NL9400795A - Werkwijze voor de bereiding van droogverwerkte deeltjes, met deze werkwijze verkregen droogverwerkte deeltjes en farmaceutische preparaten die dergelijke deeltjes bevatten. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van droogverwerkte deeltjes, met deze werkwijze verkregen droogverwerkte deeltjes en farmaceutische preparaten die dergelijke deeltjes bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9400795A NL9400795A NL9400795A NL9400795A NL9400795A NL 9400795 A NL9400795 A NL 9400795A NL 9400795 A NL9400795 A NL 9400795A NL 9400795 A NL9400795 A NL 9400795A NL 9400795 A NL9400795 A NL 9400795A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- biocompatible polymer
- particles
- active ingredient
- stirring
- microspheres
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN DROOGVERWERKTE DEELTJES, HET DEZE WERKWIJZE VERKREGEN DROOGVER-WERKTE DEELTJES EN FARMACEUTISCHE PREPARATEN DIE DERGELIJKE DEELTJES BEVATTEN
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van droogverwerkte deeltjes die een werkzaam bestanddeel dat vermengd is met een biover-enigbaar polymeer, bevatten. De uitvinding heeft ook betrekking op met deze werkwijze verkregen droogverwerkte deeltjes en op farmaceutische preparaten die dergelijke deeltjes bevatten.
In deze aanvrage wordt met de uitdrukking "werkzaam bestanddeel" elke therapeutisch werkzame stof die of elk therapeutisch werkzaam mengsel dat voordelig kan worden toegediend aan mens of dier voor diagnose, genezing, verlichting, behandeling of voorkoming van ziekten bedoeld. Met de uitdrukking "polymeer" worden homopolymeren, copoly-meren of een combinatie daarvan bedoeld. Tenslotte worden met "droogverwerkte deeltjes" deeltjes bedoeld die bereid zijn volgens een werkwijze waarbij geen van de bestanddelen van de deeltjes moet worden opgelost in een oplosmiddel, dat voor het winnen van de deeltjes verwijderd moet worden.
Deeltjes of microdeeltjes die één of meer werkzame bestanddelen bevatten, werkwijzen voor de bereiding daarvan en het gebruik daarvan in farmaceutische preparaten zijn bekend. Als de bereiding van dergelijke microdeeltjes het suspenderen of oplossen van een polymeer in een oplosmiddel omvat, bevatten de verkregen microcapsules gewoonlijk (tenminste) sporen van de bij hun bereiding gebruikte oplosmiddelen; dit kan een belemmering zijn voor bepaalde therapeutische toepassingen. Als de bereiding van dergelijke microdeeltjes extrusie en/of malen omvat, leidt dit ertoe dat deeltjes met een onregelmatig uitwendig oppervlak gevormd worden; de aanwezigheid van het actieve bestanddeel op het uitwendige oppervlak van de deeltjes en de onregelmatigheid van dit oppervlak verhinderen de nauwkeurige regeling van het openbarst-effect in het geval dat de microdeeltjes bedoeld zijn om een effectieve hoeveelheid van een werkzaam bestanddeel gedurende een voorafbepaalde tijdsduur af te geven.
Er zijn enkele werkwijzen voor het vervaardigen van deeltjes waarbij geen gebruik gemaakt wordt van een oplosmiddel en extrudeer- en/of maaltechnieken bekend. Zo heeft bijvoorbeeld de octrooiaanvrage W092/21326 betrekking op een werkwijze die de omzetting van een mengsel van een geneesmiddel en bioverenigbare polymeren in een intermediaire vloeibare fase door verhitting omvat, waarbij de vloeibare fase uitgegoten wordt op een tijdelijke matrix die uit kristallen bestaat, de vloeibare fase door koelen in een vaste fase wordt omgezet en vervolgens de matrix van de vaste fase verwijderd wordt door te wassen. De vaste fase komt dus voor in een vorm waarbij afdrukken van de structuur van de kristallen van de tijdelijke matrix aanwezig zijn. Bijgevolg hebben de zo verkregen deeltjes een onregelmatig uitwendig oppervlak en zijn ze dus niet bolvormig, zodat de eigenschappen die vereist zijn voor een nauwkeurige regeling van de afgifte, niet verkregen worden.
Heet-smeltinkapseling is een andere werkwijze die onderzocht en beschreven is (zie bijvoorbeeld E. Mathiowitz en R. Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22; de werkwijze omvat het mengen van een geneesmiddel en een gesmolten polymeer, gevolgd door het suspenderen van dit mengsel in een oplosmiddel dat niet-mengbaar is met het gekozen polymeer en het geneesmiddel. Na stabilisatie van de verkregen emulsie wordt deze afgekoeld tot het kernmateriaal vast wordt. Volgens deze werkwijze wordt echter alleen een polymeer met een laag smeltpunt, dat wil zeggen 70-80°C of lager, gebruikt of moet bij gebruik van een polymeer met een hoger smeltpunt dit polymeer gecombineerd worden met een weekmaker om het smeltpunt te verlagen tot een temperatuur waarbij de werkwijze uitgevoerd kan worden. Het is dus onmogelijk om deeltjes te verkrijgen die uitsluitend het geneesmiddel en een polymeer met een hoog smeltpunt bevatten en het uitvoeren van een dergelijke werkwijze bij een hoge temperatuur, om deze bijvoorbeeld toe te kunnen toepassen voor een zuiver polymeer met een hoog smeltpunt, leidt tot vastzitten van de bestanddelen en mogelijke afbraak van het geneesmiddel. Bovendien hebben de aldus verkregen microbolletjes een korrelvormig uitwendig oppervlak en het lage smeltpunt van het gebruikte polymeer kan het bewaren en de conservering van de microbolletjes verhinderen.
