DK171454B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af tørforarbejdede partikler, således opnåede tørforarbejdede partikler, og præparater indeholdende sådanne partikler - Google Patents

Description

- 1 - DK 171454 B1

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af tørforarbejdede partikler, der omfatter en aktiv ingrediens blandet med en biokompatibel polymer. Opfindelsen angår endvidere således opnåede tørforarbejdede partikler, og farmaceutiske præparater indeholdende 5 sådanne partikler.

1 nærværende beskrivelse anvendes udtrykket "aktiv ingrediens" i betydningen enhver terapeutisk aktiv substans eller tilsætningsstof, der med fordel kan ind-10 gives et menneske eller dyr med henblik på diagnose, helbredelse, lindring, behandling eller forebyggelse af sygdom. Ordet "polymer" anvendes til at betegne homo-polymere, copolymere eller en kombination af disse. Endelig skal "tørforarbejdede partikler" forstås som 15 partikler, der er fremstillet ifølge en fremgangsmåde, ved hvilken ingen af partiklernes bestanddele skal opløses i noget opløsningsmiddel, som skal fjernes, inden partiklerne udvindes. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Partikler eller mikropartikler indeholdende én eller flere 2 aktive ingredienser, fremgangsmåder til fremstilling af 3 disse, og deres anvendelse i farmaceutiske præparater er 4 velkendte. Når fremstillingen af sådanne mikropartikler 5 omfatter suspension eller opløsning af en polymer i et 6 opløsningsmiddel, Indeholder de således opnåede mikro- 7 kapsler almindeligvis (mindst) spor af de til deres frem 8 stilling anvendte opløsningsmidler. Dette kan være en 9 hindring for visse terapeutiske anvendelsesformål. Når 10 fremstillingen af sådanne mikropartikler omfatter 11 ekstrudering og/eller formaling, indebærer dette dannelsen 12 af partikler med uregelmæssige ydre overflader. Tilstede 13 værelsen af aktiv ingrediens på de ydre overflader samt 14 disse overfladers uregelmæssighed muliggør ikke præcis 15 kontrol af bristeeffekten, når det drejer sig om mikro- 16 partikler, der er beregnet til at afgive en effektiv - 2 - DK 171454 B1 mængde aktiv ingrediens i løbet af en forudbestemt periode.

Der kendes nogle fremgangsmåder til fremstilling af 5 partikler uden anvendelse af opløsningsmiddel og ekstrudering og/eller formalingsteknikker. Ifølge patentansøgning nr. W092/21326 omfatter fremgangsmåden for eksempel omdannelse af en blanding af medikament og biokompatible polymerer ved opvarmning til en flydende 10 mellemfase, hvilken flydende fase hældes på en midlertidig matriks bestående af krystaller. Den flydende fase omdannes til en fast fase ved afkøling, hvorefter matriksen fjernes fra den faste fase ved vask. Den faste fase er således på en form, der omfatter impressioner af 15 de midlertidige matrikskrystallers struktur. Som følge heraf har de således opnåede partikler en uregelmæsig ydre overflade og er tydeligvis ikke-kugleformede og frembyder ingen af de for en nøjagtig afgiftskontrol nødvendige egenskaber.

20

En anden fremgangsmåde, der betegnes hot-melt indkapsling, er blevet undersøgt og beskrevet (se for eksempel E.

Mathiowitz og R. Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22); fremgangsmåden omfatter en blanding af et 25 medikament og en smeltet polymer, hvorefter blandingen suspenderes i et ikke-blandbart opløsningsmiddel for den udvalgte polymer og det udvalgte medikament. Når den således opnåede emulsion er stabiliseret, afkøles den, indtil kernematerialet er størknet. Ifølge denne frem-30 gangsmåde anvendes der imidlertid kun en polymer med et lavt smeltepunkt, d.v.s. 70-80°C eller lavere, eller, hvis der anvendes en polymer med et højere smeltepunkt, skal polymeren kombineres med et plastificeringsmiddel til sænkning af smeltepunktet til en temperatur, ved hvilken 35 fremgangsmåden kan udføres. Det er således umuligt at opnå partikler, som kun Indeholder medikamentet og en - 3 - DK 171454 B1 polymer med højt smeltepunkt, og ombytning af en sådan fremgangsmåde ved en høj fremstillingstemperatur, med henblik på for eksempel at anvende nævnte fremgangsmåde med en ren polymer med højt smeltepunkt, fører til 5 sammenklæbning af ingredienserne og mulig nedbrydning af medikamentet. Desuden har de således opnåede mikrokugler en granuleret ydre overflade, og den anvendte polymers lave smeltepunkt kan være en hindring for mikrokuglemes lagring og bevaring.

