FI112915B - Menetelmä kuivakäsiteltyjen partikkelien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kuivakäsiteltyjen partikkelien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI112915B FI112915B FI942222A FI942222A FI112915B FI 112915 B FI112915 B FI 112915B FI 942222 A FI942222 A FI 942222A FI 942222 A FI942222 A FI 942222A FI 112915 B FI112915 B FI 112915B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- biocompatible polymer
- carrier phase
- polymer
- particles
- active component
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
! 112915
Menetelmä kuivakäsiteltyjen partikkelien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av torrbehandlade partiklar Tämä keksintö koskee menetelmää kuivakäsiteltyjen partikkelien valmistamiseksi, 5 jotka sisältävät aktiivista valmistusainetta seoksena bioyhteensopivan polymeerin kanssa.
Tässä selityksessä käsitettä "aktiivinen valmistusaine" käytetään tarkoittamassa mitä hyvänsä terapeuttisesti aktiivista ainetta tai seosta, jota voitaisiin edullisesti antaa 10 ihmiselle tai muille eläimille tarkoituksena diagnosoida, parantaa, lievittää, hoitaa tai estää ennalta sairautta. Käsitettä "polymeeri" käytetään käsittämässä homopoly-meerit ja/tai kopolymeerit. Lopuksi "kuivakäsitellyt partikkelit" voidaan ymmärtää partikkeleiksi, jotka on valmistettu menetelmällä, jossa mainittujen partikkelien minkään ainesosan ei ehkä tarvitse olla liuotettuna mihinkään liuottimeen, joka olisi 15 poistettava ennen mainittujen partikkelien talteenottoa.
Partikkelit tai mikropartikkelit, jotka sisältävät yhtä tai useaa aktiivista valmistusainetta, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö farmaseuttisissa koostumuksissa ovat hyvin tunnettuja. Kun tällaisten mikropartikkelien valmistukseen liittyy 20 polymeerin suspendointi tai liuotus liuottimeen, näin saadut mikrokapselit sisältävät yleensä (ainakin) jäänteitä niiden käsittelyssä käytetyistä liuottimista; tämä voi olla • ': joidenkin terapeuttisten käyttöjen este. Kun sellaisten mikropartikkelien valmistuk- * : seen liittyy suulakepuristus ja/tai jauhaminen, tämä merkitsee epäsäännölliset ulkoi- ' ': set pinnat omaavien partikkeleiden muodostusta; aktiivisen valmistusaineen läsnä- ’ ‘: 25 olo ulkoisilla pinnoilla ja mainittujen pintojen epäsäännöllisyys eivät salli purkautu- misvaikutuksen täsmällistä kontrollia mikropartikkelien tapauksessa, jotka on suun-' > ’ ' niteltu aktiivisen valmistusaineen tehokkaan määrän vapauttamiseen ennalta määrä tyn ajanjakson aikana.
’ ·; * 30 Tunnetaan kuitenkin joitain menetelmiä partikkelien tuottamiseksi liuotinta ja suula- : (: kepuristus- ja/tai jauhamistekniikkoja käyttämättä. Esimerkiksi kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa W092/21326 menetelmä käsittää lääkkeen ja bioyh-. . teensopivien polymeerien seoksen muuttamisen kuumentamalla nestevälituote- : faasia, joka nestefaasi kaadetaan tilapäiselle matriisille, joka koostuu kiteistä; neste- 2 112915 faasi muutetaan kiinteäksi faasiksi jäähdyttämällä, sitten matriisi poistetaan kiinteästä faasista pesemällä. Täten kiinteä faasi on muodossa, joka käsittää tilapäisten matriisikiteiden rakenteen painaumia. Seurauksena näin saadut partikkelit edustavat epäsäännöllistä ulkopintaa ja ovat ilmeisesti ei-pallomaisia, joten ne eivät anna mi-5 tään vapautumisen tarkkaan kontrolliin vaadituista ominaispiirteistä.
On tutkittu ja kuvattu eräs toinen menetelmä, jota kuvataan kuumasulakapseloin-niksi (hot-melt encapsulation) (katso esimerkiksi E. Mathiowitz ja R. Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22); menetelmä käsittää lääkkeen ja sulatetun 10 polymeerin sekoittamisen, sitten mainitun seoksen suspendoinnin valitun polymeerin ja lääkkeen sekoittumattomaan liuottimeen. Näin saadun emulsion stabiloinnin jälkeen sitä jäähdytetään ydinmateriaalin kiinteytymiseen asti. Tämän menetelmän mukaan käytetty polymeeri on vain polymeeriä, jolla on alhainen sulamispiste, ts. 70-80°C, tai alhaisempi, jos osallisena on polymeeri, jolla on korkeampi sulamispis-15 te, mainittu polymeeri on yhdistettävä pehmittimen kanssa sulamispisteen alentamiseksi lämpötilaan, jossa menetelmä voidaan suorittaa. Täten on mahdotonta saada partikkeleita, jotka käsittävät vain lääkettä ja vain korkean sulamispisteen omaavaa polymeeriä, ja sellaisen menetelmän vaihtaminen korkeassa käsittelylämpötilassa, esimerkiksi mainitun menetelmän käyttämiseksi puhtaalla polymeerillä, jolla on kor-20 kea sulamispiste, johtaa valmistusaineiden takertumiseen ja lääkkeen mahdolliseen hajoamiseen. Lisäksi näin saaduilla mikropallosilla on granuloitu ulkopinta, ja käytetyn polymeerin alhainen sulamispiste voi olla mainittujen mikropallosten varastoinnin ; ja säilytyksen este.
' · ’: 25 GB-patenttijulkaisussa 2246514 menetelmä sallii, sopivalla käsittelyllä geelissä, far- ;;; maseuttisella alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, suulakepuristuksella ja jauhamalla, valmistettujen partikkelien muuttamisen oleellisen pallomaiseen muotoon samalla kun niistä poistetaan ulkopäällyksessä oleva aktiivinen valmistusaine. Näin saatuja : ' partikkeleita, jotka on käsitelty kuivana ja mitään liuottimia käyttämättä, kutsutaan '1; ·' 30 mikropalloiksi (microballs); nämä oleellisen pallomaisen muodon omaavat partikkelit, joista on poistettu aktiivinen valmistusaine uikopääIlysteestä, sallivat aktiivisen val-"·"· mistusaineen tehokkaan määrän jatkuvan vapautumisen ennalta määrätyn ajanjak- ; · son aikana, hyvällä vapautumisen ja vapautumisvaikutuksen kontrollilla. Vaikka tä- •.: mä edellinen menetelmä on hyvin tyydyttävä, sikäli kuin tuotteet ovat paljon pa- 3 112915 rempia lähtöaineeseen verrattuna, mainitulla lähtöaineella on alhaisemman puhtauden haitta, suhteessa aktiiviseen valmistusaineeseen - kuten peptidiin - joka on yleensä herkkää suulakepuristuksen ja jauhamisen suhteen; tällaiset vaiheet ovat yleensä haitallisia vaiheita puhtaudelle, joka nykyisin alenee 1-5 %:lla. Kun otetaan 5 huomioon peptidimateriaalin korkea hinta ja lääkkeen hajoamistuotteiden läsnäoloon liittyvät mahdolliset haitat, tämä seikka on tärkeä.