Met de in het Britse octrooischrift 2246514 beschreven werkwijze is het mogelijk om door een geschikte behandeling in een gel deeltjes die vervaardigd zijn met in de farmaceutische techniek bekende gebruikelijke werkwijzen, extruderen en malen, nagenoeg bolvormig te maken, waarbij in de uitwendige deklaag geen werkzaam bestanddeel aanwezig is. De zo verkregen deeltjes, die droogverwerkt zijn zonder van een oplosmiddel gebruik te maken, worden microbolletjes genoemd; deze vrijwel bolvormige deeltjes zonder werkzaam bestanddeel in de buitenste deklaag geven een vertraagde afgifte van een effectieve hoeveelheid van een werkzaam bestanddeel gedurende een voorafbepaalde tijdsduur, waarbij de afgifte en het openbarst-effect goed geregeld kunnen worden. Hoewel deze werkwijze zeer bevredigend is, daar de produkten ten opzichte van het uitgangsmateriaal sterk verbeterd zijn, heeft het uitgangsmateriaal het nadeel dat het minder zuiver is met betrekking tot het werkzame bestanddeel - zoals een peptide - dat gewoonlijk gevoelig voor extrusie en malen is. Dergelijke stappen hebben gewoonlijk een nadelig effect op de zuiverheid, meestal gaat deze hierbij met 1 tot 5% achteruit. Gelet op de hoge kosten van het peptide en de mogelijke nadelen van de aanwezigheid van afbraakprodukten in het geneesmiddel, is dit een belangrijk punt.
Indien dergelijke microbolletjes verkregen worden uit deeltjes die vervaardigd worden door extruderen en malen, is bovendien de belading van de kern van dergelijke microbolletjes gewoonlijk minder dan 10%; de werkwijze kan gebruikt worden om microbolletjes met een belading van de kern van meer dan 10% te verkrijgen, maar hierbij treedt een wezenlijk verlies aan werkzaam bestanddeel op tijdens de bewerking, en de werkwijze kan niet gebruikt worden om microbolletjes met een belading van de kern van meer dan 15% te verkrijgen ten gevolge van het verbrokkelen van de staafjes. In bepaalde gevallen kan het wenselijk zijn om deeltjes met een belading van de kern van meer dan 15% te verkrijgen.
De uitvinding voorziet in een werkwijze voor het bereiden van deeltjes zonder de nadelen van de werkwijzen uit de stand der techniek.
In tegenstelling tot de werkwijze van bovengenoemd Brits octrooischrift wordt bij de werkwijze van de onderhavige uitvinding niet uitgegaan van vervaardigde deeltjes maar worden als uitgangsmaterialen alleen de bestanddelen van de microbolletjes en een dragerfase gebruikt en worden als technieken alleen verwarmen/koelen en roeren gebruikt; gebruikelijke technieken, zoals droogmengen, extruderen en malen, zijn niet langer noodzakelijk. De werkwijze van de uitvinding kan toegepast worden voor het verkrijgen van microbolletjes met een belading van de kern van 1, 5, 10, 15% of meer.
Ook zijn de volgens de onderhavige uitvinding verkregen deeltjes vrijwel bolvormig en bevatten zij geen werkzaam bestanddeel in de buitenste deklaag: daarom mogen ze ook microbolletjes genoemd worden. Bovendien worden de deeltjes van de onderhavige uitvinding droogverwerkt zonder gebruik te maken van oplosmiddelen.
De uitvinding voorziet in een werkwijze voor het bereiden van droogverwerkte deeltjes die nagenoeg bolvormig zijn en die bestaan uit een werkzaam bestanddeel dat opgenomen is in een bioverenigbaar polymeer met een hoog smeltpunt die de volgende stappen omvat: - het onder roeren mengen van het bioverenigbare polymeer en het werkzame bestanddeel, hetzij in vaste of in vloeibare vorm in een geschikte hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van het bioverenigbare polymeer, met een niet-mengbare homogene vloeibare dragerfase, waarbij de drager-fase een viscositeit van 3 000 tot 15 000 mPa.s (bij 25°C) heeft en het werkzame bestanddeel en het bioverenigbare polymeer onoplosbaar zijn in de homogene vloeibare dragerfase, - het voortzetten van het roeren zodat microbol-letjes van het bioverenigbare polymeer gevormd worden en het werkzame bestanddeel volledig hierin opgenomen wordt, totdat microbolletjes waarvan de grootte in het gewenste traject ligt verkregen zijn, waarbij de verwerkingstemperatuur boven de glastemperatuur van het bioverenigbare polymeer ligt, en - tenslotte de aldus verkregen microbolletjes wint.
Volgens de uitvinding kan de werkwijze voor het bereiden van droogverwerkte deeltjes achtereenvolgens de volgende stappen omvatten: - het onder roeren mengen van een fase die een bioverenigbaar polymeer met een hoog smeltpunt bevat, met een niet-mengbare homogene vloeibare dragerfase die een viscositeit van 3 000 tot 15 000 mPa.s (bij 25°C) heeft, en waarin het bioverenigbare polymeer onoplosbaar is, - het onder roeren met gebruikmaking van een geschikt verwarmings- of koelmiddel brengen van het verkregen mengsel op een temperatuur boven de glastemperatuur van het bioverenigbare polymeer, - het voortzetten van het roeren totdat microbol-letjes van het bioverenigbare polymeer waarvan de grootte in het vereiste traject ligt, gevormd zijn, - het vervolgens onder roeren bij een temperatuur boven de glastemperatuur van het bioverenigbare polymeer toevoegen van een werkzaam bestanddeel dat onoplosbaar is in de homogene vloeibare dra-gerfase, hetzij in vaste hetzij in vloeibare vorm, in de juiste hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van het bioverenigbare polymeer, - het voortzetten van het roeren zodat steeds meer van het werkzame bestanddeel in de microbol-letjes van het bioverenigbare polymeer opgenomen worden, totdat het werkzame bestanddeel volledig geabsorbeerd is, gevolgd door het stoppen van het roeren en het afkoelen van het mengsel, - tenslotte na het toevoegen van een geschikt wasmiddel waarin noch het bioverenigbare polymeer noch het werkzame bestanddeel oplost, door filtreren en zeven winnen van de verkregen microbol-letjes en - het eventueel onderwerpen van de deeltjes aan een sterilisatiestap.