10 I GB patentskrift nr. 2 246 514 muliggør fremgangsmåden ved passende behandling i en gel, at partikler, der er fremstillet ved inden for den farmaceutiske videnskab velkendte gængse teknikker, ekstrudering og formaling, 15 bliver i hovedsagen kugleformede samtidig med, at de ikke har aktiv ingrediens på den ydre belægning. De således opnåede partikler, tørforarbejdede og uden anvendelse af noget opløsningsmiddel, betegnes mikrokugler. Disse i hovedsagen kugleformede partikler, der ikke har aktiv 20 ingrediens på den ydre belægning, muliggør vedvarende afgift af en effektiv mængde aktiv ingrediens i løbet af en forudbestemt periode og med god kontrol af afgift og bristeeffekt. Skønt denne tidligere fremgangsmåde er meget tilfredsstillende for så vidt, at produkterne er stærkt 25 forbedrede i sammenligning med udgangsmaterialet, har udgangsmaterialet den ulempe, at det har lavere renhed i forhold til den aktive ingrediens - såsom et peptid - der generelt er skørt i forbindelse med ekstrudering og formaling. Sådanne behandlinger er sædvanligvis skadelige 30 for renheden, der reduceres med ca. 1-5%. I betragtning af de store omkostninger, der er forbundet med peptidmateriale, og de mulige ulemper 1 forbindelse med tilstedeværelsen af nedbrydningsprodukteme i medikamentet, er dette punkt vigtigt.

35 - 4 - DK 171454 B1 Når sådanne mikrokugler opnås ud fra partikler, der er fremstillet ved ekstrudering og formaling, er mikrokugler-nes keraeladning desuden sædvanligvis under 10%. Fremgangsmåden er anvendelig til opnåelse af mikrokugler 5 med en kerneladning over 10%, men med et stort tab af aktiv Ingrediens under behandlingen, og fremgangsmåden kan ikke anvendes til opnåelse af mikrokugler med en kerneladning over 15% på grund af, at stavene smuldrer. I visse tilfælde kan det derfor være ønskeligt at opnå 10 partikler med en kerneladning over 15%.

Ifølge opfindelsen foreslås der en ny fremgangsmåde til fremstilling af partikler, ved hvilken de ulemper, der findes i de i de tidligere fremgangsmåder beskrevne 15 teknikker, kan undgås.

I sammenligning med fremgangsmåden ifølge ovennævnte GB patentskrift udføres fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse uden anvendelse af færdigfremstillede 20 partikler, men ved som udgangsmaterialer kun at anvende mikrokuglemes bestanddele samt en understøtningsfase og kun ved hjælp af teknikkerne opvarmning/afkøling og omrøring. Gængse teknikker, såsom tørblanding, ekstrudering og formaling, er ikke længere nødvendige. Fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen kan udføres til opnåelse af mikrokugler med en kemeladning på 1, 5, 10, 15% eller mere.

De ifølge den foreliggende fremgangsmåde opnåede partikler er også i hovedsagen kugleformede og har ingen aktiv 30 ingrediens på den ydre belægning: de kan også benævnes mikrokugler. Desuden tørforarbejdes partiklerne ifølge den foreliggende uden anvendelse af noget opløsningsmiddel.

Opfindelsen tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstil-35 ling af tørforarbejdede partikler med i hovedsagen kugleform og bestående af en aktiv Ingrediens, der er - 5 - DK 171454 B1 inkorporeret i en biokompatibel polymer med højt smeltepunkt, ved hvilken fremgangsmåde man: under omrøring blander den biokompatible polymer og den 5 aktive ingrediens, enten på fast eller flydende form og i passende mængder i forhold til mængden af den biokompatible polymer, i en ikke-blandbar homogen flydende understøtningsfase, hvilken understøtningsfase har en viskositet på 3 000 - 15 000 mPa.s (ved 25°C), 10 idet den aktive ingrediens og den biokompatible polymer er uopløselige i den homogene flydende understøtnings-fase, derpå fortsætter omrøringen, indtil der er dannet 15 biokompatible polymermikrokugler, og den aktive ingrediens er fuldstændigt inkorporeret heri, til opnåelse af det nødvendige mikrokugle-størrelses-interval, idet forarbejdningstemperaturen er over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur, og 20 - til sidst udvinder de således opnåede mikrokugler.