Lisäksi kun tällaiset mikropallot saadaan suulakepuristamalla ja jauhamalla valmistetuista partikkeleista, mainittujen mikropallojen määrä ytimessä on yleensä alle 10 10 %: menetelmää voidaan käyttää jotta saataisiin mikropalloja, joissa määrä yti messä on yli 10 %, mutta aktiivista valmistusainetta menetetään oleellisesti käsittelyn aikana, eikä menetelmää voida käyttää jotta saataisiin mikropalloja, joissa määrä ytimessä on yli 15 % sauvojen helpolta murenevuudesta johtuen. Joissain tilanteissa voi sen vuoksi olla toivottavaa saada partikkeleita, joissa määrä ytimessä on yli 15 15 %.
Keksinnön mukaisesti ehdotetaan uutta menetelmää partikkelien valmistamiseksi, jossa voidaan välttää aikaisemmissa menetelmissä kuvatuissa tekniikoissa esiintyvät haitat.
20
Edellä mainittuun GB-patenttijulkaisuun verrattuna keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan käyttämättä valmistettuja partikkeleita vaan käyttäen lähtöaineina vain '· mikropallojen ainesosia ja kantajafaasia, ja tekniikkoina vain kuumennusta/jäähdy- ' · tystä ja sekoitusta; tavanomaiset tekniikat kuten kuivasekoitus, suulakepuristus ja ’· 25 jauhaminen eivät enää ole välttämättömiä. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan • ·: suorittaa antamaan mikropalloja, joissa määrä ytimessä on 1, 5, 10, 15 % tai enem- “·’ ‘ män.
: · ’ Keksinnön mukaisella menetelmällä partikkelit ovat myös muodoltaan oleellisen pal- ’·;·’ 30 lomaisia ja niistä puuttuu aktiivinen valmistusaine pinnalta: myös niitä voidaan kut- : i : sua mikropalloiksi; lisäksi keksinnön mukaiset partikkelit on käsitelty kuivana ja mi- ’: ’': tään liuottimia käyttämättä.
4 112915
Keksintö aikaansaa tavan valmistaa oleellisen pallomaisia kuivakäsiteltyjä partikkeleita, jotka koostuvat korkean sulamispisteen omaavaan polymeeriin sisällytetystä aktiivisesta valmistusaineesta, joka tapa käsittää vaiheet, joissa: - lisätään, sekoittaen, mainittu bioyhteensopiva polymeeri ja mainittu aktiivinen 5 valmistusaine, joko kiinteässä - tai nestemuodossa, ja sopivissa suhteissa mainitun bioyhteensopivan polymeerin määrään nähden, sekoittumattoman, homogeenisen nestemäisen kantajafaasin sisälle, jonka mainitun kantajafaasin viskositeetti on 3000-15000 mPa-s (25°C:ssa), jolloin mainittu aktiivinen valmistusaine ja bioyhteensopiva polymeeri ovat mainittuun homogeeniseen kantajanestefaasiin liuke-10 nemattomia, - ylläpidetään sitten sekoitusta, kunnes muodostuu bioyhteensopivan polymeerin mikropalloja ja aktiivinen valmistusaine menee täydellisesti mikropalloihin, mikro-pallojen vaaditun kokoalueen saavuttamiseen asti, jolloin käsittelylämpötila on bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeampi, ja 15 - otetaan näin saadut mikropallot lopulta talteen.
Keksinnön mukaisesti menetelmä kuivakäsiteltyjen partikkelien valmistamiseksi voi käsittää seuraavan vaiheiden sarjan: - lisätään, sekoittaen, faasia, joka sisältää bioyhteensopivaa polymeeriä, jolla on 20 korkea sulamispiste, sekoittumattoman, homogeenisen nestemäisen kantajafaasin sisälle, jonka mainitun kantajafaasin viskositeetti on 3000-15000 mPa-s ; (25°C:ssa), ja joka mainittu bioyhteensopiva polymeeri on mainittuun kantajataa kin liukenematonta, ; - saatetaan näin saatu seos sekoittaen, sopivaa kuumennus- tai jäähdytystapaa 25 käyttäen, bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeampaan lämpötilaan, ’: : - ylläpidetään sitten sekoitusta, kunnes muodostuu bioyhteensopivan polymeerin mikropalloja, jotka ovat vaaditulla kokoalueella, - lisätään sitten sekoittaen bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeammassa lämpötilassa, aktiivista valmistusainetta, joka on homogeeniseen kantajanestefaa- 30 siin liukenematonta, joko kiinteässä - tai nestemuodossa, ja sopivissa suhteissa bioyhteensopivan polymeerin määrään nähden, - ylläpidetään sekoitusta aktiivisen valmistusaineen etenevän bioyhteensopivan polymeerin mikropallosiin menemisen sallimiseksi sen täydelliseen absorptioon asti, sitten sekoittaminen lopetetaan, ja seos jäähdytetään, 112915 - lopulta kun on lisätty sopivaa pesuainetta, joka ei ole bioyhteensopivan polymeerin eikä aktiivisen valmistusaineen liuotinta, otetaan sitten näin saadut mikropallot talteen suodattamalla ja seulomalla, ja - alistetaan partikkelit mahdollisesti sterilointivaiheelle.