Volgens de uitvinding kan de werkwijze voor het bereiden van droogverwerkte deeltjes achtereenvolgens de volgende stappen omvatten: - het onder roeren mengen van een fase die een bij de temperatuur van de werkwijze thermostabiel werkzaam bestanddeel bevat, met een niet-mengbare homogene vloeibare dragerfase die een viscositeit van 3 000 tot 15 000 mPa.s (bij 25°C) heeft en waarin het werkzame bestanddeel onoplosbaar is, - het onder roeren met gebruikmaking van een geschikt verwarmings- of koelmiddel brengen van het verkregen mengsel op een temperatuur boven de glastemperatuur van een bioverenigbaar polymeer dat in de volgende stap toegevoegd wordt, - vervolgens het bij een temperatuur boven de glastemperatuur ervan toevoegen van een bioverenigbaar pol ymeer in de geschikte hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid werkzaam bestanddeel, waarbij het polymeer eveneens onoplosbaar is in de homogene vloeibare dragerfa-se, - het voortzetten van het roeren, zodat de micro-bolletjes van het bioverenigbare polymeer gevormd worden en steeds meer van het werkzame bestanddeel in de microbolletjes van het bioverenigbare polymeer opgenomen wordt, totdat het werkzame bestanddeel volledig geabsorbeerd is, en vervolgens het stoppen van het roeren en het afkoelen van het mengsel - tenslotte na het toevoegen van een geschikt wasmiddel, waarin noch het bioverenigbare polymeer noch het werkzame bestanddeel oplosbaar is, het vervolgens door filtreren en zeven winnen van de verkregen microbolletjes en - het eventueel onderwerpen van de deeltjes aan een sterilisatiestap.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de werkwijze van de uitvinding achtereenvolgens de volgende stappen: - het onder roeren mengen van een fase die een bioverenigbaar polymeer met een hoog smeltpunt bevat, met een bij de temperatuur van de werkwijze thermostabiel werkzaam bestanddeel, in de geschikte hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van het bioverenigbare polymeer, in een niet-meng-bare homogene vloeibare dragerfase die een viscositeit van 3 000 tot 15 000 mPa.s (bij 25°C) heeft en waarin het bioverenigbare polymeer en het werkzame bestanddeel onoplosbaar zijn, - het onder roeren, met gebruikmaking van een geschikte verwarmings- of koelmiddel, brengen van het verkregen mengsel op een temperatuur boven de glastemperatuur van het bioverenigbare polymeer, - het voortzetten van het roeren zodat microbol-letjes van het bioverenigbare polymeer gevormd worden en steeds meer van het werkzame bestanddeel in de microbolletjes van het bioverenigbare polymeer opgenomen worden, totdat het werkzame bestanddeel volledig geabsorbeerd is, en vervolgens het stoppen van het roeren en het afkoelen van het mengsel, - en tenslotte na het toevoegen van een geschikt wasmiddel waarin noch het bioverenigbare polymeer noch het werkzame bestanddeel oplost, het door filtreren en zeven winnen van de verkregen microbolletjes en - het eventueel onderwerpen van de deeltjes aan een sterilisatiestap.
Het zal duidelijk zijn dat de temperatuur van de werkwijze aanzienlijk onder de temperatuur waarbij de bestanddelen kunnen afbreken, moet liggen.
De uitvinding voorziet ook in droogverwerkte deeltjes die verkregen zijn volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding, welke deeltjes vrijwel bolvormig zijn en bestaan uit een mengsel van een werkzaam bestanddeel en een bioverenigbaar polymeer met een hoog smeltpunt, en waarbij de buitenste deklaag van de deeltjes vrijwel geen werkzaam bestanddeel bevat.
Tenslotte voorziet de uitvinding in farmaceutische preparaten die deze deeltjes bevatten. De droogverwerkte deeltjes van de uitvinding kunnen oraal of door injecteren toegediend worden. Als de deeltjes door injecteren toegediend worden, zijn ze bij voorkeur kleiner dan 200 /zm. Als de deeltjes oraal toegediend worden, ligt hun grootte bij voorkeur in het traject van 0,8 tot 5 mm.
De dragerfase bevat tenminste een homo- of copoly-meer in een hoeveelheid tot 100%. De dragerfase kan een siliconenolie, een injecteerbare olie zoals sesamolie, arachideolie of ricinusolie zijn, die door een geschikt verdikkingsmiddel, zoals een stearaat, verdikt kunnen zijn.
De dragerfase kan een hydrofobe of een hydrofiele gel zijn. Als het werkzaam bestanddeel hydrofiel is, is de gel bij voorkeur een hydrofobe stof, zoals bijvoorbeeld verdikte olie; de microbolletjes kunnen gewonnen worden door het mengsel te wassen met een geschikt hydrofoob wasmiddel, zoals isopropylmyristaat. Als het werkzame bestanddeel hydrofoob is, is de gel bij voorkeur een hydrofiele gel, zoals bijvoorbeeld waterige gel; de microbolletjes kunnen gewonnen worden door het mengsel met een geschikt hydrofiel wasmiddel, zoals bijvoorbeeld water of een mengsel van water en ethanol, te wassen.
Als siliconenolie als dragerfase gebruikt wordt, is het hydrofobe of hydrofiele karakter van het werkzaam bestanddeel van geen belang, omdat de meeste werkzame bestanddelen in een dergelijke fase onoplosbaar zijn.
Het bij de uitvinding gebruikte bioverenigbare polymeer kan een polysaccharide, cellulosepolymeer (bijvoorbeeld hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellu-lose), polyvinylpyrrolidon of een polypeptide zijn. Het gebruikte bioverenigbare polymeer kan ook een bioverenig-baar en bioafbreekbaar polymeer, zoals een homopolymeer of copolymeer van e-caprolacton, een gedenatureerd eiwit, polyorthoesters of polyalkylcyaanacryl(aat), zijn. Het gebruikte bioverenigbare polymeer kan ook een bioverenig-baar en bioresorbeerbaar polymeer, zoals een homopolymeer of copolymeer van melkzuur en glycolzuur, zijn. Het gebruikte bioverenigbare polymeer heeft bovendien een hoog smeltpunt. Het is gunstig als het bioverenigbare polymeer een smeltpunt boven 150°C heeft.