Ifølge opfindelsen kan fremgangsmåden til fremstilling af tørforarbejdede partikler omfattende følgende trinsekvens, 25 ved hvilken man: - under omrøring blander en fase indeholdende en biokompatibel polymer med højt smeltepunkt i en ikke-blandbar homogen flydende understøtningsfase, hvilken 30 understøtnings fase har en viskositet på 3 000 - 15 000 mPa.s (ved 25°C), idet den biokompatible polymer er uopløselig 1 understøtningsfasen, - under omrøring og under anvendelse af egnede 35 opvarmnings- eller afkølingsmidler bibringer den således opnåede blanding en temperatur over den - 6 - DK 171454 B1 biokompatible polymers glasovergangstemperatur, fortsætter omrøringen, indtil der er dannet biokompatible polymermikrokugler inden for det ønskede 5 størrelsesinterval, - derefter under omrøring ved en temperatur over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur tilsætter en aktiv ingrediens, der er uopløselig i den 10 homogene flydende understøtningsfase, enten på fast eller flydende form og i passende mængder i forhold til mængden af biokompatibel polymer, fortsætter omrøringen for at muliggøre progressiv 15 inkorporering af den aktive ingrediens i de bio kompatible polymermikrokugler, indtil den er fuldstændigt absorberet, og derefter standser omrøringen og afkøler blandingen, 20 - til sidst efter tilsætning af et egnet vaskemiddel, der hverken er et opløsningsmiddel for den biokompatible polymer eller for den aktive ingrediens, så udvinder de således opnåede mikrokugler ved hjælp af filtrering og sigtning, og 25 - eventuelt underkaster partiklerne et sterilisationstrin.

Ifølge opfindelsen kan fremgangsmåden til fremstilling af 30 tørforarbejdede partikler alternativt omfattende følgende trinsekvens, ved hvilken man: under omrøring blander en fase indeholdende en aktiv ingrediens, der er termostabil ved forarbejdnings-35 temperaturen, i en ikke-blandbar homogen flydende understøtningsfase, hvilken understøtningsfase har en - 7 - DK 171454 B1 viskositet på 3 000 - 15 000 mPa.s (ved 25°C), idet den aktive ingrediens er uopløselig i understøtningsfasen, - under omrøring og under anvendelse af egnede 5 opvarmnings- eller afkølingsmidler bibringer den således opnåede blanding en temperatur over glasovergangstemperaturen for en biokompatibel polymer med højt smeltepunkt, der skal tilføres i næstfølgende trin, 10 - derefter under omrøring ved en temperatur over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur tilsætter en biokompatibel polymer i passende mængder i forhold til mængden af aktiv ingrediens, idet polymeren 15 også er uopløselig i den homogene flydende understøt ningsfase, fortsætter omrøringen for at muliggøre dannelse af de biokompatible polymermikrokugler samt den progressive 20 inkorporering af den aktive ingrediens i de bio kompatible polymermikrokugler, indtil den er fuldstændigt absorberet, og derefter standser omrøringen og afkøler blandingen, 25 - til sidst efter tilsætning af et passende vaskemiddel, der hverken er et opløsningsmiddel for den biokompatible polymer eller for den aktive ingrediens, så udtager de således opnåede mikrokugler ved hjælp af filtrering og sigtning, og 30 - eventuelt underkaster partiklerene et sterilisationstrin.

I et yderligere alternativ kan fremgangsmåden ifølge 35 opfindelsen omfatte følgende trinsekvens, ved hvilken man: - 8 - DK 171454 B1 - under omrøring blander en fase indeholdende en biokompatibel polymer med højt smeltepunkt, en aktiv ingrediens, der er termostabil ved forarbejdningstemperaturen, i passende mængder i forhold til mængden 5 af biokompatibel polymer, i en ikke-blandbar homogen flydende understøtningsfase, hvilken understøtningsfase har en viskositet på 3 000 - 15 000 mPa.s (ved 25°C), idet den biokompatible polymer og den aktive ingrediens er uopløselige i understøtningsfasen, 10 under omrøring og under anvendelse af egnede opvarmnings- eller afkølingsmidler bibringer den således opnåede blanding en temperatur over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur, 15 fortsætter omrøringen for at muliggøre dannelsen af de biokompatible polymermikrokugler samt den progressive inkorporering af den aktive ingrediens i de bio-kompatible polymermikrokugler, indtil den er fuld-20 stændigt absorberet, og derefter standser omrøringen og afkøler blandingen, - til sidst efter tilsætning af et egnet vaskemiddel, der hverken er et opløsningsmiddel for den biokompatible 25 polymer eller for den aktive ingrediens, så udtager de således opnåede mikrokugler ved hjælp af filtrering og sigtning, og - eventuelt underkaster partiklerne et sterilisations- 30 trin.

Det er indlysende, at forarbejdningstemperaturen selvfølgelig skal være lavere end temperaturer, ved hvilke en af bestanddelene kan nedbrydes.

35 - 9 - DK 171454 B1

Opfindelsen tilvejebringer også tørforarbejdede partikler opnået Ifølge den foreliggende opfindelse, hvilke partikler i hovedsagen er kugleformede og består af en blanding af en aktiv ingrediens og en biokompatibel 5 polymer med højt smeltepunkt, idet partiklernes ydre beklædning i hovedsagen er uden indhold af aktiv ingrediens.

