em aberturas do corpo.

De acordo com o invento, a preparação pode existir sob a forma de uma cápsula.

Uma preparação de acordo com o invento é, por exemplo, uma dispersão que consiste numa fase de veiculo interna contendo uma substância activa e numa segunda fase externa. 9 4913 É também objecto do presente invento um processo para a produção de uma preparação de acordo com o invento, em que se produz uma mistura de uma fase de veiculo liquida e de uma segunda fase, se introduz esta mistura num corpo vivo e se forma partículas.

De acordo com o invento prevê-se que a fase do veiculo não seja miscível ou seja apenas parcialmente miscível com a segunda fase, formando uma dispersão, que a fase do veiculo seja a fase interna desta dispersão e forme partículas, que a preparação seja produzida através de homogeneização a alta pressão, que a preparação seja produzida sob aquecimento, que o tamanho das partículas da fase do veiculo seja inferior a 200ym, que o tamanho das partículas da fase do veículo se encontre no domínio coloidal, que a preparação seja produzida a partir da fase do veículo e da fase externa pouco antes da sua introdução no corpo, que a fase do veículo e a fase externa sejam guardadas separadamente uma da outra, que a fase do veículo e a fase externa sejam guardadas numa seringa de câmara dupla, que a fase do veículo e a fase externa sejam guardadas estando em contacto uma com a outra, mas não em estado disperso ou apenas em estado parcialmente disperso, que o veículo esteja presente sob a forma dissolvida na fase do veículo, que o material portador seja um polímero insolúvel em água, que o material portador seja um derivado de celulose, que o material portador seja um derivado de acrilato, que o material portador seja um polímero 10 4913 biocompatível ou biodegradável, que o material portador seja um poliláctido ou um copolimero de poli(láctido-glicólido), que o solvente para o veiculo seja um solvente orgânico, que se utilize uma mistura de solventes, que o solvente seja miscivel com a água ou que a segunda fase não seja miscivel ou apenas parcialmente miscivel com a água.

De acordo com o invento prevê-se, além disso, que a segunda fase contenha gorduras, óleos ou ceras naturais, semi-sintéticos ou sintéticos, que a segunda fase seja miscivel com água, que se adicionem substâncias auxiliares usuais, que se adicionem à preparação substâncias que aumentam a viscosidade, que a preparação apresente um comportamento reológico tixotrópico, que se adicionem à preparação estabilizadores e que se adicionem à preparação reguladores da libertação.

De acordo com o invento prefere-se um processo no qual se adicionam à preparação substâncias activas, se dissolve, dispersa, suspende ou emulsiona a substância activa na fase do veículo, a substância activa também está presente na fase externa, a substância activa é um fármaco peptídico ou proteico. São obteníveis partículas pela aplicação de uma preparação de acordo com o invento no local de aplicação. Por isso, as partículas não são produzidas separadamente através de complicados processos de microcapsulação, sendo suspensas e introduzidas no corpo pouco antes da sua 11 4913 aplicação, mas pelo contrário, as partículas formam-se in situ a seguir à introdução da preparação no corpo, a partir da fase de veículo interna. 0 termo genérico “partículas" é utilizado para designar peletes, micro- e nanopartículas. As partículas podem também consistir em aglomerados de partículas mais peguenas. É conveniente gue um implante seja introduzido num tecido vivo através de uma injecção, formando-se o implante devido à alteração da viscosidade da preparação. Neste caso este implante contem, por exemplo, com vantagem, fármacos gue são a seguir entregues ao tecido durante um tempo prolongado. Um implante pode formar-se, por exemplo, através de uma coalescência parcial da fase do veículo.

De acordo com o invento prevê-se gue a alteração das condições ambientes seja uma concentração do material portador na fase do veículo, uma precipitação do material portador, uma saída do solvente da fase do veículo por difusão, um contacto da fase do veículo com componentes envolventes, uma alteração da temperatura, uma alteração do valor de pH, uma alteração da força iónica, a introdução da preparação no local de aplicação ou uma combinação de duas ou mais das condições ambientes mencionadas.