Het voor de bereiding van microbolletjes die bestemd zijn voor het afgeven van een effectieve hoeveelheid van een werkzaam bestanddeel gedurende van tevoren vastgestelde tijd gebruikte bioverenigbare polymeer, heeft bij voorkeur een glastemperatuur (Tg) tussen 25 en 200°C en liever tussen 35 en 150°C. Bij een voorkeursuitvoeringsvorm is het bioverenigbare polymeer een bioresorbeerbaar polymeer.
Volgens de uitvinding kan het werkzame bestanddeel bij kamertemperatuur in vaste of vloeibare vorm zijn. Met vloeibare vorm wordt een vloeibare vorm die niet mengbaar is met de dragerfase bedoeld.
Tijdens de werkwijze zijn de belangrijkste parameters die de grootte van de microbolletjes beïnvloeden de roeromstandigheden, de temperatuur en de viscositeit van de dragerfase.
Er kan tijdens het verhogen van de temperatuur geroerd worden of er kan met roeren begonnen worden als de temperatuur een waarde boven de glastemperatuur van het bioverenigbare polymeer heeft bereikt. Er kan op verschillende wijzen geroerd worden, bijvoorbeeld met een polytron of een ultra-geluid-generator. De ultra-geluid-generator roert en verwarmt tegelijkertijd.
De grootte van de deeltjes van het bioverenigbare polymeer dat als uitgangsmateriaal gebruikt wordt, is niet kritisch en de grootte van de deeltjes kan variëren van ongeveer 300 μιη to 5 mm; in elk geval zullen de deeltjes verkleind worden tot de vereiste grootte door op de juiste wijze te roeren en/of te verwarmen. Deeltjes van 5 mm kunnen bijvoorbeeld verkregen worden door langzaam te roeren in een zeer visceuze dragerfase, terwijl deeltjes van 300 μιη verkregen kunnen worden door krachtig te roeren in een dragerfase met een kleinere viscositeit.
De viscositeit van de homogene dragerfase kan 3 000 tot 15 000 mPa.s (bij 25°C) zijn. Bij voorkeur is de viscositeit 5 000 tot 12 000 mPa.s (bij 25°C) en liever ongeveer 10 000 mPa.s (bij 25°C).
Afhankelijk van de stabiliteit van de bestanddelen en de verschillende parameters die bij de werkwijze betrokken zijn, kan het opnemen van het werkzame bestanddeel in de polymeermatrix snel uitgevoerd worden door de werkwijze bij een temperatuur boven 100°C uit te voeren, en bijgevolg kan tegelijkertijd gesteriliseerd worden. Natuurlijk kan de polymeermatrix vooraf gesteriliseerd worden: als de matrix wordt verwarmd tot een temperatuur boven de glastemperatuur van het bioverenigbare polymeer, zal tegelijkertijd sterilisatie optreden. Als de gel hydrofiel is, moet de druk verhoogd worden om het vormen van een dampfase te vermijden; zo kan bijvoorbeeld het polymeer in de dragerfase in een autoclaaf ongeveer 20 minuten bij 120°C verhit worden, en vervolgens tot de geschikte verwerkingstemperatuur gekoeld worden. In ieder geval kunnen de deeltjes die verkregen zijn met de werkwijze van de uitvinding, zonodig gesteriliseerd worden met elke bekende techniek, bijvoorbeeld door met straling te steriliseren.
Met de volgende voorbeelden wordt de uitvinding toegelicht.
Voorbeeld 1
Dit voorbeeld laat zien dat de deeltjes van de uitvinding geen werkzaam bestanddeel in de uitwendige homogene deklaag bevatten.
Dragerfase: siliconenolie (γ = 10 000 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: Poly Lactide co Glycoli-de, aangeduid als PLGA, 50/50 (gewichtsgemiddeld molecuulgewicht = 40 000 tot 50 000).
Fictief werkzaam bestanddeel: blauwe hydrofiele kleurstof, bijvoorbeeld Blue Patente V - deeltjesgrootte: 10 /Lim.
PLGA 50/50 werd toegevoegd aan een reaktor die 100 ml siliconenolie bevatte. Het mengsel van PLGA werd gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur onder roeren gedisper-geerd. Het roeren werd gestopt en het mengsel werd tot 110°C verhit. Het roeren werd hervat en de blauwe kleurstof werd toegevoegd. Het roeren werd 30 minuten bij 125°C voortgezet om het fictieve werkzame bestanddeel in de droge microbolletjes op te nemen; het roeren werd gestopt en men liet het mengsel 's nachts in een diepvriezer bij 20°C afkoelen. Het mengsel werd met isopropylmyristaat gewassen, gefiltreerd en gedroogd wat blauwe deeltjes opleverde. Tijdens het wassen werd noch de siliconenolie noch het wasmiddel gekleurd.
De zo verkregen deeltjes werden in 200 ml water gedispergeerd, maar het water bleek niet te kleuren. De deeltjes werden gedispergeerd in dichloormethaan en de dispersie werd vervolgens met water verdund; het water werd blauw.
Voorbeeld 2
Dragerfase: siliconenolie (γ = 10 000 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: PLGA 50/50, gemalen tot 200 μιη
Werkzaam bestanddeel: D-Trp6LHRH-pamoaat - deeltjesgrootte: 5 tot 10 μχα 5 g PLGA 50/50 werd onder roeren toegevoegd aan een reaktor die 500 ml siliconenolie bevatte. De PLGA 50/50-deeltjes werden in de olie gedispergeerd en het mengsel werd tot 80-100°C verhit. Vervolgens werd onder roeren 0,175 g peptidedeeltjes toegevoegd. Het opnemen van steeds meer peptidedeeltjes in de polymeerdeeltjes en/of op het oppervlakte van de polymeerdeeltjes kan waargenomen worden. Het mengsel werd 20 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd en vervolgens tot 125°C verwarmd. Daarna werd het roeren gestopt en werd het mengsel tot 25°C gekoeld, verdund met 9 volumedelen isopropylmyristaat als wasmiddel en gefiltreerd met een 3 Mm-filter, wat 4,5 g deeltjes opleverde.