Endelig tilvejebringer opfindelsen farmaceutiske 10 præparater indeholdende sådanne partikler. De tør-forarbejdede partikler ifølge opfindelsen kan indgives oralt eller ved injektion. Til indgivelse ved injektion bør partiklerne fortrinsvis have en størrelse under 200 pm. Til oral indgivelse har partiklerne fortrinsvis en 15 størrelse på 0,8-5 mm.

Understøtningsfasen kan indeholde mindst én homo- eller copolymer, og præparatet kan indeholde op til 100% heraf. Understøtingsfasen kan være en siliconeolie, en injecerbar 20 olie, såsom sesamolie, jordnøddeolie eller castorolie, der kan være fortykket ved hjælp af et egnet fortykningsmiddel , såsom stearat.

Understøtningsfasen kan være en hydrofob eller hydrofil 25 gel. Når den aktive ingrediens er hydrofil, er gelen fortrinsvis hydrofob, såsom for eksempel fortykket olie. Mikrokugleme kan udvindes ved at vaske blandingen med et egnet hydrofobt vaskemiddel, såsom for eksempel myristinsyreisopropylester. Når den aktive ingrediens er 30 hydrofob, er gelen fortrinsvis hydrofil, såsom for eksempel en vandig gel. Mikrokugleme kan udvindes ved at vaske blandingen med et egnet hydrofilt vaskemiddel, såsom for eksempel vand eller en blanding af vand og ethanol.

35 Når der imidlertid anvendes siliconeolie som en understøtningsfase, er den aktive ingrediens hydrofobe eller - 10 - DK 171454 B1 hydrofile natur ikke vigtig, da det meste af den aktive ingrediens er uopløselig i en sådan fase.

Den i opfindelsen anvendte biokompatible polymer kan være 5 et polysaccharid, cellulosepolymer (e.g. hydroxymethyl- cellulose, hydroxypropylmethylcellulose), polyvinylpyrro-lidon eller et polypeptid. Den anvendte biokompatible polymer kan alternativt være en biokompatibel og bionedbrydelig polymer, såsom en homopolymer eller 10 copolymer af «-caprolacton, et denatureret protein, polyorthoestere eller polyalkylcyanoacrylat. Den anvendte biokompatible polymer kan alternativt være en biokompatibel og bioresorberbar polymer, såsom en homopolymer eller copolymer af mælkesyre og glycolsyre.

15 Desuden er den anvendte biokompatible polymer en biokompatibel polymer med højt smeltepunkt. Polymeren kan fordelagtigt være en biokompatibel polymer med et smeltepunkt over 150°C.

20 Til fremstilling af mikrokugler, der er beregnet til at afgive en effektiv mængde aktiv ingrediens i løbet af en forudbestemt periode, er den anvendte biokompatible polymer fortrinsvis en bionedbrydelig polymer med en glasovergangstemperatur (eller T^) på 25-200°C, og fortrinsvis 25 35-150°C. I en foretrukken udførelsesform kan den bio kompatible polymer være en bioresorberbar polymer.

Ifølge opfindelsen kan den aktive ingrediens have fast eller flydende form ved stuetemperatur. Således kan den 30 flydende form forstås som værende en med understøtningsfasen ikke-blandbar flydende form.

Under fremgangsmåden er de med mikrokuglemes størrelse forbundne væsentligste parametre omrøringsbetingelseme, 35 og understøtningsfasens temperatur og viskositet.

- 11 - DK 171454 B1

Omrøringen kan opretholdes, mens temperaturen forøges eller kan startes, når temperaturen har nået en temperatur over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur. Omrøringen kan foregå under anvendelse af forskellige 5 midler, såsom en polytron eller en ultralydgenerator. Ultralydgeneratoren involverer omrøring under opvarmning.

Partikelstørrelsen for den som udgangsmateriale anvendte biokompatible polymer er ikke kritisk, og partikel-10 størrelsen kan variere fra ca. 300 pm til ca. 5 mm: under alle omstændigheder reduceres størrelsen til den nødvendige størrelse ved hjælp af passende omrøring og/eller opvarmning. For eksempel er partikler med en størrelse på 5 mm opnåelige med lav omrøring i en høj-15 viskos understøtningsfase, hvorimod partikler med en størrelse på 300 pm er opnåelige med kraftig omrøring i en understøtningsfase med lavere viskositet.

Den homogene understøtningsfases viskositet kan være 20 3 000 - 15 000 mPa.s (ved 25°C). Fortrinsvis er viskositeten 5 000 - 12 000 mPa.s (ved 25°C) og især ca.

10 000 mPa.s (ved 25°C).