No caso de um aumento da temperatura, por exemplo, a fase do veículo interna pode ser transformada pelo 12 4913 aquecimento até à temperatura do corpo, após a sua introdução no corpo, de um estado de solução coloidal no estado de um gel, sendo desta maneira solidificada. Durante este processo podem também ser incorporadas substâncias auxiliares, aceleradoras ou retardadoras da solidificação. Para este efeito, a preparação pode também ser aquecida pouco antes da sua aplicação. Além disso, a alteração da viscosidade da fase do veiculo pode ser provocada através de uma alteração do pH ou através de substâncias presentes no local de aplicação, por exemplo iões. É possível, por exemplo, produzir uma dispersão que contem uma substância activa, consistindo numa fase de veículo interna e numa segunda fase externa (por exemplo, um óleo), e introduzi-la no corpo. Dá-se então uma solidificação da fase interna, por exemplo, através de uma difusão do solvente para o meio envolvente ou pela entrada, por difusão, de líquidos do corpo, ou através de uma alteração da temperatura, do valor de pH ou da força iónica. No caso dos polímeros biodegradáveis, por exemplo, a dispersão pode ser injectada i.m. ou s.c. e no caso de uma aplicação perorai, a dispersão líquida pode ser colocada em cápsulas. Entrando em contacto com líquidos do corpo a fase interna pode solidificar-se formando partículas, por exemplo. A fase do veículo é introduzida no corpo de 13 4913 preferência sob a forma predominantemente líquida/semi-sólida e não sob a forma sólida como sucede no caso de microparticulas ou implantes. A fase da preparação que contem o veiculo solidifica-se a seguir no corpo, podendo a substância activa a seguir ser libertada de modo retardado. Neste método trata-se praticamente da produção de uma dispersão/emulsão. A complicada produção de microparticulas ou implantes e a ressuspensão das partículas antes da aplicação não se realizam.

AS preparações podem ser produzidas através de processos familiares ao perito, a partir da fase do veículo, da segunda e , eventualmente, da terceira fase. A produção de preparações líquidas ou semi-sólidas faz parte da área da tecnologia farmacêutica tradicional. O tamanho das partículas e a distribuição dos tamanhos de partículas da fase interna e indirectamente também, por conseguinte, das partículas solidificadas, pode ser influenciado especialmente, por exemplo, pelo género e pela intensidade do processo de emulsionamento. É obvio que além do processo de emulsionamento, também outros parâmetros têm influência no tamanho das partículas, por exemplo, a escolha do emulsionante ou do complexo emulsionante, e a viscosidade das fases interna e externa. Dispersões com um tamanho mais pequeno das partículas (por exemplo, no domínio do tamanho das partículas coloidais) podem ser obtidas, por exemplo, através de homogeneização a alta pressão. As preparações podem também ser produzidas sob aquecimento ou através de 14 4913 inversão de fases. A preparação pode também ser produzida apenas pouco antes da sua aplicação. As fases individuais ou também componentes individuais (por exemplo, a substância activa) podem ser guardados separadamente ou em parte separadamente uns dos outros, por exemplo numa seringa de câmara dupla ou em recipientes especiais que permitam um misturar eficaz das fases. Isto é conveniente sobretudo em sistemas com problemas de estabilidade física ou química. 0 material portador da fase do veículo é um derivado de celulose (por exemplo, acetato de celulose, etilcelulose, acetato-ftalato de celulose), um derivado de acrilato (por exemplo Eudragite, poli(metacrilato de metilo), cianoacrilatos) e polímeros como, por exemplo, polianidridos, poliésteres, poliortoésteres, poliuretanos, policarbonatos, polifosfazenos e poliacetais. Neste âmbito são importantes os poliésteres como, por exemplo, poliláctido, poliglicólido, policaprolactona, poli-hidroxibutirato ou -valerato. Além disso, podem também ser utilizados polissacáridos como, por exemplo, alginatos de Na, quitosano ou quitina. Evidentemente podem também ser utilizadas combinações dos materiais portadores ou co- ou terpolímeros.

De acordo com o invento prevê-se que o material 15 4913 portador esteja presente na fase do veículo sob a forma dissolvida, fundida ou também dispersa. Na maioria dos casos, o responsável pela alteração da viscosidade provocada pela alteração das condições ambientes é o material portador.

De acordo com o invento pode também prever-se que o próprio material portador seja a fase do veículo, possuindo neste caso o próprio material portador uma consistência semi-sólida. De acordo com o invento não se efectua neste caso uma adição de solventes. A concentração máxima utilizável do portador depende principalmente da viscosidade da fase do veículo e da intensidade do aparelho de dispersão. Embora a fase do veículo por si só não tenha uma fluidez satisfatória, por exemplo, para a injecção parenteral, pode ser obtida uma preparação injectável, através da sua incorporação de acordo com o invento na fase fluida externa. Por esta razão podem ser utilizadas soluções de polímero substancialmente mais concentradas em comparação com as soluções de polímero injectáveis e, por conseguinte, menos solvente. Às substâncias activas pertencem fármacos de peso molecular mais baixo e mais elevado (por exemplo também péptidos, proteínas, oligonucleótidos) para aplicação na medicina humana e veterinária e substâncias que são 16 4913 utilizadas na agricultura, na área doméstica, nas indústrias alimentar, cosmética e química e noutros ramos industriais. É conveniente que a substância activa esteja dissolvida na fase do veículo. No entanto, de acordo com o invento, é também preferido que a substância activa esteja dispersa, suspensa ou emulsionada na fase do veículo. Além disso, de acordo com o invento é vantajoso que a substância activa esteja presente, adicional ou exclusivamente, nas outras fases. Por exemplo, é possível que uma parte da substância activa seja adicionada à fase externa, por exemplo para a obtenção de uma dose inicial. É evidente que também podem ser utilizadas combinações de substâncias activas. É conveniente, além disso, que a fase do veículo contenha água ou um solvente orgânico como, por exemplo, etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, pentanol, n-ou i-propanol, tetra-hidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, iV-metil-2-pirrolidona ou uma mistura de dois ou mais dos solventes mencionados acima. Disponibilizam-se sobretudo também solventes que constam na "Draft guideline of the International conference on harmonization on impurities - residual solvents". Podem também ser utilizadas misturas de solventes, seleccionadas, por exemplo, de acordo com a qualidade do solvente em relação 17 4913 ao polímero ou a sua miscibilidade com fases aquosas e oleosas. Através da selecção dos solventes pode ser influenciada, por exemplo, a miscibilidade do líquido portador com líquidos do corpo com a fase externa e a solidificação da fase do veículo. A viscosidade da fase do veículo pode ser influenciada através do portador (por exemplo pela massa molar, concentração, etc.) e também pelo solvente. 0 grau de solidificação pode ser influenciado pela selecção do polímero, do solvente e da fase externa.

De acordo com o invento prefere-se que a segunda fase seja total, parcialmente ou não miscível com líquidos aquosos.

De acordo com o invento é conveniente que a segunda fase compreenda gorduras, óleos ou ceras naturais, semi-sintéticos ou sintéticos como, por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de flor de açafrão bastardo, óleo de amendoim hidrogenado, azeite, óleo de rícino, misturas de triglicéridos (como por exemplo miglyol), óleo de silicone, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, glicerol, propilenoglicol ou polietilenoglicol ou misturas de dois ou mais das substâncias mencionadas acima.

De acordo com o invento prevê-se que a preparação compreenda uma terceira fase. Neste caso é preferível que a 18 4913 fase do veículo e a segunda fase sejam misturadas com a terceira fase adicional. Além disso, de acordo com o invento, é preferível que a segunda fase não seja miscível ou apenas parcialmente miscível com a terceira fase. De acordo com o invento é preferível, além disso, que a segunda fase seja total, parcialmente ou não miscível com líquidos aquosos. Por isso, são possíveis diferentes variações de sistemas multidispersos. São particularmente preferidas preparações de acordo com o invento nas quais, pelo menos uma das fases, contenha substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizadores, reguladores da libertação, substâncias que prolongam ou encurtam a duração da permanência no local de aplicação, materiais bioadesivos, fomentadores da penetração, substâncias que retardam, aceleram, impedem a libertação da substância activa ou que evitam uma libertação inicial rápida da substância activa, ou quaisquer combinações das substâncias mencionadas acima.

Podem adicionar-se à preparação substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo, sais de catiões polivalentes com ácidos gordos, polímeros, derivados do silício ou lípidos com um pontos de fusão mais elevado. 0 comportamento reológico da fase externa pode também ser alterado através de aditivos, podendo, por exemplo, ser formada uma fase em que durante a injecção se dá uma 19 4913 diminuição e no estado de repouso um aumento da viscosidade (comportamento reológico tixotrópico).

Para a produção da dispersão podem ser necessários estabilizadores, como por exemplo emulsionantes. Pertencem aos emulsionantes, entre outros, ésteres de polietilenoglicol com ácidos gordos, éteres de polietilenoglicol com ácidos gordos, ésteres de polietilenoglicol-sorbitano com ácidos gordos, ésteres de sorbitano com ácidos gordos, ésteres parciais de ácidos gordos com poliálcoois ou açúcares, lecitinas e poloxámeros. A duração da permanência da preparação no local de aplicação pode ser prolongada através de substâncias adequadas, por exemplo, materiais bioadesivos. Estas substâncias podem ser adicionadas à fase do veículo e/ou às outras fases. Além disso, podem ser adicionados fomentadores da penetração, os quais melhoram a reabsorção da substância activa. A libertação da substância activa pode ser influenciada, entre outras coisas, pelo grau de dispersão, pelo carregamento com substância activa, pelo polímero, pela concentração do polímero e pela massa molar do polímero. Além disso podem também ser incorporados reguladores da libertação, como por exemplo substâncias 20 4913 hidrófilas ou lipófilas de natureza inorgânica, orgânica ou polímera. Uma vantagem particular da dispersão em comparação com as fases de polímero contendo substância activa que formam um implante in situ, é que é evitada uma libertação inicial rápida da substância activa no local de aplicação. A fase do veículo contendo substância activa representa a fase interna da preparação, não ficando por isso predominantemente em contacto com o corpo envolvente imediatamente a seguir à aplicação.

De acordo com o invento é preferível que o local de aplicação seja tecido biológico vivo ou morto. A preparação de acordo com o invento destina-se, com vantagem, a aplicações parenteral, perorai, subcutânea, rectal, bucal, vaginal, local, sublingual, peridontal ou transdérmica.

Também na aplicação perorai, os sistemas multiparticulares sob a forma de peletes ou micro-/nanopartículas têm vindo a ter cada vez mais importância em comparação com os sistemas chamados "single unit", como por exemplo comprimidos ou cápsulas. Além da aplicação parenteral, as preparações podem por isso ser aplicadas sobretudo também de forma perorai, mas também em diferentes aberturas do corpo (por exemplo por via rectal, vaginal ou peridontal). Para a produção da forma de administração 21 4913 acabada, as preparações de acordo com o invento podem, por exemplo, ser colocadas numa seringa ou numa ampola ou ser colocadas numa cápsula.

Além da aplicação das preparações de acordo com o invento na área farmacêutica, as preparações de acordo com o invento pode também ser utilizadas noutras áreas nas quais se pretende que uma substância activa seja entregue ao meio envolvente durante um período de tempo prolongado de uma forma previamente determinada. Os sistemas deste género podem ser, por exemplo, adubos de efeito lento, pesticidas ou substâncias atraentes para a manutenção de plantas. De acordo com o invento, os termos "condições ambientais" e "local de aplicação" têm um significado amplo e não se limitam à aplicação na área médica. 0 invento é pormenorizado pelos exemplos que se seguem, mas não se pretende limitá-lo pelos mesmos.

Exemplo 1

Poli(d,1-láctido) (Resomer-203, Boehringer Ingelheim) é dissolvido em sulfóxido de dimetilo (DMSO), PEG 400 e Tween 80. Estearato de alumínio (2%) é incorporado, sob aquecimento, em óleo de amendoim, a seguir a temperatura é baixada e é adicionado, misturando, Span 80. Esta fase do 22 4913 polímero é adicionada à segunda fase, para a formação de uma emulsão. Em alternativa ao DMSO pode também ser utilizada iV-metil-2-pirrolidona como solvente.

Exemplo 2

Poli(d,1-láctido) (Resomer-203, Boehringer Ingelheim) é dissolvido em citrato de trietilo e Tween 80 (3%, em relação à fase interna). Esta fase do polímero é adicionada a glicerol, para a formação de uma emulsão.

Exemplo 3

Poli(oxietileno-oxipropileno) (Lutrol F 127 (BASF)) é dissolvido em água (>20%m/m) e emulsionado na fase externa de óleo de amendoim. Na subida da temperatura a 37°C dá-se um aumento da viscosidade da fase interna.

Exemplo 4

Quitosano é dissolvido num meio aquoso ácido ou um sal do quitosano (por exemplo glutamato de quitosano) é dissolvido em água. Esta solução é emulsionada na fase externa de óleo. Ao entrar em contacto com um tampão de pH 7,4 ocorre uma precipitação de quitosano.

Lisboa, 5 de Junho de 2007 23

Claims

4913 REIVINDICAÇÕES 1. Preparação contendo uma substância activa que, quando introduzida num corpo, forma partículas, pode ser obtida produzindo uma dispersão de uma fase de veículo interna contendo um polímero e de uma segunda fase externa não miscível ou parcialmente não miscível, e alterando depois as condições ambientes, alterando- se desta maneira a viscosidade da fase de veiculo, caracterizada por 0 polímero ser escolhido de um derivado de celulose, um derivado de poliacrilato, um polissacárido, um polianidrido, um poliéster, um poliortoéster, um poliuretano, um policarbonato, um polifosfazeno e um poliacetal ou uma combinação dos polímeros mencionados.
2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a alteração das condições ambientes provocar um aumento da concentração do material portador na fase do veículo, uma precipitação do material portador, uma saída do solvente da fase do veículo por difusão, sendo essa alteração a entrada em contacto com componentes do corpo, uma alteração da temperatura, uma alteração do pH, uma alteração da força iónica ou do tipo de iões, a entrada em contacto com substâncias existentes no local de aplicação ou uma combinação de duas ou mais das alterações mencionadas das condições ambientes. 1 4913
3. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por ser obtenível através de homoqeneização a alta pressão.
4. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o tamanho das partículas da fase do veículo ser predominantemente inferior a lOOpm, de preferência inferior a 20pm.
5. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o tamanho das partículas da fase do veículo se encontrar predominantemente no domínio coloidal.
6. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por ser produzida pouco antes da sua aplicação.
7. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a fase do veículo e a segunda fase serem guardadas separadamente ou estando em contacto uma com a outra, mas não em estado disperso ou apenas em estado parcialmente disperso.
8. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o material portador estar 2 4913 dissolvido e/ou disperso na fase do veiculo ou por formar ele próprio a fase do veiculo.
9. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a substância activa ser um fármaco, um fármaco peptídico ou proteico.
10. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a substância activa estar dissolvida, dispersa suspensa ou emulsionada na fase do veiculo ou estar, adicional ou exclusivamente, presente nas outras fases.
11. Preparação de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a fase do veiculo conter água ou um solvente orgânico como, por exemplo, etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, pentanol, n- ou i-propanol, tetra-hidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, iV-metil-2-pirrolidona ou uma mistura de dois ou mais dos solventes mencionados acima.
12. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações 3 4913 anteriores, caracterizada por a segunda fase ser total, parcialmente ou não miscivel com líquidos aquosos.
13. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a preparação compreender uma terceira fase, em que a fase do veículo e a segunda fase se encontram misturadas com a terceira fase adicional, em que a segunda fase não é miscivel ou apenas parcialmente miscivel com a terceira fase e que a terceira fase é total, parcialmente ou não miscivel com líquidos aquosos.
14. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a segunda fase compreender gorduras, óleos ou ceras naturais, semi-sintéticos ou sintéticos como, por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de flor de açafrão bastardo, óleo de amendoim hidrogenado, azeite, óleo de rícino, misturas de triglicéridos (como por exemplo miglyol), óleo de silicone, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, glicerol, propilenoglicol ou polietilenoglicol ou misturas de dois ou mais das substâncias mencionadas acima.
15. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por conter substâncias que aumentam a viscosidade e/ou apresentar um comportamento reológico tixotrópico, por conter estabilizadores, reguladores da libertação, substâncias que alteram a 4 4913 duração da permanência no local de aplicação, materiais bioadesivos e/ou fomentadores da penetração, sendo que a substância activa é libertada de forma retardada no local de aplicação e/ou que é evitada uma libertação inicial rápida da substância activa no local de aplicação.
16. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, para as aplicações parenteral, perorai, subcutânea, rectal, bucal, vaginal, nasal, local, sublingual, peridontal ou transdérmica e/ou para ser introduzida em aberturas do corpo.
17. Preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, sob a forma de uma cápsula.
18. Processo para a produção de uma preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir uma dispersão de uma fase de veiculo interna liquida contendo um polimero e de uma segunda fase externa não miscivel ou parcialmente não miscivel.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por se produzir a preparação através de homogeneização a alta pressão ou sob aquecimento, sendo que o tamanho das partículas da fase do veículo é inferior a 200ym ou se encontra no domínio coloidal. 5 4913
20. Processo de acordo com as reivindicações 18 ou 19 anteriores, caracterizado por se produzir a preparação pouco antes da sua introdução no corpo, a partir da fase do veiculo e da fase externa.
21. Processo de acordo com as reivindicações 18 a 20 anteriores, caracterizado por se guardar a fase do veiculo e a fase externa separadamente uma da outra, por se guardar a fase do veiculo e a fase externa numa seringa de câmara dupla ou por se guardar a fase do veiculo e a fase externa em contacto uma com a outra, mas não em estado disperso ou em estado apenas parcialmente disperso. Lisboa, 5 de Junho de 2007 6