Voorbeeld 3
Dragerfase: siliconenolie (γ = 5 000 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: PLGA 50/50, gemalen tot 200 Mm
Werkzaam bestanddeel: D-Trp6LHRH-acetaat - deeltjesgrootte: 5 tot 10 ^m.
5 g PLGA 50/50 werd onder roeren toegevoegd aan een reaktor die 500 ml siliconenolie bevatte. De PLGA 50/50-deeltjes werden in de olie gedispergeerd en het mengsel werd tot 80-100°C verhit. Vervolgens werd onder roeren 0,170 g peptidedeeltjes toegevoegd. Het opnemen van steeds meer peptidedeeltjes in de polymeerdeeltjes en/of op het oppervlak van de polymeerdeeltjes kan worden waargenomen. Het mengsel werd 20 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd en vervolgens tot 125°C verhit. Daarna werd het roeren gestopt en werd het mengsel tot 25 °C gekoeld, verdund met 9 volumedelen isopropylmyristaat als wasmiddel en gefiltreerd met een 3Mm-filter, wat 4,8 g deeltjes opleverde.
Voorbeeld 4
Dragerfase: siliconenolie (γ = 10 000 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: PLGA 50/50, gemalen tot 200 Mm
Werkzaam bestanddeel: somatuline-pamoaat - deeltjesgrootte: 5 tot 10 μια 5 g PLGA 50/50 werd onder roeren toegevoegd aan een reaktor die 500 ml siliconenolie bevatte. De PLGA 50/50-deeltjes werden in de olie gedispergeerd en het mengsel werd tot 100-120°C verhit. Vervolgens werd 0,980 g peptidedeeltjes onder roeren toegevoegd. Het opnemen van steeds meer peptidedeeltjes in de polymeerdeeltjes en/of op het oppervlak van de polymeerdeeltjes kan worden waargenomen. Het mengsel werd 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd en vervolgens tot 130°C verhit. Daarna werd het roeren gestopt en werd het mengsel tot 25°C gekoeld, verdund met 9 volumedelen isopropylmyristaat als wasmiddel en gefiltreerd met een 3 /xm-filter, wat 5,1 g deeltjes opleverde.
Voorbeeld 5
Dragerfase: polyvinylpyrrolidon K60 in water (45% w/v) (γ = 10 000 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: PLGA 50/50, gemalen tot 200 /xm
Werkzaam bestanddeel: steroïden (progesteron) deeltjesgrootte: 5 tot 10 /txm 8 g PLGA 50/50 werd onder roeren toegevoegd aan een reaktor die 500 ml PVP-gel bevatte. De PLGA 50/50-deeltjes werden in de gel gedispergeerd en het mengsel werd tot 95°C verhit. Vervolgens werd 2,44 g progesteron-deel-tjes onder roeren toegevoegd. Het opnemen van steeds meer steroïdedeeltjes in de polymeerdeeltjes en/of op het oppervlak van de polymeerdeeltjes kan worden waargenomen. Het mengsel werd 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd. Daarna werd het roeren gestopt en het mengsel werd gekoeld tot 25°C, verdund met 10 volumedelen water als wasmiddel en gefiltreerd met een 8 μιη-filter, wat 9,96 g deeltjes opleverde.
Voorbeeld 6
Dragerfase: siliconenolie (γ = 10 000 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: e-caprolactonpolymeer, gemalen tot 200 /xm
Werkzaam bestanddeel: D-Trp6LHRH-pamoaat - deeltjesgrootte: 5 tot 10 /xm 1 g van het polymeer werd onder roeren toegevoegd aan een reaktor die 500 ml siliconenolie bevatte. De polymeerdeeltjes werden in de olie gedispergeerd en het mengsel werd tot 80°C verhit. Vervolgens werd 37 mg pepti-dedeeltjes onder roeren toegevoegd. Het opnemen van steeds meer peptidedeeltjes in de polymeerdeeltjes en/of op het oppervlak van de polymeerdeeltjes kan worden waargenomen. Het mengsel werd 10 minuten bij 110°C geroerd. Daarna werd het roeren gestopt en het mengsel werd gekoeld tot 25°C, verdund met 9 volumedelen isopropylmyristaat als wasmiddel en gefiltreerd met een 3 μιη-filter, wat 0,952 g deeltjes opleverde.
Voorbeeld 7
Draagfase: aluminiumstearaat in sesamolie (4% w/v) (γ = 12 500 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: PLGA 50/50, gemalen tot 200 Mm
Werkzaam bestanddeel: triptoreline-pamoaat - deeltjesgrootte: 5 tot 10 Mm 10 g PLGA 50/50 werd onder roeren toegevoegd aan een reaktor die 500 ml Al-stearaat in sesamolie bevatte. De PLGA 50/50-deeltjes werden in de gel gedispergeerd en het mengsel werd tot 120°C verhit. Vervolgens werd onder roeren 0,638 g peptidedeeltjes met 100 mg sorbitanvetzuurester toegevoegd. Het opnemen van steeds meer peptidedeeltjes in de polymeerdeeltjes en/of op het oppervlak van de polymeerdeeltjes kan worden waargenomen. Het mengsel werd 20 minuten bij 120°C geroerd. Daarna werd het roeren gestopt en het mengsel werd tot 25°C gekoeld, verdund met 20 volumedelen ethanol als wasmiddel en gefiltreerd met een 8 M^-fliter, wat 9,2 g deeltjes opleverde.
Voorbeeld 8
Dragerfase: aluminiumstearaat in sesamolie (4% w/v) (γ = 12 500 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: poly-e-caprolacton, gemalen tot 200 Mm
Werkzaam bestanddeel: triptoreline-pamoaat - deeltjesgrootte: 5 tot 10 μιη 10 g poly-e-caprolacton werd onder roeren toegevoegd aan een reaktor die 500 ml Al-stearaat in sesamolie bevatte. De poly-e-caprolactondeeltjes werden in de gel gedispergeerd en het mengsel werd tot 120°C verhit. Vervolgens werd 0,638 g peptidedeeltjes met 100 mg span 80 onder roeren toegevoegd. Het opnemen van steeds meer peptidedeeltjes in de polymeerdeeltjes en/of op de oppervlakte van de polymeerdeeltjes kan worden waargenomen. Het mengsel werd 30 minuten bij 120°C geroerd. Daarna werd het roeren gestopt en het mengsel werd tot 25°C gekoeld, verdund met 20 volumedelen ethanol als wasmiddel en gefiltreerd met een 8 μιη-filter, wat 8,7 g deeltjes opleverde.