Afhængigt af komponenternes stabilitet og de forskellige 25 involverede parametre kan den hurtige inkorporering af aktiv ingrediens i polymermatriksen udføres ved en temperatur over 100°C, og sterilisationen kan således ske samtidigt. Det er klart, at polymermatriksen kan være steriliseret forinden: når matriksen opvarmes ved en 30 temperatur over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur, kan sterilisationen ske samtidigt. Når gelen er hydrofil, øges trykket for at undgå dampfase. For eksempel kan polymeren i understøtningsfasen opvarmes i en autoklav ved ca. 120°C i ca. 20 min, hvorefter den afkøles 35 til den passende forarbejdningstemperatur. Under alle omstændigheder kan de ved fremgangsmåden ifølge opfind- - 12 - DK 171454 B1 elsen opnåede partikler om nødvendigt steriliseres ved hjælp af enhver kendt teknik, såsom for eksempel gamma-sterilisation .

5 Opfindelsen illustreres i nedenstående eksempler.

EKSEMPEL 1

Dette eksempel viser, at partiklerne ifølge opfindelsen 10 ikke indeholder aktiv ingrediens på den ydre homogene belægning.

Understøtningsfase: siliconeolie (r - 10 000 mPa.s ved 25°C) 15 Biokompatibel polymer: polylactid co glycolid, benævnt PLGA, 50/50 (middelmolekylvægtsinterval (på vægtbasis) -40 000 - 50 000)

Fiktiv aktiv ingrediens: blåt hydrofilt farvestof, i.e. Blue Patent V - partikelstørrelse: 10 pm.

20 PLGA 50/50 blev indført i en reaktor indeholdende 100 ml siliconeolie. PLGA blandingen blev dispergeret i 5 min ved stuetemperatur under omrøring. Omrøringen blev standset, og blandingen blev opvarmet til 110°C. Omrøringen blev 25 genoptaget, og det blå farvestof blev tilsat. Omrøringen forsatte i 30 min ved 125°C for at inkorporere den fiktive aktive ingrediens i tørre mikrokugler. Omrøringen blev standset, og blandingen fik lov til at køle af natten over i en fryser ved 20°C. Blandingen blev vasket med myristin-30 syreisopropylester, filtreret og tørret til udvinding af blå partikler. Under vask blev der ikke observeret farvning i siliconeolien eller i vaskemidlet.

De således opnåede partikler blev dispergeret i 200 ml 35 vand, men der blev ikke observeret farvning af vandet.

Partiklerne blev dispergeret i dichlormethan og derefter - 13 - DK 171454 B1 fortyndet med vand. Vandet blev blåt.

EKSEMPEL 2 5

Understøtningsfase: siliconeolie (r >10 000 mPa.s ved 25°C)

Biokompatibel polymer: PL6A 50/50, formalet til 200 pm Aktiv ingrediens: D-Trp^LHRH pamoat - partikelstørrelse: 10 5-10 pm.

5 g PLGA 50/50 blev tilsat under omrøring til en reaktor indeholdende 500 ml siliconeolie. PLGA 50/50 partiklerne blev dispergeret i olien, og blandingen blev opvarmet til 15 80-100°C. 0,175 g partikler af peptidet blev derefter tilsat under omrøring. Den progressive inkorporering af peptidpartikler i polymerpartiklerne og/eller på disses overflade kan observeres. Blandingen blev omrørt i 20 min ved samme temperatur og derefter opvarmet til 125°C.

20 Derefter blev omrøringen standset, og blandingen blev afkølet til 25°C, fortyndet med 9 volumener myristinsyre-isopropylester som vaskemiddel og filtreret til 3 pm til opnåelse af et partikeludbytte på 4,5 g.

25 EKSEMPEL 3

Understøtningsfase: siliconeolie (r > 5 000 mPa.s. ved 25°C)

Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, formalet til 200 pm 30 Aktiv ingrediens: D-Trp® LHRH acetat - partikelstørrelse: 5-10pm.

5 g PLGA 50/50 blev tilsat under rønrøring til en reaktor Indeholdende 500 ml siliconeolie. PLGA 50/50 partiklerne 35 blev dispergeret i olien, og blandingen blev opvarmet til 80-100°C. 0,170 g partikler af peptidet blev derefter - 14 - DK 171454 B1 tilsat under omrøring. Den progressive inkorporering af peptidpartikler i polymerpartiklerne og/eller på disses overflade kan observeres. Blandingen blev omrørt i 20 min ved samme temperatur og derefter opvarmet til 125°C.

5 Derefter blev omrøringen standset, og blandingen blev afkølet til 25°C, fortyndet med 9 volumener myristinsyre-isopropylester som vaskemiddel og filtreret til 3 pm til opnåelse af et partikeludbytte på 4,8 g.

10 EKSEMPEL 4

Understøtningsfase: siliconeolie (» = 10 000 mPa.s. ved 25°C) 15 Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, formalet til 200 pm

Aktiv ingrediens: somatulinapamoat - partikelstørrelse: 5-10 pm.

5 g PLGA 50/50 blev under omrøring sat til en 20 reaktor indeholdende 500 ml siliconeolie. PLGA 50/50 partiklerne blev dispergeret i olien, og blandingen blev opvarmet til 100-120°C. 0,980 g partikler af peptidet blev derefter tilsat under omrøring. Den progressive inkorporering af peptidpartikler i polymerpartiklerne 25 og/eller på disses overflade kan observeres. Blandingen blev omrørt i 30 min ved samme temperatur og derefter opvarmet til 130°C. Derefter blev omrøringen standset, og blandingen blev afkølet til 25°C, fortyndet med 9 volumener myristinsyreisopropylester som vaskemiddel og 30 filtreret til 3 pm til opnåelse af et partikeludbytte på 5,1 g.

EKSEMPEL 5 35 Understøtningsfase: Polyvlnylpyrrolidon K60 i vand (45% v/v) (r - 10 000 mPa.s ved 25°C) - 15 - DK 171454 B1

Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, formalet til 200 μπι Aktiv ingrediens: steroider (progesteron) - partikel størrelse: 5-10 pm.

5 8 g PLGA 50/50 blev tilsat under omrøring til en reaktor indeholdende 500 ml PVP gel. PLGA 50/50 partiklerne blev dispergeret i gelen, og blandingen blev opvarmet til 95°C.

2,44 g progesteronpartikler blev derefter tilsat under omrøring. Den progressive inkorporering af steroid-10 partikler i polymerpartiklerne og/eller på disses overflade kan observeres. Blandingen blev omrørt i 30 min ved samme temperatur. Derefter blev omrøringen standset, og blandingen blev afkølet til 25°C, fortyndet med 10 volumener vand som vaskemiddel og filtreret til 8 pm til 15 opnåelse af et partikeludbytte på 9,96 g.

EKSEMPEL 6

Understøtningsfase: slliconeolie (* * 10 000 mPa.s ved 20 25°C)

Biokompatibel polymer: «-caprolactonpolymer, formalet til 200 pm

Aktiv ingrediens: D-Trp^LHRH pamoat - partikelstørrelse: 5-10 pm.

25 1 g af polymeren blev tilsat under omrøring til en reaktor indeholdende 500 ml slliconeolie. Polymerpartikleme blev dispergeret 1 olien, og blandingen blev opvarmet til 80°C.

37 mg partikler af peptidet blev derefter tilsat under 30 omrøring. Den progressive inkorporering af peptidpartikler i polymerpartiklerne og/eller på disses overflade kan observeres. Blandingen blev omrørt i 10 min ved 110°C. Derefter blev omrøringen standset, og blandingen blev afkølet til 25°C, fortyndet med 9 volumener myristlnsyre-35 isopropylester som vaskemiddel og filtreret til 3 pm til opnåelse af et partikeludbytte på 0,952 g.

- 16 - DK 171454 B1 EKSEMPEL 7

Understøtningsfase: aluminiumstearat i sesamolie (4% v/v) (t 12 500 mPa.s ved 25°C) 5 Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, formalet til 200 pm

Aktiv ingrediens: triptorelinpamoat - partikelstørrelse: 5-10 pm.

10 g PLGA 50/50 blev tilsat under omrøring til en reaktor 10 indeholdende 500 ml Al stearat i sesamolie. PLGA 50/50 partiklerne blev dispergeret i gelen, og gelen blev opvarmet til 120°C. 0,638 g partikler af peptidet blev derefter tilsat under omrøring med 100 mg sorbitan fedtsyreester. Den progressive inkorporering af peptid-15 partikler i polymerpartiklerne og/eller på disses overflade kan observeres. Blandingen blev omrørt i 20 -min ved 120°C. Derefter blev omrøringen standset, og blandingen blev afkølet til 25°C, fortyndet med 20 volumener ethanol som vaskemiddel og filtreret til 8 pm til opnåelse af et 20 partikeludbytte på 9,2 g.

EKSEMPEL 8 25 Understøtningsfase: aluminiumstearat i sesamolie (4% v/v) (r - 12 500 mPa.s ved 25°C)

Biokompatibel polymer: poly e caprolacton, formalet til 200 pm

Aktiv ingrediens: triptorelinpamoat - partikelstørrelse: 30 5-10 pm. 1 g poly « caprolacton blev under omrøring sat til en reaktor indeholdende 500 ml Al stearat i sesamolie. Poly e caprolacton partiklerne blev dispergeret i gelen, og gelen 35 blev opvarmet til 120°C. 0,638 g partikler af peptidet blev derefter tilsat under omrøring med 100 mg span 80.