5
Keksinnön mukaisesti menetelmä kuivakäsiteltyjen partikkelien valmistamiseksi voi vaihtoehtoisesti käsittää seuraavan vaiheiden sarjan: - lisätään sekoittaen faasia, joka sisältää aktiivista valmistusainetta, joka on käsitte-lylämpötilassa lämpöstabiilia, sekoittumattoman, homogeenisen nestemäisen kan- 10 taja faasin sisälle, jonka mainitun kantajafaasin viskositeetti on 3000-15000 mPa-s (25°C:ssa), ja joka mainittu aktiivinen valmistusaine on kantajafaasiin liukenematonta, - saatetaan näin saatu seos sekoittaen sopivaa kuumennus- tai jäähdytystapaa käyttäen seuraavassa vaiheessa lisättävän, korkean sulamispisteen omaavan bioyh- 15 teensopivan polymeerin lasipistettä korkeampaan lämpötilaan, - lisätään sitten sekoittaen bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeammassa lämpötilassa bioyhteensopivaa polymeeriä sopivissa suhteissa bioyhteensopivan polymeerin määrään nähden, joka mainittu polymeeri myös on homogeeniseen nestekantajafaasiin liukenematonta, 20 - ylläpidetään sekoitusta bioyhteensopivan polymeerin mikropallojen muodostumi sen ja aktiivisen valmistusaineen etenevän bioyhteensopivan polymeerin mikropal-losiin menemisen sallimiseksi sen täydelliseen absorptioon asti, sitten sekoittaminen lopetetaan, ja seos jäähdytetään, - lopulta kun on lisätty sopivaa pesuainetta, joka ei ole bioyhteensopivan polymee- 25 rin eikä aktiivisen valmistusaineen liuotinta, otetaan sitten näin saadut mikropallot : talteen suodattamalla ja seulomalla, ja - alistetaan partikkelit mahdollisesti sterilointivaiheelle.
: Edelleen eräässä vaihtoehdossa keksinnön mukainen menetelmä voi käsittää seu- •; ' 30 raavan vaiheiden sarjan: _,: - lisätään sekoittaen faasia, joka sisältää korkean sulamispisteen omaavaa, bioyh- ’ ·": teensopivaa polymeeriä, aktiivista valmistusainetta, joka on käsittelylämpötilassa ;. lämpöstabiilia, sopivissa suhteissa bioyhteensopivan polymeerin määrään nähden, '. : sekoittumattoman, homogeenisen nestemäinen kantajafaasin sisälle, jonka maini- 6 112915 tun kantajafaasin viskositeetti on 3000-15000 mPa*s (25°C:ssa), ja joka mainittu aktiivinen valmistusaine ja aktiivinen valmistusaine ovat mainittuun kantajafaasiin liukenemattomia, - saatetaan näin saatu seos sekoittaen sopivaa kuumennus- tai jäähdytystapaa 5 käyttäen bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeampaan lämpötilaan, - ylläpidetään sekoitusta bioyhteensopivan polymeerin mikropallojen muodostumisen ja aktiivisen valmistusaineen etenevän bioyhteensopivan polymeerin mikropal-losiin menemisen sallimiseksi sen täydelliseen absorptioon asti, sitten sekoittaminen lopetetaan, ja seos jäähdytetään, 10 - lopulta kun on lisätty sopivaa pesuainetta, joka ei ole bioyhteensopivan polymee rin eikä aktiivisen valmistusaineen liuotinta, otetaan sitten näin saadut mikropallot talteen suodattamalla ja seulomalla, ja - alistetaan partikkelit mahdollisesti sterilointivaiheelle.
15 Ilmeisesti käsittelylämpötilan pitäisi olla selvästi alhaisempi kuin lämpötilojen, joissa ainesosat voivat hajota.
Keksinnöllä saadaan siis kuivakäsiteltyjä partikkeleita, jotka ovat oleellisen pallomaisia ja koostuvat aktiivisen valmistusaineen seoksesta korkean sulamispisteen omaa- 20 van, bioyhteensopivan polymeerin kanssa, joiden mainittujen partikkelien ulkopääl-lys on oleellisen vapaata aktiivisesta valmistusaineesta. Tällaisia partikkeleita voi-‘: daan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa. Keksinnön mukaan saatuja kuivakä- ': sitellyt partikkelit voidaan antaa oraalisesti tai injektiolla. Injektiolla antoa varten ’ ’ j partikkelien kolon pitäisi olla pienempi kuin 200 pm. Oraalisesti antoa varten mainit- ': 25 tujen partikkelien koko on edullisesti 0,8-5 mm.
' ' Kantajataasi voi sisältää ainakin yhtä homo- tai kopolymeeria, ja sen koostumus voi käsittää sitä enintään 100 %. Kantajataasi voi olla silikoniöljyä, injisoitavaa öljyä ; ’ kuten seesamiöljy, maapähkinäöljy tai risiiniöljy, joka voi olla sopivalla sakeutusai- •; ·' 30 neella kuten stearaatilla sakeutettua.
:: Kantajataasi voi olla hydrofobista tai hydrofiilistä geeliä. Kun aktiivinen valmistusaine on hydrofiilistä, geeli voi edullisesti olla hydrofobista kuten esimerkiksi sakeutettua öljyä; mikropallot voidaan ottaa talteen pesemällä seoksen sopivalla hydrofobisella 7 112915 pesuaineella kuten esimerkiksi myristiinihappoisopropyyliesterillä. Kun aktiivinen valmistusaine on hydrofiilistä, geeli voi edullisesti olla hydrofiilistä kuten esimerkiksi vesipohjaista geeliä; mikropallot voidaan ottaa talteen pesemällä seoksen sopivalla hydrofiilisellä pesuaineella kuten esimerkiksi vedellä tai veden ja etanolin seoksella.
5
Kuitenkin kun kantajafaasina käytetään silikoniöljyä, ei aktiivisen valmistusaineen hydrofobisella tai hydrofiilisellä luonteella ole merkitystä johtuen aktiivisen valmistusaineen enimmän osan liukenemattomuudesta sellaiseen faasiin.
10 Keksinnön mukaisesti käytetty bioyhteensopiva polymeeri voi olla polysakkaridia, selluloosapolymeeriä (esimerkiksi hydroksimetyyliselluloosaa, hydroksipropyylime-tyyliselluloosaa), polyvinyylipyrrolidonia tai polypeptidiä. Vaihtoehtoisesti käytetty bioyhteensopiva polymeeri voi olla bioyhteensopivaa ja biohajoavaa polymeeriä kuten e-kaprolaktonin homopolymeeriä tai kopolymeeriä, denaturoitua proteiinia, poly-15 ortoestereitä tai polyalkyylisyaaniakrylaattia. Vaihtoehtoisesti käytetty bioyhteensopiva polymeeri voi olla bioyhteensopivaa ja bio-imeytyvää polymeeriä kuten maitohapon tai glykolihapon homopolymeeriä tai kopolymeeriä. Lisäksi käytetty bioyhteensopiva polymeeri on korkean sulamispisteen omaavaa bioyhteensopivaa polymeeriä: mainittu polymeeri voi edullisesti olla bioyhteensopivaa polymeeriä, jonka 20 sulamispiste on yli 150°C.