Voorbeeld 9
Dragerfase: siliconenolie (γ = 10 000 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: PLGA 75/25, gemalen tot 200 Mm
Werkzaam bestanddeel: tiliquinol (bactericide) -deeltjesgrootte: 5 tot 10 μ-m 8 g PLGA 75/25 en 1,23 g tiliquinoldeeltjes werden onder roeren toegevoegd aan een reaktor die 500 ml siliconenolie bevatte. Het mengsel werd tot 80-100°C verhit. De geleidelijke vorming van de microbolletjes en het opnemen van steeds meer tiliquinoldeeltjes in de microbolletjes kan worden waargenomen. Het mengsel werd 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd. Vervolgens werd het roeren stopgezet en het mengsel werd tot 25°C gekoeld, verdund met 9 volumedelen isopropylmyristaat als wasmiddel en gefiltreerd met een 8 M^-filter, wat 8,25 g deeltjes opleverde.
Voorbeeld 10
Dragerfase: aluminiumstearaat in sesamolie (4% w/v) (γ = 12 500 mPa.s bij 25°C)
Bioverenigbaar polymeer: PLGA 75/25, gemalen tot 200 Mm
Werkzaam bestanddeel: tiliquinol (bactericide) -deeltjesgrootte: 5 tot 10 Mm 2,16 g tiliquinoldeeltjes werden onder roeren toegevoegd aan een reaktor die 500 ml Al-stearaat in sesamolie bevatte. De tiliquinoldeeltjes werden in de gel gedispergeerd en het mengsel werd tot 120°C verhit. Vervolgens werd onder roeren 10 g PLGA 75/25 toegevoegd. De geleidelijke vorming van de microbolletjes en het opnemen van steeds meer tiliquinoldeeltjes in de microbolletjes kan worden waargenomen. Het mengsel werd 25 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd. Vervolgens werd het roeren stopgezet en het mengsel werd tot 25°C gekoeld, verdund met 20 volumedelen ethanol als wasmiddel en gefiltreerd met een 1 mm-filter, wat 11,3 g deeltjes opleverde.
Claims (16)
1. Werkwijze voor het bereiden van droogverwerkte deeltjes die vrijwel bolvormig zijn en bestaan uit een werkzaam bestanddeel dat opgenomen is in een bioverenigbaar polymeer met een hoog smeltpunt, met het kenmerk, dat men: - onder roeren het bioverenigbare polymeer en het werkzame bestanddeel, hetzij in vaste of in vloeibare vorm, in een geschikte hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van het bioverenigbare polymeer, mengt met een niet-mengbare homogene vloeibare dragerfase die een viscositeit van 3 000 tot 15 000 mPa.s (bij 25°C) heeft en waarin het werkzame bestanddeel en het bioverenigbare polymeer onoplosbaar zijn, - daarna het roeren voortzet zodat microbolletjes van het bioverenigbaar polymeer gevormd worden en het werkzame bestanddeel volledig in de microbolletjes opgenomen wordt, totdat microbolletjes, waarvan de grootte in het gewenste traject ligt verkregen zijn, waarbij de verwerkingstemperatuur boven de glastemperatuur van het bioverenigbare polymeer ligt, en - tenslotte de zo verkregen microbolletjes wint.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men: - onder roeren een fase die een bioverenigbaar polymeer met een hoog smeltpunt bevat mengt met een niet-mengbare homogene vloeibare dragerfase die een viscositeit van 3 000 tot 15 000 mPa.s (bij 25°C) heeft en waarin het bioverenigbare polymeer onoplosbaar is, - onder roeren met gebruikmaking van een geschikt verwarmings- of koelmiddel het aldus verkregen mengsel op een temperatuur boven de glastempera-tuur van het bioverenigbare polymeer brengt, - het roeren voortzet totdat microbolletjes van het bioverenigbare polymeer met een grootte in het vereiste traject verkregen zijn, - vervolgens onder roeren bij een temperatuur boven de glastemperatuur van het bioverenigbare polymeer een werkzaam bestanddeel dat onoplosbaar is in de homogene vloeibare dragerfase, hetzij in vaste hetzij in vloeibare vorm, in de juiste hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van het bioverenigbare polymeer toevoegt, - het roeren voortzet zodat steeds meer van het werkzame bestanddeel in de microbolletjes van het bioverenigbare polymeer wordt opgenomen, totdat het werkzame bestanddeel volledig geabsorbeerd is, en vervolgens het roeren stopt en het mengsel koelt, - tenslotte na het toevoegen van een geschikt wasmiddel waarin noch het bioverenigbare polymeer noch het werkzame bestanddeel oplosbaar is, de verkregen microbolletjes door filtreren en zeven wint, en - de deeltjes eventueel aan een sterilisatiestap onderwerpt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men: - onder roeren een fase die een bij de temperatuur van de werkwijze thermostabiel werkzaam bestand deel bevat, mengt met een niet-mengbare homogene vloeibare dragerfase die een viscositeit van 3 000 tot 15 000 mPa.s (bij 25°C) heeft, en waarin het werkzame bestanddeel onoplosbaar is, - onder roeren met gebruikmaking van een geschikt verwarmings- of koelmiddel het verkregen mengsel op een temperatuur brengt boven de glastemperatuur van een bioverenigbare polymeer met hoog smeltpunt dat bij de volgende stap toegevoegd wordt, - vervolgens onder roeren bij een temperatuur boven de glastemperatuur ervan een bioverenigbaar polymeer toevoegt in de juiste hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van het werkzame bestanddeel, waarbij het polymeer eveneens onoplosbaar is in de homogene vloeibare dragerfase, - het roeren voortzet zodat microbolletjes van het bioverenigbare polymeer gevormd worden en steeds meer van het werkzame bestanddeel in de microbolletjes van het bioverenigbare polymeer opgenomen worden, totdat het werkzame bestanddeel volledig geabsorbeerd is, en vervolgens het roeren stopt en het mengsel koelt, - tenslotte na het toevoegen van een geschikt wasmiddel waarin noch het bioverenigbare polymeer noch het werkzame bestanddeel oplost, de verkregen microbolletjes door filtreren en zeven wint, en - de deeltjes eventueel aan een sterilisatiestap onderwerpt.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men: - onder roeren een fase die een bioverenigbaar polymeer met een hoog smeltpunt en een bij de temperatuur van de werkwijze thermostabiel werkzaam bestanddeel in de juiste hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van het bioverenigbare polymeer bevat mengt met een niet-mengbare homogene vloeibare dragerfase die een viscositeit van 3 000 tot 15 000 mPa.s (bij 25°C) heeft, en waarin het bioverenigbare polymeer en het werkzame bestanddeel onoplosbaar zijn, - onder roeren onder gebruikmaking van een geschikt verwarmings- of koelmiddel, het verkregen mengsel brengt op een temperatuur boven de glas-temperatuur van het bioverenigbare polymeer, - het roeren voortzet, zodat microbolletjes van het bioverenigbare polymeer gevormd worden en steeds meer van het werkzame bestanddeel in de microbolletjes van het bioverenigbare polymeer opgenomen wordt, totdat het werkzame bestanddeel volledig geabsorbeerd is, en vervolgens het roeren stopt en het mengsel koelt, - tenslotte na het toevoegen van een geschikt wasmiddel waarin noch het bioverenigbare polymeer noch het werkzame bestanddeel oplost, de verkregen microbolletjes door filtreren en zeven wint, en - de deeltjes eventueel aan een sterilisatiestap onderwerpt.
5. Werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot en met 4, met het kenmerk, dat de dragerfase een viscositeit van 5 000 tot 12 000 mPa.s (bij 25°C) heeft.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de dragerfase een viscositeit van ongeveer 10 000 mPa.s (bij 25°C) heeft.
7. Werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot en met 4, met het kenmerk, dat de dragerfase een hydrofobe gel is.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de hydrofobe gel een verdikte olie is.
9. Werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot en met 4, met het kenmerk, dat de dragerfase een hydrofiele gel is.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de hydrofiele gel een waterige gel is.
11. Werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot en met 4, met het kenmerk, dat de dragerfase siliconenolie is.
12. Werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot en met 11, met het kenmerk, dat het bioverenigbare polymeer een bioafbreekbaar polymeer met een glastemperatuur tussen 25 en 200°C is.
13. Werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot en met 12, met het kenmerk, dat het bioverenigbare polymeer een bioafbreekbaar polymeer met een smeltpunt boven 150°C is.
14. Droogverwerkte deeltjes die verkregen zijn met een werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot en met 13, met het kenmerk, dat de deeltjes vrijwel bolvormig zijn en bestaan uit een mengsel van een werkzaam bestanddeel met een bioverenigbaar polymeer met een hoog smeltpunt, en dat de uitwendige deklaag van deze deeltjes vrijwel geen werkzaam bestanddeel bevat.
15. Deeltjes volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat de deeltjes bestemd zijn om een effectieve hoeveelheid van een werkzaam bestanddeel gedurende een van tevoren bepaalde periode af te geven.
16. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het deeltjes volgens conclusie 14 of 15 bevat, vermengd met een therapeutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel dat of drager die geschikt is voor de gekozen wijze van toedienen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939310030A GB9310030D0 (en) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
| GB9310030 | 1993-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9400795A true NL9400795A (nl) | 1994-12-01 |
Family
ID=10735537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9400795A NL9400795A (nl) | 1993-05-15 | 1994-05-16 | Werkwijze voor de bereiding van droogverwerkte deeltjes, met deze werkwijze verkregen droogverwerkte deeltjes en farmaceutische preparaten die dergelijke deeltjes bevatten. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3139913B2 (nl) |
| KR (1) | KR100341261B1 (nl) |
| CN (1) | CN1050534C (nl) |
| AT (1) | AT406017B (nl) |
| AU (1) | AU685094B2 (nl) |
| BE (1) | BE1008323A3 (nl) |
| BR (1) | BR9401968A (nl) |
| CA (1) | CA2123481C (nl) |
| CH (1) | CH688572A5 (nl) |
| DE (1) | DE4416812C2 (nl) |
| DK (1) | DK171454B1 (nl) |
| DZ (1) | DZ1779A1 (nl) |
| ES (1) | ES2097083B1 (nl) |
| FI (1) | FI112915B (nl) |
| FR (1) | FR2705232B1 (nl) |
| GB (2) | GB9310030D0 (nl) |
| GR (1) | GR1002034B (nl) |
| HK (1) | HK1002831A1 (nl) |
| HU (1) | HU220617B1 (nl) |
| IE (1) | IE940392A1 (nl) |
| IN (1) | IN182330B (nl) |
| IT (1) | IT1269508B (nl) |
| LU (1) | LU88482A1 (nl) |
| MA (1) | MA23194A1 (nl) |
| NL (1) | NL9400795A (nl) |
| NO (1) | NO307403B1 (nl) |
| NZ (1) | NZ260520A (nl) |
| OA (1) | OA09939A (nl) |
| PL (1) | PL175780B1 (nl) |
| PT (1) | PT101518B (nl) |
| RU (1) | RU2125869C1 (nl) |
| SE (1) | SE519004C2 (nl) |
| SG (1) | SG46631A1 (nl) |
| TN (1) | TNSN94046A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA943316B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69435055T2 (de) * | 1993-01-06 | 2008-12-04 | IPSEN Manufacturing Ireland Ltd., Blanchardstown | Bioabbaubare Polyester zur Herstellung ionischer molekularer Konjugate mit bioaktiven Polypeptiden |
| PT678018E (pt) * | 1993-01-06 | 2003-08-29 | Kinerton Ltd | Conjugados moleculares ionicos de poliesteres biodegradaveis e de polipeptidos bioactivos |
| DE19604744A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Henkel Kgaa | Technische Di-/Triglyceridgemische |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| DE19617137C1 (de) * | 1996-04-29 | 1997-02-27 | Henkel Kgaa | Verwendung von Copolymerestern für die Herstellung von Mikrosphären |
| US5858531A (en) * | 1996-10-24 | 1999-01-12 | Bio Syntech | Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces |
| US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| ES2491866T3 (es) | 1999-11-15 | 2014-09-08 | Piramal Healthcare (Canada) Limited | Disolución biopolimérica acuosa autogelificante controlada por la temperatura y dependiente del pH |
| GB2374072B (en) * | 2000-06-16 | 2004-09-22 | Nippon Catalytic Chem Ind | Crosslinked polymer method for manufacturing it and use thereof |
| GB0705159D0 (en) * | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Prosonix Ltd | Process for making crystals |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH672887A5 (nl) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| AU2810189A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
| DE3916020C2 (de) * | 1989-05-17 | 1994-06-01 | Burkhard Dr Wichert | Retardierende Mikropartikel aus bioabbaubaren Polyestern; Verfahren zu deren Herstellung unter Verzicht auf toxische Lösungsmittel und diese Mikropartikel enthaltende pharmazentische Zubereitungen |