- 17 - DK 171454 B1

Den progressive inkorporering af peptidpartikler i polymerpartiklerne og/eller på disses overflade kan observeres. Blandingen blev omrørt i 30 min ved 120°C. Derefter blev omrøringen standset, og blandingen blev 5 afkølet til 25°C, fortyndet med 20 volumener ethanol som vaskemiddel og filtreret til 8 pm til opnåelse af et partikeludbytte på 8,7 g.

EKSEMPEL 9 10

Understøtningsfase: siliconeolie (r - 10 000 mPa.s ved 25°C)

Biokompatibel polymer: PLGA 75/25, formalet til 200 pm Aktiv ingrediens: tiliquinol (antibakteriel) - partikel- 15 størrelse: 5-10 pm.

8 g PLGA 75/25 og 1,23 g tiliquinolpartikler blev tilsat under omrøring til en reaktor indeholdende 500 ml siliconeolie. Blandingen blev opvarmet til 80-100°C. Den 20 progressive dannelse af mikrokuglerne og inkorporeringen af tiliquinolpartikler i mikrokuglerne kan observeres. Blandingen blev omrørt i 30 min ved samme temperatur. Derefter blev omrøringen standset, og blandingen blev afkølet til 25°C, fortyndet med 9 volumener myristinsyre-25 isopropylester som vaskemiddel og filtreret til 8 pm til opnåelse af et partikeludbytte på 8,25 g.

EKSEMPEL 10 30 Understøtningsfase: aluminiumstearat i sesamolie (4% v/v) (r - 12 500 mPa.s ved 25°C)

Biokompatibel polymer: PLGA 75/25, formalet til 200 pm Aktiv ingrediens: tiliquinol (antibakteriel) - partikelstørrelse: 5-10 pm.

35 DK 171454 B1 - 18 - 2,16 g tiliquinolpartikler blev tilsat under omrøring til en reaktor indeholdende 500 ml Al stearat i sesamolie. Tiliquinolpartiklerne blev dispergeret i gelen, og blandingen blev opvarmet til 120°C. Derefter blev der 5 tilsat 10 g PLGA 75/25 under omrøring. Den progressive dannelse af mikrokuglerne og inkorporeringen af tiliquinolpartiklerne i mikrokuglerne kan observeres. Blandingen blev omrørt i 25 min ved samme temperatur. Derefter blev omrøringen standset, og blandingen blev 10 afkølet til 25°C, fortyndet med 20 volumener ethanol som vaskemiddel og filtreret til 1 mm til opnåelse af et partikeludbytte på 11,3 g.

15 20 25 1 35

Claims (16)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af tørforarbejdede 5 partikler med i hovedsagen kugleform og bestående af en aktiv ingrediens inkorporeret i en biokompatibel polymer med højt smeltepunkt, kendetegnet ved, at man: - under omrøring blander den biokompatible polymer og den 10 aktive ingrediens, enten på fast eller flydende form og i passende mængder i forhold til mængden af den biokompatible polymer, i en ikke-blandbar homogen flydende understøtningsfase, hvilken understøtningsfase har en viskositet på 3 000 - 15 000 mPa.s (ved 25°C), 15 idet den aktive ingrediens og den biokompatible polymer er uopløselige i den homogene flydende understøtningsfase, - derpå fortsætter omrøringen, indtil der er dannet 20 biokompatible polymermikrokugler, og den aktive ingrediens er fuldstændigt inkorporeret heri, til opnåelse af det nødvendige mikrokugle-størrelses-interval, idet forarbejdningstemperaturen er over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur, og 25 til sidst udvinder de således opnåede mikrokugler.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man: 30 under omrøring blander en fase indeholdende en biokompatibel polymer med højt smeltepunkt i en ikke-blandbar homogen flydende understøtningsfase, hvilken understøtnings fase har en viskositet på 3 000 - 15 000 35 mPa.s (ved 25°C), idet den biokompatible polymer er uopløselig i understøtningsfasen, - 20 - DK 171454 B1 under omrøring og under anvendelse af passende opvarmnings- eller afkølingsmidler bibringer den således opnåede blanding en temperatur over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur, 5 fortsætter omrøringen, indtil der er dannet biokompatible polymermikrokugler inden for det ønskede størrelsesinterval, 10. derefter under omrøring ved en temperatur over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur tilsætter en aktiv ingrediens, der er uopløselig i den homogene flydende understøtningsfase, enten på fast eller flydende form og i passende mængder i forhold til 15 mængden af biokompatibel polymer, fortsætter omrøringen for at muliggøre progressiv inkorporering af den aktive ingrediens i de bio-kompatible polymermikrokugler, indtil den er fuld-20 stændigt absorberet, og derefter standser omrøringen og afkøler blandingen, - til sidst efter tilsætning af et egnet vaskemiddel, der hverken er et opløsningsmiddel for den biokompatible 25 polymer eller for den aktive ingrediens, så udvinder de således opnåede mikrokugler ved hjælp af filtrering og sigtning, og eventuelt underkaster partiklerne et sterilisations-30 trin.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man: 35. under omrøring blander en fase Indeholdende en aktiv ingrediens, der er termostabil ved forarbejdnings- - 21 - DK 171454 B1 temperaturen, i en ikke-blandbar homogen flydende understøtningsfase, hvilken understøtningsfase har en viskositet på 3 000 - 15 000 mPa.s (ved 25°C), Idet den aktive Ingrediens er uopløselig 1 understøtningsfasen, 5 - under omrøring og under anvendelse af egnede opvarmnings- eller afkølingsmidler bibringer den således opnåede blanding en temperatur over glasovergangstemperaturen for en biokompatibel polymer med højt 10 smeltepunkt, der skal tilføres 1 næstfølgende trin, - derefter under omrøring ved en temperatur over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur tilsætter en biokompatibel polymer 1 passende mængder i 15 forhold til mængden af aktiv ingrediens, idet polymeren også er uopløselig i den homogene flydende understøtningsfase, fortsætter omrøringen for at muliggøre dannelse af de 20 biokompatible polymermikrokugler samt den progressive inkorporering af den aktive ingrediens i de biokompatible polymermikrokugler, indtil den er fuldstændigt absorberet, og derefter standser omrøringen og afkøler blandingen, 25 - til sidst efter tilsætning af et passende vaskemiddel, der hverken er et opløsningsmiddel for den biokompatible polymer eller for den aktive ingrediens, så udtager de således opnåede mikrokugler ved hjælp af 30 filtrering og sigtning, og - eventuelt underkaster partiklerene et sterilisationstrin.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man: DK 171454 B1 - 22 - under omrøring blander en fase indeholdende en biokompatibel polymer med højt smeltepunkt, en aktiv ingrediens, der er termostabil ved forarbejdningstemperaturen, i passende mængder i forhold til mængden 5 af biokompatibel polymer, i en ikke-blandbar homogen flydende understøtningsfase, hvilken understøtningsfase har en viskositet på 3 000 - 15 000 mPa.s (ved 25°C), idet den biokompatible polymer og den aktive ingrediens er uopløselige i understøtningsfasen, 10 under omrøring og under anvendelse af egnede opvarmnings- eller afkølingsmidler bibringer den således opnåede blanding en temperatur over den biokompatible polymers glasovergangstemperatur, 15 fortsætter omrøringen for at muliggøre dannelsen af de biokompatible polymermikrokugler samt den progressive inkorporering af den aktive ingrediens i de biokompatible polymermikrokugler, indtil den er fuld-20 stændigt absorberet, og derefter standser omrøringen og afkøler blandingen, til sidst efter tilsætning af et egnet vaskemiddel, der hverken er et opløsningsmiddel for den biokompatible 25 polymer eller for den aktive ingrediens, så udtager de således opnåede mikrokugler ved hjælp af filtrering og sigtning, og - eventuelt underkaster partiklerne et sterilisations-30 trin.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at understøtnings fasens viskositet er fra 5 000 til 12 000 mPa.s (ved 25°C). 35 - 23 - DK 171454 B1

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at understøtningsfasens viskositet er ca. 10 000 mPa.s (ved 25°C).

7. Fremgangsmåde Ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at understøtningsfasen er en hydrofob gel.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kende- 10 tegnet ved, at den hydrofobe gel er en fortykket olie.

9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at understøtningsfasen er en 15 hydrofil gel.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegn- e t ved, at den hydrofile gel er en vandig gel. 20

11· Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at understøtningsfasen er siliconeolie.

12. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-11, 25 kendetegnet ved, at den biokompatible polymer er en bionedbrydelig polymer med en glasovergangstemperatur mellem 25 og 200°C.

13. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-12, 30 kendetegnet ved, at den biokompatible polymer er en bionedbrydelig polymer med et smeltepunkt over 150°C.

14. Tørforarbejdede partikler opnået ved fremgangsmåderne 35 ifølge krav 1-13, kendetegnet ved, at partiklerne er i hovedsagen kugleformede og består af en DK 171454 B1 - 24 - blanding af en aktiv ingrediens og en biokompatibel polymer med højt smeltepunkt, idet partiklernes ydre belægning i hovedsagen ikke indholder aktiv ingrediens.

15. Partikler ifølge krav 14, kendetegnet ved, at partiklerne er beregnet til at afgive en effektiv mængde aktiv ingrediens i løbet af en forudbestemt periode.

16. Farmaceutiske præparater indeholdende partikler ifølge krav 14 eller 15 i blanding med et for den valgte tilførselsmåde egnet terapeutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bæremiddel. 15 20 25 1 35