Mikropallojen valmistamiseksi, jotka on suunniteltu aktiivisen valmistusaineen tehokkaan määrän vapauttamiseen ennalta määrätyn ajanjakson aikana, käytetty bioyhteensopiva polymeeri on edullisesti biohajoavaa polymeeriä, jonka lasipiste (eli 25 Tg) on välillä 25 ja 200°C, ja edullisesti välillä 35 ja 150°C. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa bioyhteensopiva polymeeri voi olla bioimeytyvää polymeeriä.
Keksinnön mukaisesti aktiivinen valmistusaine voi olla huoneenlämpötilassa kiinteäs- l sä - tai nestemuodossa. Siten nestemuoto voidaan ymmärtää nestemuodoksi, joka ' ; ' 30 on kantajafaasin kanssa sekoittumatonta.
‘:": Prosessin aikana mikropallojen kokoon liittyvät tärkeimmät parametrit ovat sekoi- -. tusolosuhteet, lämpötila ja kantajafaasin viskositeetti.
8 112915
Sekoitusta voidaan ylläpitää lämpötilan kohottamisen aikana, tai se voidaan aloittaa kun lämpötila on saavuttanut bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeamman lämpötilan.
5 Sekoitus voidaan aikaansaada käyttämällä erilaisia välineitä kuten polytronia tai ult-raäänigeneraattoria; ultraäänigeneraattoriin liittyy sekoittaminen kuumentaen.
Lähtöaineena käytetyn bioyhteensopivan polymeerin partikkelien koko ei ole kriittinen, ja partikkelien koko voi olla yhdentekeväsi noin 300 pm - 5 mm: koko pienen-10 netään joka tapauksessa vaadittuun kokoon sopivalla sekoituksella ja/tai kuumennuksella. Esimerkiksi partikkeleita, joiden koko on 5 mm, voidaan saada alhaisella sekoituksella korkean viskositeetin omaavassa kantajafaasissa, kun taas partikkeleita, joiden koko on 300 pm, voidaan saada kiivaalla sekoituksella alhaisemman viskositeetin omaavassa kantajafaasissa.
15
Homogeenisen kantajafaasin viskositeetti voi olla 3000-15000 mPa-s (25°C:ssa). Edullisesti viskositeetti on 5000-12000 mPa-s (25°C:ssa), ja edullisemmin noin 10000 mPa-s (25°C:ssa).
20 Komponenttien stabiilisuuden ja osallistuvien erilaisten parametrien mukaan nopea prosessi aktiivisen valmistusaineen sisällyttämiseksi polymeerimatriisiin voidaan suo-: rittaa lämpötilassa yli 100°C, ja sterilointi voi tapahtua samassa ajassa. Ilmeisesti polymeerimatriisi voi olla aikaisemmin steriloitua: kun matriisi kuumennetaan bioyh-; teensopivan lasipistettä korkeampaan lämpötilaan, sterilointi voi tapahtua samanai- 1 25 kaisesti. Kun geeli on hydrofiilistä, painetta kohotetaan höyryfaasin välttämiseksi: kantajafaasin sisällä olevaa polymeeriä voidaan esimerkiksi kuumentaa autoklaavissa noin 120°C:ssa noin 20 min ajan, ja jäähdyttää sitten sopivaan käsittelylämpöti-laan. Joka tapauksessa keksinnön mukaisesti saadut partikkelit voidaan steriloida : tarvittaessa millä hyvänsä tunnetulla tekniikalla, kuten esimerkiksi röntgensäteilytys- 30 steriloinnilla.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
9 112915
Esimerkki 1 Tässä esimerkissä osoitetaan, ettei keksinnön mukaisissa partikkeleissa ole aktiivista valmistusainetta homogeenisessä ulkopäällysteessä.
5
Kantajataasi: silikoniöljy (y = 10000 mPa-s 25°C:ssa)
Bioyhteensopiva polymeeri: polylaktidikoglykolidi, jota kutsutaan PLGA:ksi, 50/50 (massakeskimääräisen molekyylimassan alue = 40000-50000)
Tekaistu aktiivinen valmistusaine: sininen hydrofiilinen väriaine, ts. Blue Patente V -10 partikkelien koko: 10 pm PLGA 50/50:tä lisättiin reaktoriin, joka sisälsi 100 ml silikoniöljyä. PLGA-seosta dis-pergoitiin 5 min ajan huoneenlämpötilassa sekoittaen. Sekoittaminen lopetettiin, ja seos kuumennettiin 110°C:een. Sekoitus aloitettiin uudelleen, ja lisättiin sininen vä-15 riaine. Sekoitusta ylläpidettiin 125°C:ssa 30 min ajan tekaistun aktiivisen valmistusaineen sisällyttämiseksi kuiviin mikropalloihin; sekoittaminen lopetettiin, ja seoksen annettiin jäähtyä yön aikana pakastimessa 20°C:ssa. Seos pestiin myristiinihappo-isopropyyliesterillä, suodatettiin ja kuivattiin sinisten partikkelien talteen ottamiseksi. Pesun aikana silikoniöljyssä tai pesuaineessa ei havaittu väijäytymistä.
20 Näin saadut partikkelit dispergoitiin 200 ml:aan vettä, mutta ei havaittu veden vär-: * ·,; jäytymistä. Partikkelit dispergoitiin dikloorimetaaniin ja laimennettiin sitten vedellä, : · vesi muuttui siniseksi.
; ‘ : 25 Esimerkki 2 : t: ’: Kantajataasi: silikoniöljy (y = 10000 mPa-s 25°C:ssa)
Bioyhteensopiva polymeeri: PLGA 50/50, jauhettu 200 pnriin
Aktiivinen valmistusaine: D-Trp6LHRH-pamoaatti - partikkelien koko: 5-10 pm :***: 30 i i < , ” , 5 g PLGA 50/50:tä lisättiin sekoittaen reaktoriin, joka sisälsi 500 ml silikoniöljyä.
..,,; PLGA 50/50-partikkelit dispergoitiin öljyyn, ja seos kuumennettiin 80-100°C:een.
Sitten lisättiin sekoittaen 0,175 g peptidipartikkeleita. Voidaan havaita peptidipartik-'; ’:. kelien etenevä meneminen polymeeripartikkeleihin ja/tai niiden pinnalle. Seosta 10 112915 sekoitettiin 20 min ajan samassa lämpötilassa, ja kuumennettiin sitten 125°C:een. Sitten sekoittaminen lopetettiin, ja seos jäähdytettiin 25°C:een, laimennettiin 9 tilavuudella myristiinihappoisopropyyliesteriä pesuaineena, ja suodatettiin 3 pm:llä, jolloin saatiin 4,5 g partikkeleita.
5
Esimerkki 3
Kantajafaasi: silikoniöljy (γ = 5 000 mPa-s 25°C:ssa)
Bioyhteensopiva polymeeri: PLGA 50/50, jauhettu 200 pm:iin 10 Aktiivinen valmistusaine: D-Trp6LHRH-astaatti - partikkelien koko: 5-10 pm 5 g PLGA 50/50:tä lisättiin sekoittaen reaktoriin, joka sisälsi 500 ml silikoniöljyä. PLGA 50/50-partikkelit dispergoitiin öljyyn, ja seos kuumennettiin 80-100°C:een. Sitten lisättiin sekoittaen 0,170 g peptidipartikkeleita. Voidaan havaita peptidipartik-15 kelien etenevä meneminen polymeeripartikkeleihin ja/tai niiden pinnalle. Seosta sekoitettiin 20 min ajan samassa lämpötilassa ja kuumennettiin sitten 125°C:een. Sitten sekoittaminen lopetettiin, ja seos jäähdytettiin 25°C:een, laimennettiin 9 tilavuudella myristiinihappoisopropyyliesteriä pesuaineena ja suodatettiin 3 pm:llä, jolloin saatiin 4,8 g partikkeleita.
20
Esimerkki 4 ‘ * Kantajafaasi: silikoniöljy (γ = 10000 mPa-s 25°C:ssa)
Bioyhteensopiva polymeeri: PLGA 50/50, jauhettu 200 pm:iin !. ‘ *; 25 Aktiivinen valmistusaine: somatuliinipamoaatti - partikkelien koko: 5-10 pm 5 g PLGA 50/50:tä lisättiin sekoittaen reaktoriin, joka sisälsi 500 ml silikoniöljyä. PLGA 50/50-partikkelit dispergoitiin öljyyn, ja seos kuumennettiin 100-120°C:een.
‘,: Sitten lisättiin sekoittaen 0,980 g peptidipartikkeleita. Voidaan havaita peptidipartik- .,: 30 kelien etenevä meneminen polymeeripartikkeleihin ja/tai niiden pinnalle. Seosta sekoitettiin 30 min ajan samassa lämpötilassa ja kuumennettiin sitten 130°C:een.
; < | Sitten sekoittaminen lopetettiin, ja seos jäähdytettiin 25°C:een, laimennettiin 9 tila- ‘. vuudella myristiinihappoisopropyyliesteriä pesuaineena ja suodatettiin 3 pm:llä, jol- ^ . loin saatiin 5,1 g partikkeleita.
u 112915
Esimerkki 5
Kantajafaasi: polyvinyylipyrrolidoni K60 vedessä (45 % w/v) (γ = 10000 mPa-s 25°C:ssa) 5 Bioyhteensopiva polymeeri: PLGA 50/50, jauhettu 200 pm:iin
Aktiivinen valmistusaine: steroidit (progesteroni) - partikkelien koko: 5-10 pm 8 g PLGA 50/50:tä lisättiin sekoittaen reaktoriin, joka sisälsi 500 ml PVP-geeliä. PLGA 50/50-partikkelit dispergoitiin geeliin, ja seos kuumennettiin 95°C:een. Sitten 10 lisättiin sekoittaen 2,44 g progegsteronipartikkeleita. Voidaan havaita steroidipartik-kelien etenevä meneminen polymeeripartikkeleihin ja/tai niiden pinnalle. Seosta sekoitettiin 30 min ajan samassa lämpötilassa. Sitten sekoittaminen lopetettiin, ja seos jäähdytettiin 25°C:een, laimennettiin 10 tilavuudella vettä pesuaineena ja suodatettiin 8 p:llä, jolloin saatiin 9,96 g partikkeleita.
15
Esimerkki 6
Kantajafaasi: silikoniöljy (γ = 10000 mPa-s 25°C:ssa)
Bioyhteensopiva polymeeri: ε-kaprolaktonipolymeeri, jauhettu 200 pm:iin 20 Aktiivinen valmistusaine: D-Trp6LHRH-pamoaatti, partikkelien koko: 5-10 pm :/ 1 g polymeeriä lisättiin sekoittaen reaktoriin, joka sisälsi 500 ml silikoniöljyä. Poly- : ' . meeripartikkelit dispergoitiin öljyyn, ja seos kuumennettiin 80°C:een. Sitten lisättiin : · : sekoittaen 37 mg peptidipartikkeleita. Voidaan havaita peptidipartikkelien etenevä : t; 25 meneminen polymeeripartikkeleihin ja/tai niiden pinnalle. Seosta sekoitettiin 10 min ,,;; ‘ ajan 110°C:ssa. Sitten sekoittaminen lopetettiin, ja seos jäähdytettiin 25°C:een, ’> : laimennettiin 9 tilavuudella myristiinihappoisopropyyliesteria pesuaineena ja suoda tettiin 3 pm:llä, jolloin saatiin 0,952 g partikkeleita.
:: 30 Esimerkki 7 .;: Kantajataasi: alumiinistearaatti seesamiöljyssä (4 % w/v) (y = 12 500 mPa-s ·. 25°C:ssa) ; '. Bioyhteensopiva polymeeri: PLGA 50/50, jauhettu 200 pm:iin 12 112915
Aktiivinen valmistusaine: triptoreliinipamoaatti, partikkelien koko: 5-10 pm 10 g PLGA 50/50:tä lisättiin sekoittaen reaktoriin, joka sisälsi 500 ml Al-stearaattia seesamiöljyssä. PLGA 50/50-partikkelit dispergoitiin geeliin, ja seos kuumennettiin 5 120°C:een. Sitten lisättiin sekoittaen 0,638 g peptidi-partikkeleita 100 mg:n kanssa sorbitaanirasvahappoestereitä.
Voidaan havaita peptidipartikkelien etenevä meneminen polymeeripartikkeleihin ja/tai niiden pinnalle. Seosta sekoitettiin 20 min ajan 120°C:ssa. Sitten sekoittami-10 nen lopetettiin, ja seos jäähdytettiin 25°C:een, laimennettiin 20 tilavuudella etanolia pesuaineena ja suodatettiin 8 prrdlä, jolloin saatiin 9,2 g partikkeleita.
Esimerkki 8 15 Kantajataasi: alumiinistearaatti seesamiöljyssä (4 % w/v) (y = 12500 mPa-s 25°C:ssa)
Bioyhteensopiva polymeeri: poly-e-kaprolaktoni, jauhettu 200 pm:iin Aktiivinen valmistusaine: triptoreliinipamoaatti, partikkelien koko: 5-10 pm 20 10 g poly-e-kaprolaktionia lisättiin sekoittaen reaktoriin, joka sisälsi 500 ml Al-stea- raattia seesamiöljyssä. Poly-e-kaprolaktonipartikkelit dispergoitiin geeliin, ja seos : ’ : kuumennettiin 120°C:een. Sitten lisättiin sekoittaen 0,638 g peptidipartikkeleita 100 mg:n kanssa span 80:tä. Voidaan havaita peptidipartikkelien etenevä meneminen polymeeripartikkeleihin ja/tai niiden pinnalle. Seosta sekoitettiin 30 min ajan ;' : 25 120°C:ssa. Sitten sekoittaminen lopetettiin, ja seos jäähdytettiin 25°C:een, laimen nettiin 20 tilavuudella etanolia pesuaineena ja suodatettiin 8 prrdlä, jolloin saatiin : , ’: 8,7 g partikkeleita.
’; Esimerkki 9 ;j 30 . ’ ·, Kantajataasi: silikoniöljy (y = 10000 mPa-s 25°C:ssa)
Bioyhteensopiva polymeeri: PLGA 75/25, jauhettu 200 prrdin \ Aktiivinen valmistusaine: tilikinoli (antibakteriaalinen) - partikkelien koko: 5-10 pm 13 112915 8 g PLGA 75/25:tä ja 1,23 g tilikinolipartikkeleita lisättiin sekoittaen reaktoriin, joka sisälsi 500 ml silikoniöljyä. Seos kuumennettiin 80-100°C:een. Voidaan havaita mik-ropallojen etenevä muodostuminen ja tilikinolipartikkelien meneminen mainittuihin mikropalioihin. Seosta sekoitettiin 30 min ajan samassa lämpötilassa. Sitten sekoit-5 taminen lopetettiin, ja seos jäähdytettiin 25°C:een, laimennettiin 9 tilavuudella my-ristiinihappoisopropyyliesteria pesuaineena ja suodatettiin 8 pm:llä, jolloin saatiin 8,25 g partikkeleita.
Esimerkki 10 10
Kantajataasi: alumiinistearaatti seesamiöljyssä (4 % w/v) (γ = 12500 mPa-s 25°C:ssa)
Bioyhteensopiva polymeeri: PLGA 75/25, jauhettu 200 pm:iin Aktiivinen valmistusaine: tilikinoli (antibakteriaalinen), partikkelien koko: 5-10 pm 15 2,16 g tilikinolipartikkeleita lisättiin sekoittaen reaktoriin, joka sisälsi 500 ml Al-stea-raattia seesamiöljyssä. Tilikinolipartikkelit dispergoitiin geeliin, ja seos kuumennettiin 120°C:een. Sitten lisättiin sekoittaen 10 g PLGA 75/25:tä. Voidaan havaita mikropal-lojen etenevä muodostuminen ja tilikinolipartikkelien meneminen mainittuihin mikro-20 palloihin. Seosta sekoitettiin 25 min ajan samassa lämpötilassa. Sitten sekoittaminen lopetettiin, ja seos jäähdytettiin 25°C:een, laimennettiin 20 tilavuudella etanolia pe-.' suaineena, ja suodatettiin 1 mm:llä, jolloin saatiin 11,3 g partikkeleita.
Claims (13)
1. Menetelmä valmistaa oleellisen pallomaisia kuivakäsiteltyjä partikkeleita, jotka koostuvat korkean sulamispisteen omaavaan polymeeriin sisällytetystä aktiivisesta 5 valmistusaineesta, tunnettu siitä, että - lisätään, sekoittaen, mainittu bioyhteensopiva polymeeri ja mainittu aktiivinen valmistusaine, joko kiinteässä- tai nestemuodossa, ja sopivissa suhteissa mainitun bioyhteensopivan polymeerin määrään nähden, sekoittumattoman, homogeenisen 10 nestemäinen kantajafaasin sisälle, jonka mainitun kantajafaasin viskositeetti on 3000-15000 mPa-s 25°C:ssa), jolloin mainittu aktiivinen valmistusaine ja bioyhteensopiva polymeeri ovat mainittuun homogeeniseen kantajanestefaasiin liukenemattomia, - ylläpidetään sitten sekoitusta, kunnes muodostuu bioyhteensopivan polymeerin 15 mikropalloja ja aktiivinen valmistusaine menee täydellisesti mikropalloihin, mikro- pallojen vaaditun kokoalueen saavuttamiseen asti, jolloin kä sittely lä m poti la on bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeampi, ja - otetaan näin saadut mikropallot lopulta talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että - lisätään, sekoittaen, faasia, joka sisältää bioyhteensopivaa polymeeriä, jolla on ’ ; korkea sulamispiste, sekoittumattoman, homogeenisen nestemäisen kantajafaasin : sisälle, jonka mainitun kantajafaasin viskositeetti on 3000-15000 mPa-s : (25°C:ssa), ja joka mainittu bioyhteensopiva polymeeri on mainittuun kantajafaa- 25 siin liukenematonta, - saatetaan näin saatu seos sekoittaen, sopivaa kuumennus- tai jäähdytystapaa : käyttäen, bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeampaan lämpötilaan, - ylläpidetään sitten sekoitusta, kunnes muodostuu bioyhteensopivan polymeerin , ’ mikropalloja, jotka ovat vaaditulla kokoalueella, .,: 30 - lisätään sitten sekoittaen bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeammassa ' ·. lämpötilassa, aktiivista valmistusainetta, joka on homogeeniseen kantajanestefaa- ..: siin liukenematonta, joko kiinteässä - tai nestemuodossa, ja sopivissa suhteissa bioyhteensopivan polymeerin määrään nähden, 15 112915 - ylläpidetään sekoitusta aktiivisen valmistusaineen etenevän bioyhteensopivan polymeerin mikropallosiin menemisen sallimiseksi sen täydelliseen absorptioon asti, sitten sekoittaminen lopetetaan, ja seos jäähdytetään, - lopulta kun on lisätty sopivaa pesuainetta, joka ei ole bioyhteensopivan polymee-5 rin eikä aktiivisen valmistusaineen liuotinta, otetaan sitten näin saadut mikropallot talteen suodattamalla ja seulomalla, ja - alistetaan partikkelit mahdollisesti sterilointivaiheelle.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10. lisätään sekoittaen faasia, joka sisältää aktiivista valmistusainetta, joka on käsitte- lylämpötilassa lämpöstabiilia, sekoittumattoman, homogeenisen nestemäisen kan-tajafaasin sisälle, jonka mainitun kantajafaasin viskositeetti on 3000-15 000 mPa-s (25°C:ssa), ja joka mainittu aktiivinen valmistusaine on kantajafaasiin liukenematonta, 15. saatetaan näin saatu seos sekoittaen sopivaa kuumennus- tai jäähdytystapaa käyttäen seuraavassa vaiheessa lisättävän, korkean sulamispisteen omaavan bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeampaan lämpötilaan, - lisätään sitten sekoittaen bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeammassa lämpötilassa bioyhteensopivaa polymeeriä sopivissa suhteissa bioyhteensopivan 20 polymeerin määrään nähden, joka mainittu polymeeri myös on homogeeniseen nestekantajafaasiin liukenematonta, · ί - ylläpidetään sekoitusta bioyhteensopivan polymeerin mikropallojen muodostumi- : sen ja aktiivisen valmistusaineen etenevän bioyhteensopivan polymeerin mikropal- : losiin menemisen sallimiseksi sen täydelliseen absorptioon asti, sitten sekoittami- ;'1.; 25 nen lopetetaan, ja seos jäähdytetään, - lopulta kun on lisätty sopivaa pesuainetta, joka ei ole bioyhteensopivan polymee- : . : rin eikä aktiivisen valmistusaineen liuotinta, otetaan sitten näin saadut mikropallot talteen suodattamalla ja seulomalla, ja \ : - alistetaan partikkelit mahdollisesti sterilointivaiheelle. 30
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ,,: - lisätään sekoittaen faasia, joka sisältää korkean sulamispisteen omaavaa, bioyh teensopivaa polymeeriä, aktiivista valmistusainetta, joka on käsittelylämpötilassa lämpöstabiilia, sopivissa suhteissa bioyhteensopivan polymeerin määrään nähden, 16 112915 sekoittumattoman, homogeenisen nestemäinen kantajafaasin sisälle, jonka mainitun kantajafaasin viskositeetti on 3000-15000 mPa-s (25°C:ssa), ja joka bioyh-teensopiva polymeeri ja aktiivinen valmistusaine ovat mainittuun kantajafaasiin liukenemattomia, 5. saatetaan näin saatu seos sekoittaen sopivaa kuumennus- tai jäähdytystapaa käyttäen bioyhteensopivan polymeerin lasipistettä korkeampaan lämpötilaan, - ylläpidetään sekoitusta bioyhteensopivan polymeerin mikropallojen muodostumisen ja aktiivisen valmistusaineen etenevän bioyhteensopivan polymeerin mikropal-losiin menemisen sallimiseksi sen täydelliseen absorptioon asti, sitten sekoittami- 10 nen lopetetaan, ja seos jäähdytetään, - lopulta kun on lisätty sopivaa pesuainetta, joka ei ole bioyhteensopivan polymeerin eikä aktiivisen valmistusaineen liuotinta, otetaan sitten näin saadut mikropallot talteen suodattamalla ja seulomalla, ja - alistetaan partikkelit mahdollisesti sterilointivaiheelle. 15
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantajafaasin viskositeetti on 5000-12 000 mPa-s (25°C:ssa)
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantajafaasin 20 viskositeetti on noin 10000 mPa-s (25°C:ssa).
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantajataasi on hydrofobinen geeli. : 25
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofobinen geeli on sakeutettua öljyä.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ’; että kantajataasi on hydrofiilinen geeli. ·; 30
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofiilinen '. geeli on vesipohjaista. 17 112915
11. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantajataasi on silikoniöljyä.
12. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu sii-5 tä, että bioyhteensopiva polymeeri on biohajoavaa polymeeriä, jonka lasipiste on välillä 25 ja 200°C.
13. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bioyhteensopiva polymeeri on biohajoavaa polymeeriä, jonka sulamispiste 10 on yli 150°C. 18 112915
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9310030 | 1993-05-15 | ||
| GB939310030A GB9310030D0 (en) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI942222A0 FI942222A0 (fi) | 1994-05-13 |
| FI942222A FI942222A (fi) | 1994-11-16 |
| FI112915B true FI112915B (fi) | 2004-02-13 |
Family
ID=10735537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI942222A FI112915B (fi) | 1993-05-15 | 1994-05-13 | Menetelmä kuivakäsiteltyjen partikkelien valmistamiseksi |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3139913B2 (fi) |
| KR (1) | KR100341261B1 (fi) |
| CN (1) | CN1050534C (fi) |
| AT (1) | AT406017B (fi) |
| AU (1) | AU685094B2 (fi) |
| BE (1) | BE1008323A3 (fi) |
| BR (1) | BR9401968A (fi) |
| CA (1) | CA2123481C (fi) |
| CH (1) | CH688572A5 (fi) |
| DE (1) | DE4416812C2 (fi) |
| DK (1) | DK171454B1 (fi) |
| DZ (1) | DZ1779A1 (fi) |
| ES (1) | ES2097083B1 (fi) |
| FI (1) | FI112915B (fi) |
| FR (1) | FR2705232B1 (fi) |
| GB (2) | GB9310030D0 (fi) |
| GR (1) | GR1002034B (fi) |
| HK (1) | HK1002831A1 (fi) |
| HU (1) | HU220617B1 (fi) |
| IE (1) | IE940392A1 (fi) |
| IN (1) | IN182330B (fi) |
| IT (1) | IT1269508B (fi) |
| LU (1) | LU88482A1 (fi) |
| MA (1) | MA23194A1 (fi) |
| NL (1) | NL9400795A (fi) |
| NO (1) | NO307403B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ260520A (fi) |
| OA (1) | OA09939A (fi) |
| PL (1) | PL175780B1 (fi) |
| PT (1) | PT101518B (fi) |
| RU (1) | RU2125869C1 (fi) |
| SE (1) | SE519004C2 (fi) |
| SG (1) | SG46631A1 (fi) |
| TN (1) | TNSN94046A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA943316B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK74495A3 (en) * | 1993-01-06 | 1997-01-08 | Kinerton Ltd | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters with bioactive polypeptides and a method of preparation thereof |
| ATE381349T1 (de) * | 1993-01-06 | 2008-01-15 | Ipsen Mfg Ireland Ltd | Bioabbaubare polyester zur herstellung ionischer molekularer konjugate mit bioaktiven polypeptiden |
| DE19604744A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Henkel Kgaa | Technische Di-/Triglyceridgemische |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| DE19617137C1 (de) * | 1996-04-29 | 1997-02-27 | Henkel Kgaa | Verwendung von Copolymerestern für die Herstellung von Mikrosphären |
| US5858531A (en) * | 1996-10-24 | 1999-01-12 | Bio Syntech | Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces |
| US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| AU1375301A (en) | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Bio Syntech Canada Inc | Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution |
| US6646083B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-11-11 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Crosslinked polymers containing tertiary amine and/or quaternary ammonium salt structures, processes for making and uses thereof |
| GB0705159D0 (en) * | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Prosonix Ltd | Process for making crystals |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH672887A5 (fi) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| AU2810189A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
| DE3916020C2 (de) * | 1989-05-17 | 1994-06-01 | Burkhard Dr Wichert | Retardierende Mikropartikel aus bioabbaubaren Polyestern; Verfahren zu deren Herstellung unter Verzicht auf toxische Lösungsmittel und diese Mikropartikel enthaltende pharmazentische Zubereitungen |
| KR0168849B1 (ko) * | 1990-04-12 | 1999-01-15 | 요시또시 가즈오 | 피목 조성물 및 그의 제조방법 |
| JP3116311B2 (ja) * | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | マイクロスフィアの製法 |
| GB2246514B (en) * | 1990-08-01 | 1993-12-15 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein |
| GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
| SE9003296L (sv) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
| CA2055522A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-13 | Masako Andoh | Microspheres for ophthalmic use |
| SE9101603L (sv) * | 1991-05-27 | 1992-09-21 | Bengt Hjalmar Aagerup Med Firm | Metod foer att framstaella reproducerbara partiklar av definierad storlek |
| GB9203689D0 (en) * | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| EP0630234B1 (en) * | 1992-03-12 | 1997-06-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release acth containing microspheres |
| SE9200858L (sv) * | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
| WO1993025221A1 (en) * | 1992-06-11 | 1993-12-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Erythropoietin drug delivery system |
| US5350584A (en) * | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| GB2273874A (en) * | 1992-12-31 | 1994-07-06 | Pertti Olavi Toermaelae | Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix |
-
1993
- 1993-05-15 GB GB939310030A patent/GB9310030D0/en active Pending
-
1994
- 1994-04-28 GR GR940100215A patent/GR1002034B/el not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 SE SE9401557A patent/SE519004C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 HU HU9401412A patent/HU220617B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 CH CH01436/94A patent/CH688572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 BE BE9400480A patent/BE1008323A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 OA OA60510A patent/OA09939A/fr unknown
- 1994-05-11 AT AT0098794A patent/AT406017B/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 ES ES09400996A patent/ES2097083B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 LU LU88482A patent/LU88482A1/fr unknown
- 1994-05-11 IT ITMI940931A patent/IT1269508B/it active IP Right Grant
- 1994-05-11 FR FR9405782A patent/FR2705232B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-12 CA CA002123481A patent/CA2123481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-12 IE IE039294A patent/IE940392A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 BR BR9401968A patent/BR9401968A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-13 JP JP06099745A patent/JP3139913B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 AU AU63084/94A patent/AU685094B2/en not_active Ceased
- 1994-05-13 MA MA23503A patent/MA23194A1/fr unknown
- 1994-05-13 NZ NZ260520A patent/NZ260520A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 CN CN94105512A patent/CN1050534C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 PT PT101518A patent/PT101518B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 DK DK054994A patent/DK171454B1/da not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 RU RU94016386A patent/RU2125869C1/ru active
- 1994-05-13 DE DE4416812A patent/DE4416812C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 FI FI942222A patent/FI112915B/fi active
- 1994-05-13 NO NO941810A patent/NO307403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 PL PL94303441A patent/PL175780B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 TN TNTNSN94046A patent/TNSN94046A1/fr unknown
- 1994-05-13 ZA ZA943316A patent/ZA943316B/xx unknown
- 1994-05-13 GB GB9409565A patent/GB2277915B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 SG SG1996006870A patent/SG46631A1/en unknown
- 1994-05-13 IN IN595DE1994 patent/IN182330B/en unknown
- 1994-05-14 KR KR1019940010570A patent/KR100341261B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-15 DZ DZ940045A patent/DZ1779A1/fr active
- 1994-05-16 NL NL9400795A patent/NL9400795A/nl active Search and Examination
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101938A patent/HK1002831A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96278B (fi) | Menetelmä mikrokapselin valmistamiseksi, josta vapautuu pidennetysti luteinisoivaa hormonia vapauttavaa hormonia | |
| US6692770B2 (en) | Starch microparticles | |
| AU2001294458B2 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| JPH05178740A (ja) | 徐放性組成物およびその製造方法 | |
| JPH0632732A (ja) | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 | |
| US5569467A (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| FI112915B (fi) | Menetelmä kuivakäsiteltyjen partikkelien valmistamiseksi | |
| PL212531B1 (pl) | Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu leuproreliny, sposób wytwarzania kompozycji, srodek farmaceutyczny zawierajacy kompozycje i zastosowanie kompozycji, sposób wytwarzania polimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego i zastosowanie polimeru | |
| AU2001294458A1 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| JP2526589B2 (ja) | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 | |
| US7105181B2 (en) | Microparticles | |
| JP2867404B2 (ja) | ドラッグデリバリーのための多孔性ミクロスフェアおよびその製造法 | |
| KR101936040B1 (ko) | 안정화된 단상 혼합액을 이용하는 생분해성 미립구의 제조방법 | |
| KR20160019022A (ko) | 생분해성 필러용 미립자의 제조 방법 | |
| GB1573459A (en) | Absorbable polymer drug compositions | |
| JPH08225454A (ja) | マイクロスフェア製剤 | |
| JPH04124127A (ja) | マイクロカプセル型徐放性製剤及びその製造法 | |
| JPS6341416A (ja) | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 | |
| JP2003171264A (ja) | マイクロカプセル及びその製造方法 | |
| KR20240000405A (ko) | 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구 |