| ES2096624T3 (es) * | 1990-04-12 | 1997-03-16 | Shionogi & Co | Composicion revestida y su procedimiento de preparacion. |
| JP3116311B2 (ja) * | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | マイクロスフィアの製法 |
| GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
| GB2246514B (en) * | 1990-08-01 | 1993-12-15 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein |
| SE9003296L (sv) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
| CA2055522A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-13 | Masako Andoh | Microspheres for ophthalmic use |
| SE467815B (sv) * | 1991-05-27 | 1992-09-21 | Bengt Hjalmar Aagerup Med Firm | Metod foer att framstaella reproducerbara partiklar av definierad storlek |
| GB9203689D0 (en) * | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| ATE154240T1 (de) * | 1992-03-12 | 1997-06-15 | Alkermes Inc | Acth enthaltende mikrokugeln mit gesteuerter abgabe |
| SE9200858L (sv) * | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
| DK0644771T4 (da) * | 1992-06-11 | 2006-12-27 | Alkermes Inc | Lægemiddelsystem til levering af erythropoietin |
| US5350584A (en) * | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| GB2273874A (en) * | 1992-12-31 | 1994-07-06 | Pertti Olavi Toermaelae | Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix |
-
1993
- 1993-05-15 GB GB939310030A patent/GB9310030D0/en active Pending
-
1994
- 1994-04-28 GR GR940100215A patent/GR1002034B/el not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 SE SE9401557A patent/SE519004C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 HU HU9401412A patent/HU220617B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 BE BE9400480A patent/BE1008323A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 CH CH01436/94A patent/CH688572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 LU LU88482A patent/LU88482A1/fr unknown
- 1994-05-11 OA OA60510A patent/OA09939A/fr unknown
- 1994-05-11 FR FR9405782A patent/FR2705232B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 ES ES09400996A patent/ES2097083B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 AT AT0098794A patent/AT406017B/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 IT ITMI940931A patent/IT1269508B/it active IP Right Grant
- 1994-05-12 IE IE039294A patent/IE940392A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 CA CA002123481A patent/CA2123481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 BR BR9401968A patent/BR9401968A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-13 DE DE4416812A patent/DE4416812C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 PT PT101518A patent/PT101518B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 DK DK054994A patent/DK171454B1/da not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 GB GB9409565A patent/GB2277915B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 IN IN595DE1994 patent/IN182330B/en unknown
- 1994-05-13 SG SG1996006870A patent/SG46631A1/en unknown
- 1994-05-13 FI FI942222A patent/FI112915B/fi active
- 1994-05-13 NO NO941810A patent/NO307403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 CN CN94105512A patent/CN1050534C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 NZ NZ260520A patent/NZ260520A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 TN TNTNSN94046A patent/TNSN94046A1/fr unknown
- 1994-05-13 RU RU94016386A patent/RU2125869C1/ru active
- 1994-05-13 MA MA23503A patent/MA23194A1/fr unknown
- 1994-05-13 AU AU63084/94A patent/AU685094B2/en not_active Ceased
- 1994-05-13 PL PL94303441A patent/PL175780B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 ZA ZA943316A patent/ZA943316B/xx unknown
- 1994-05-13 JP JP06099745A patent/JP3139913B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-14 KR KR1019940010570A patent/KR100341261B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-15 DZ DZ940045A patent/DZ1779A1/fr active
- 1994-05-16 NL NL9400795A patent/NL9400795A/nl active Search and Examination
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101938A patent/HK1002831A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Benoit et al. | A physicochemical study of the morphology of progesterone-loaded poly (d, l-lactide) microspheres | |
| JP2651320B2 (ja) | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 | |
| CA2074322C (en) | A composition for the sustained and controlled release of medicamentous substances and a process for preparing the same | |
| US5569467A (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| JPH05178740A (ja) | 徐放性組成物およびその製造方法 | |
| NL9400795A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van droogverwerkte deeltjes, met deze werkwijze verkregen droogverwerkte deeltjes en farmaceutische preparaten die dergelijke deeltjes bevatten. | |
| US20220241212A1 (en) | Cariprazine release formulations | |
| Zinutti et al. | Preparation and characterization of ethylcellulose microspheres containing 5-fluorouracil | |
| KR20200074906A (ko) | 데슬로렐린을 함유하는 서방형 주사제 및 그 제조방법 | |
| Serri et al. | Electron dispersive X-ray spectroscopy and degradation properties of hyaluronic acid decorated microparticles | |
| EP1722761B1 (en) | Method of producing microparticles | |
| JPH09208494A (ja) | 微粒子製剤 | |
| JPH05294839A (ja) | シスプラチン含有生体内分解吸収性高分子の微小球お よびその製造法 | |
| CN116803382B (zh) | 一种曲安奈德缓释微球、制备方法及曲安奈德缓释制剂 | |
| KR20240000405A (ko) | 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구 | |
| ESLAMI et al. | Preparation and characterization of estradiol valerate microspheres using biodegradable polymers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |