PL175780B1 - Sposób wytwarzania cząstek bez użycia rozpuszczalnika - Google Patents
Sposób wytwarzania cząstek bez użycia rozpuszczalnikaInfo
- Publication number
- PL175780B1 PL175780B1 PL94303441A PL30344194A PL175780B1 PL 175780 B1 PL175780 B1 PL 175780B1 PL 94303441 A PL94303441 A PL 94303441A PL 30344194 A PL30344194 A PL 30344194A PL 175780 B1 PL175780 B1 PL 175780B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polymer
- active ingredient
- microspheres
- particles
- biocompatible polymer
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims abstract description 47
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 39
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 17
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 6
- 239000002199 base oil Substances 0.000 claims 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 7
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 7
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 3
- -1 e.g. Substances 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 2
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania czastek, bez uzycia rozpuszczalnika, o postaci kulistej, zwanych dalej mikrokulkami, zlozonych ze skladnika aktywnego wlaczonego w biokompatybilny po- limer o wysokiej temperaturze topnienia, znamienny tym, ze laczy sie z jednoczesnym mie- szaniem, biokompatybilny, biodegradowalny polimer o temperaturze zeszklenia 25 - 200°C i skladnik aktywny w postaci stalej lub cieklej i w odpowiedniej ilosci wzgledem polimeru, w jednorodnej podtrzymujacej fazie cieklej nie mieszajacej sie z nimi, przy czym faza podtrzy- mujaca ma lepkosc 3000 - 15000 mPa · s (25°C), a biokompatybilny polimer i skladnik aktyw- ny nie rozpuszczaja sie w jednorodnej cieklej fazie podtrzymujacej, przy czym utrzymuje sie mieszanie do zakonczenia formowania mikrokulek polimeru i calkowitego wlaczenia do nich skladnika aktywnego, az do czasu otrzymania mikrokulek o zawartosci 0,1 - 99,9% wago- wych polimeru 0,1 - 25% wagowych skladnika aktywnego i o zadanych rozmiarach, to jest w czasie od 5 minut do 3 godzin, przy czym utrzymuje sie temperature procesu przekraczajaca temperature zeszklenia polimeru, a nastepnie wydziela sie tak otrzymane mikrokulki. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek zawierających składnik aktywny zmieszany z biokompatybilnym polimerem bez użycia rozpuszczalnika. Cząstki te mają kształt kulisty i zwane są w dalszej części opisu również mikrokulkami. Otrzymywane w ten sposób cząstki stosuje się do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych.
W niniejszym opisie termin “składnik aktywny” ma oznaczać każdą terapeutycznie aktywną substancję lub mieszaninę, którą można korzystnie podawać człowiekowi lub innym zwierzętom w celu diagnozowania, leczenia, łagodzenia lub zapobiegania chorobie. Termin “polimer” oznacza homopolimery, kopolimery i ich kombinacje. W końcu “cząstki wytworzone bez użycia rozpuszczalnika” można rozumieć jako cząstki wytworzone zgodnie ze sposobem, w którym żadnego ze składników wymienionych cząstek nie rozpuszcza się w żadnym rozpuszczalniku, który trzeba, by usuwać przed otrzymaniem tych cząstek.
Znane cząstki lub mikrocząstki zawierające jeden lub wiele składników aktywnych, sposoby ich otrzymywania i ich zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych. Gdy proces wytwarzania takich mikrocząstek obejmuje zawieszanie lub rozpuszczanie polimeru w rozpuszczalniku, mikrokapsułki powstające w taki sposób zawierają zwykle ślady (co najmniej) rozpuszczalników stosowanych w czasie wytwarzania, co może uniemożliwiać ich niektóre zastosowania terapeutyczne. Gdy wytwarzanie takich mikrocząstek obejmuje wytłaczanie i/lub mielenie, powstają cząstki o nieregularnych powierzchniach zewnętrznych. Obecność składnika aktywnego na powierzchniach zewnętrznych i nieregularność tych powierzchni nie pozwala na precyzyjną kontrolę uwalniania w przypadku mikrocząstek przeznaczonych do uwalniania skutecznej ilości składnika aktywnego przez określony czas.
Znane są także pewne sposoby wytwarzania cząstek bez stosowania rozpuszczalnika oraz wytłaczania i/lub mielenia. Na przykład w zgłoszeniu patentowym WO92/21326 sposób obejmuje konwersję mieszaniny leku i biokompatybilnych polimerów metodą ogrzewania w pośredniej fazie ciekłej, którą wylewa się na tymczasową matrycę złożoną z kryształów. Ciekłą fazę przekształca się w stałą ochładzającją, a matrycę usuwa się następnie ze stałej fazy wypłukując ją. Stała faza ma więc postać zawierającą odcisk struktury tymczasowej matrycy krystalicznej. W konsekwencji tak otrzymane cząstki mają nieregularne zewnętrzne powierzchnie i nie są oczywiście kuliste, nie mając zatem cech wymaganych przy dokładnej kontroli uwalniania.
Zbadano i opisano inny proces, nazwany kapsułkowaniem na gorąco (patrz np. E. Mathiowitz i R. Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13 - 22). Sposób obejmuje mieszanie leku i stopionego polimeru, następnie utworzenie zawiesiny mieszaniny w rozpuszczalniku nie mieszającym się z polimerem i lekiem. Po ustabilizowaniu powstałej emulsji ochładza się ją aż do zestalenia rdzenia. Jednak według tego sposobu można w nim stosować tylko polimery o niskiej temperaturze topnienia, tj. 70 - 80°C lub niższej, ajeśli stosuje się polimer o wyższej tempe4
175 780 raturze topnienia, polimer musi się zmieszać z plastyfikatorem obniżającym jego temperaturę topnienia do poziomu umożliwiającego prowadzenie procesu. Tak więc niemożliwe jest otrzymywanie cząstek zawierających tylko lek i polimer o wysokiej temperaturze topnienia. Prowadzenie takiego procesu w wysokiej temperaturze w celu np. otrzymania produktu z polimerem o wysokiej temperaturze topnienia prowadzi do zlepiania się składników i możliwej degradacji leku. Ponadto mikrokulki otrzymane w taki sposób mają grudkowatą powierzchnię zewnętrzną, a niska temperatura topnienia polimeru mogąuniemożliwiać przechowywanie i konserwację mikrokulek.
W brytyjskim opisie patentowym nr 2246514 podano sposób pozwalający dzięki odpowiedniemu przetwarzaniu żelu na przekształcenie cząstek wytworzonych w konwencjonalny sposób przez wytłaczanie i mielenie w cząstki całkowicie kuliste i pozbawione składnika aktywnego na powierzchni zewnętrznej. Tak otrzymane cząstki, przetworzone na sucho bez zastosowania rozpuszczalnika, nazywa się mikrokulkami. Cząstki takie, kształtu zasadniczo kulistego i pozbawione składnika aktywnego na zewnętrznej powłoce, pozwalają na opóźnione uwalnianie skutecznej ilości składnika aktywnego w określonym czasie, przy dobrej kontroli uwalniania i z efektem przebicia. Chociaż opisany sposób jest bardzo zadowalający, ponieważ produkty sąudoskonalone w porównaniu z substratami, substrat odznacza się niższą czystością ze względu na składnik aktywny, taki jak peptyd, który zwykle źle znosi wytłaczanie i mielenie. Obróbka powoduje obniżenie czystości o od 1 do 5%. Biorąc pod uwagę wysoki koszt substancji peptydowej i problemy związane z obecnością produktów degradacji w leku jest to zagadnienie istotne.
Ponadto w czasie otrzymywania mikrokulek z cząstek metodą wytłaczania i mielenia obciążenie rdzenia składnikiem aktywnym wynosi zwykle mniej niż 10%. Sposób można stosować do otrzymywania mikrokulek o zawartości ponad 10%, ale tracąc w czasie przetwarzania istotną ilość składnika aktywnego. Nie można w ten sposób otrzymać mikrokulek o zawartości ponad 15% wskutek kruszenia się granulek. W pewnych warunkach może być pożądane otrzymywanie cząstek o ponad 15% zawartości składnika w rdzeniu.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania cząstek, w którym można uniknąć wad związanych z poprzednimi sposobami.
W porównaniu z procesem z powyższego opisu brytyjskiego, w sposobie według wynalazku nie stosuje się, jak w opisie brytyjskim, gotowych, uprzednio wyprodukowanych cząstek, natomiast stosuje się, jako materiały wyjściowe, jedynie oddzielne składniki mikrokulek oraz fazę podtrzymującą. Jako techniki przetwarzania stosuje się według wynalazku tylko ogrzewanie/chłodzenie i mieszanie; zaś konwencjonalne techniki takie jak łączenie składników na sucho, wytłaczanie i mielenie nie są już potrzebne.
Sposób według wynalazku pozwala na otrzymywanie cząstek w postaci mikrokulek o zawartości rdzeniowej 1, 5, 10, 15% i większej.
Cząstki otrzymane sposobem według wynalazku, zwane również mikrokulkami mają zasadniczo postać kulistą i nie zawierają aktywnego składnika w zewnętrznej powłoce. Ponadto cząstki te są przetwarzane na sucho, bez stosowania jakichkolwiek rozpuszczalników·'.
Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania cząstek, bez użycia rozpuszczalnika, o postaci zasadniczo kulistej, zwanych dalej mikrokulkami, złożonych ze składnika aktywnego włączonego w biokompatybilny polimer o wysokiej temperaturze topnienia, polegający na tym, że.
- łączy się, z jednoczesnym mieszaniem, biokompatybilny, biodegradowalny polimer o temperaturze zeszklenia 25 - 200°C i składnik aktywny w postaci stałej lub ciekłej i w odpowiedniej ilości względem polimeru, w jednorodnej podtrzymującej fazie ciekłej nie mieszającej się z nimi, przy czym faza podtrzymująca ma lepkość 3000 - 15000 mPa · s (25°C), a biokompatybilny polimer i składnik aktywny nie rozpuszczają się w jednorodnej ciekłej fazie podtrzymującej, przy czym
- utrzymuje się mieszanie do zakończenia formowania mikrokulek polimeru i całkowitego włączania do nich składnika aktywnego, aż do czasu otrzymania mikrokulek o zawartości 0,1 99,9% wagowych polimeru i 0,1 - 25% wagowych składnika aktywnego o żądanych rozmiarach,
175 780 to jest w czasie od 5 minut do 3 godzin, przy czym utrzymuje się temperaturę procesu przekraczającej temperaturę zeszklenia polimeru, a następnie wydziela się tak otrzymane mikrokulki.
Korzystnie, sposób według wynalazku może polegać na tym, że:
- łączy się fazę zawieraj ącąbiokompatybilny polimer z niemieszającąsię z nim jednorodną podtrzymującą fazą ciekłą, po czym
- podnosi się temperaturę tak otrzymanej mieszaniny, z jednoczesnym mieszaniem i przy pomocy odpowiednich urządzeń ogrzewających lub chłodzących, do temperatury wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru, następnie
- miesza się całość aż do utworzenia mikrokulek polimeru o żądanych rozmiarach,
- dodaje się z jednoczesnym mieszaniem, w temperaturze wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru, składnik aktywny następnie,
- po wytworzeniu żądanych mikrokulek, przerywa się mieszanie i ochładza mieszaninę, po czym
- po dodaniu odpowiedniego środka myjącego nie będącego rozpuszczalnikiem biokompatybilnego polimeru i składnika aktywnego, oddziela się mikrokulki metodą filtracji i przesiewania, oraz
- ewentualnie poddaje cząstki sterylizacji.
Sposób według wynalazku może też korzystnie polegać na tym, że:
- łączy się z jednoczesnym mieszaniem, fazę zawierającą składnik aktywny trwały w temperaturze procesu z nie mieszającą się z nim jednorodną podtrzymującą fazą ciekłą, po czym
- podnosi się temperaturę tak otrzymanej mieszaniny z jednoczesnym mieszaniem i przy pomocy odpowiednich urządzeń ogrzewających lub chłodzących, do temperatury wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru, który dodaje się w następnym etapie, następnie
- dodaje się z jednoczesnym mieszaniem, w temperaturze wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru, biokompatybilny polimer, po czym
- po wytworzeniu żądanych mikrokulek przerywa się mieszanie i ochładza mieszaninę, po czym
- po dodaniu odpowiedniego środka myjącego nie będącego rozpuszczalnikiem biokompatybilnego polimeru i składnika aktywnego, oddziela się mikrokulki metodą filtracji i przesiewania, oraz
- ewentualnie poddaje się cząstki sterylizacji.
W kolejnej korzystnej postaci sposób według wynalazku może polegać na tym, że
- łączy się zjednoczesnym mieszaniem, fazę zawieraj ącąbiokompatybilny polimer i składnik aktywny trwały w temperaturze procesu, z nie mieszającą się z nimi jednorodną podtrzymującą fazą ciekłą, po czym
- podnosi się temperaturę tak otrzymanej mieszaniny z jednoczesnym mieszaniem i przy pomocy odpowiednich urządzeń ogrzewających lub chłodzących, do temperatury wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru, następnie
- po wytworzeniu żądanych mikrokulek przerywa się mieszanie i ochładza mieszaninę, po czym
- po dodaniu odpowiedniego środka myjącego nie będącego rozpuszczalnikiem biokompatybilnego polimeru i składnika aktywnego, oddziela się mikrokulki metodą filtracji i przesiewania, oraz
- ewentualnie poddaje się cząstki sterylizacji.
Oczywiście temperatura przetwarzania musi być niższa od temperatury degradacji któregokolwiek ze składników.
Cząstki otrzymywane sposobem według wynalazku mają zasadniczo kształt kulisty i składająsię z mieszaniny składnika aktywnego zbiokompatybilnym polimerem o wysokiej temperaturze topnienia, a ich powłoka zewnętrznajest w zasadzie pozbawiona składnika aktywnego.
Powyższe cząstki stosuje się do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Cząstki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie lub w postaci zastrzyku. W celu
175 780 podawania w postaci zastrzyku cząstki powinny mieć rozmiary mniejsze niż 200 pm. W celu podawania doustnego cząstki powinny korzystnie mieć rozmiary od 0,8 do 5 mm.
Faza podtrzymująca może zawierać co najmniej jeden homo- lub kopolimer w ilości do 100%. Mianowicie, faza podtrzymująca stosowana w sposobie według wynalazku powinna mieć lepkość 3000 - 15000 mPa · s w 25°C. Jeżeli faza podtrzymująca, którą się dysponuje nie ma wystarczającej lepkości, dodaje się do niej polimerjako środek zagęszczający. Może być to np. poliwinylopirolidon, co opisano w przykładzie V, poniżej. Fazą tą może być olej silikonowy, olej do iniekcji taki jak olej sezamowy, olej arachidowy lub rycynowy, który można zagęścić odpowiednim środkiem zagęszczającym takim jak stearynian.
Faza podtrzymująca może być żelem hydrofobowym lub hydrofilowym. Gdy składnik aktywny jest hydrofilowy, żel jest korzystnie hydrofobowy, na przykład jest to żel zagęszczony. Mikrokulki można wówczas odzyskiwać przemywając mieszaninę odpowiednim hydrofobowym środkiem myjącym, np. estrem izopropylowym kwasu mirystynowego. Gdy składnik aktywny jest hydrofobowy, żel jest korzystnie hydrofilowy, na przykład jest to żel wodny. Mikrokulki można wówczas odzyskiwać przemywając mieszaninę odpowiednim hydrofilowym środkiem myjącym, np. wodą lub mieszaniną wody i etanolu.
Jednak, gdy fazą podtrzymującąjest olej silikonowy, charakter hydrofobowy lub hydrofilowy składnika aktywnego nie ma znaczenia, ponieważ większość składników aktywnych nie rozpuszcza się w takiej fazie.
Stosowany w powyższych kompozycjach biokompatybilny polimer może być polisacharydem, polimerem celulozowym (np. hydroksymetylocelulozą, hydroksypropylometylocelulozą), poliwinylopirolidonem lub polipeptydem. Biokompatybilny polimer może być alternatywnie polimerem biodegradowalnym, takim jak homo- lub kopolimer ε-kaprolaktonu, denaturowaną proteiną, poliortoestrami lub poli(cyjanoakrylanem alkilu). Może to być także bioresorbowalny polimer taki jak homo- lub kopolimer kwasu mlekowego i kwasu glikolowego. Ponadto może to być polimer o wysokiej temperaturze topnienia, korzystnie biokompatybilny polimer o temperaturze topnienia powyżej 150°C.
W celu wytwarzania mikrokulek przeznaczonych do uwalniania skutecznej ilości składnika aktywnego przez określony czas, stosowany biokompatybilny polimerjest korzystnie polimerem biodegradowalnym o temperaturze zeszklenia (Tg) od 25 do 200°C, a korzystnie od 35 do 150°C. W korzystnej odmianie biokompatybilny polimer może być polimerem bioresorbowalnym.
Składnik aktywny może występować w postaci stałej lub ciekłej w temperaturze pokojowej. Postać ciekła powinna być postacią nie mieszającąsię z fazą podtrzymującą.
W czasie procesu głównymi parametrami związanymi z rozmiarami mikrokulek są warunki mieszania, temperatura i lepkość fazy podtrzymującej.
Mieszanie można zachowywać przez cały okres podnoszenia temperatury lub można je rozpocząć po osiągnięciu temperatury wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru. Urządzeniem mieszającym może być politron lub generator ultradźwiękowy. Stosowanie generatora ultradźwiękowego wiąże się z ogrzewaniem.
Rozmiary cząstek biokompatybilnego polimeru będącego substratem nie są krytyczne i mogą wynosić od około 200 pm do około 5 mm. W każdym przypadku rozmiary można zmniejszać do pożądanych odpowiednio mieszając i/lub podgrzewając cząstki. Na przykład cząstki o rozmiarach 5 mm można otrzymać mieszając z niskąprędkością w fazie podtrzymującej o wysokiej lepkości, podczas gdy cząstki o rozmiarach 300 pm otrzymuje się przy intensywnym mieszaniu w fazie podtrzymującej o niskiej lepkości.
Lepkość jednorodnej fazy podtrzymującej może wynosić od 3000 do 15000 mPa · s (25°C). Korzystnie lepkość wynosi od 5000 do 12000 mPa · s (25°C), a korzystniej około 10000 mPa · s (25°C).
W zależności od trwałości składników i innych parametrów szybkie włączanie składnika aktywnego w matrycę polimerową może zachodzić w temperaturze ponad 100°C z jednoczesną sterylizacją. Oczywiście matryca polimerowa może być wcześniej wysterylizowana. Gdy matry175 780 cę ogrzewa się w temperaturze powyżej temperatury zeszklenia polimeru, sterylizacja może zachodzić równocześnie. Gdy żel jest hydrofilowy, można podnieść ciśnienie w celu uniknięcia powstawania fazy pary. Na przykład polimer z fazą podtrzymującą można ogrzewać w autoklawie w temperaturze około 120°C przez około 20 minut, następnie ochłodzić do odpowiedniej temperatury procesu. W każdym przypadku cząstki otrzymane sposobem według wynalazku można sterylizować w jakikolwiek znany sposób, np. przez radio-sterylizację.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I.
Przykład pokazuje, że cząstki wytwarzane według wynalazku są pozbawione składnika aktywnego w zewnętrznej powłoce.
Faza podtrzymująca: olej silikonowy (γ - 10000 mPa· s w 25°C).
Polimer biokompatybilny: Poly Lactide co Glycolide, zwany PLGA, 50/50 (średnia wagowa masa molekularna 40000 do 50000).
Zastępczy składnik aktywny: niebieski barwnik hydrofilowy, tj. Blue Patente V, rozmiar cząstek 10 pm.
PLGA 50/50 dodano do reaktora zawierającego 100 ml oleju silikonowego. Mieszaninę PLGA dyspergowano z mieszaniem przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanie przerwano i dodano niebieski barwnik. Mieszano jeszcze przez 30 minut w temperaturze 125°C w celu włączenia zastępczego składnika aktywnego w suche kulki, po czym zaprzestano mieszania i ochłodzono mieszaninę przez noc w lodówce w temperaturze 20°C. Mieszaninę przemyto estrem izopropylowym kwasu mirystynowego, przesączono i osuszono otrzymując niebieskie cząstki. W czasie przemywania nie zaobserwowano zabarwienia oleju silikonowego i środka przemywającego.
Tak otrzymane cząstki zdyspergowano w 200 ml wody, ale nie stwierdzono zabarwienia wody. Cząstki zdyspergowano w dichlorometanie i rozcieńczono wodą. Woda zabarwiła się na niebiesko.
Przykład II.
Faza podtrzymująca: olej silikonowy (γ = 10000 mPa · s w 25°C)
Polimer biokompatybilny: PLGA 50/50 zmielony do rozmiaru 200 pm.
Składnik aktywny: paminian D-Trp6 LHRH, rozmiar cząstek od 5 do 10 pm.
g PLGA 50/50 dodano z mieszaniem do reaktora zawierającego 500 ml oleju silikonowego. Cząstki PLGA 50/50 dyspergowano w oleju i całość ogrzano do temperatury 80 - 100°C. Dodano następnie z mieszaniem 0,175 g cząstek peptydu. Zaobserwowano stopniowe włączanie cząstek peptydu w cząstki polimeru i/lub na ich powierzchnię. Całość mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze i ogrzano do 125°C. Przerwano mieszanie i całość ochłodzono do 25°C, rozcieńczono 9 objętościami estru izopropylowego kwasu mirystynowego jako środka przemywającego i przesączono na sączku 3 pm otrzymując 4,5 g cząstek.
Przykład III.
Faza podtrzymująca: olej silikonowy (γ = 5000 mPa · s w 25°C)
Polimer biokompatybilny: PLGA 50/50 zmielony do rozmiaru 200 pm.
Składnik aktywny: octan D-Trp6 LHRH, rozmiar cząstek od 5 do 10 pm.
g PLGA 50/50 dodano z mieszaniem do reaktora zawierającego 500 ml oleju silikonowego. Cząstki PLGA 50/50 dyspergowano w oleju i całość ogrzano do temperatury 80 - 100°C. Dodano następnie z mieszaniem 0,170 g cząstek peptydu. Zaobserwowano stopniowe włączanie cząstek peptydu w cząstki polimeru i/lub na ich powierzchnię. Całość mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze i ogrzano do 125°C. Przerwano mieszanie i całość ochłodzono do 25°C, rozcieńczono 9 objętościami estru izopropylowego kwasu mirystynowego jako środka przemywającego i przesączono na sączku 3 pm otrzymując 4,8 g cząstek.
Przykład IV.
Faza podtrzymująca: olej silikonowy (γ = 10000 mPa · s w 25°C)
Polimer biokompatybilny: PLGA 50/50 zmielony do rozmiaru 200 pm.
Składnik aktywny: pamoesan somatuliny, rozmiar cząstek od 5 do 10 pm.
175 780 g PLGA 50/50 dodano z mieszaniem do reaktora zawierającego 500 ml oleju silikonowego. Cząstki PLGA 50/50 dyspergowano w oleju i całość ogrzano do temperatury 100 - 120°C. Dodano następnie z mieszaniem 0,980 g cząstek peptydu. Zaobserwowano stopniowe włączanie cząstek peptydu w cząstki polimeru i/lub na ich powierzchnię. Całość mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze i ogrzano do 130°C. Przerwano mieszanie i całość ochłodzono do 25°C, rozcieńczono 9 objętościami estru izopropylowego kwasu mirystynowego jako środka przemywającego i przesączono na sączku 3 pm otrzymując 5,1 g cząstek.
Przykład V
Faza podtrzymująca: poliwinylopirolidon K60 w wodzie (45% wagowo/objętościowo) (γ = 5000 mPa · s w 25°C)
Polimer biokompatybilny: PLGA 50/50 zmielony do rozmiaru 200 pm.
Składnik aktywny: steroidy (progesteron), rozmiar cząstek od 5 do 10 pm.
g PLGA 50/50 dodano z mieszaniem do reaktora zawierającego 500 ml żelu poliwinylopirolidonu. Cząstki PLGA 50/50 dyspergowano w żelu i całość ogrzano do temperatury 95°C. Dodano następnie z mieszaniem 2,44 g cząstek progesteronu. Zaobserwowano stopniowe włączanie cząstek sterydu w cząstki polimeru i/lub na ich powierzchnię. Całość mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Przerwano mieszanie i całość ochłodzono do 25°C, rozcieńczono 10 objętościami wody jako środka przemywającego i przesączono na sączku 8 pm otrzymując 9,96 g cząstek.
Przykład VI
Faza podtrzymująca: olej silikonowy (γ = 10000 mPa · s w 25°C).
Polimer biokompatybilny: polimer ε-kaprolaktonu zmielony do rozmiaru 200 pm.
Składnik aktywny: pamoesan D-Trp6 LHRH, rozmiar cząstek od 5 do 10 pm.
g polimeru dodano z mieszaniem do reaktora zawierającego 500 ml oleju silikonowego. Cząstki polimeru dyspergowano w oleju i całość ogrzano do temperatury 80°C. Dodano następnie z mieszaniem 37 mg cząstek peptydu. Zaobserwowano stopniowe włączanie cząstek peptydu w cząstki polimeru i/lub na ich powierzchnię. Całość mieszano przez 10 minut w temperaturze 110°C. Przerwano mieszano i całość ochłodzono do 25°C, rozcieńczono 9 objętościami estru izopropylowego kwasu mirystynowego jako środka przemywającego i przesączono na sączku 3 pm otrzymując 0,952 g cząstek.
Przykład VII
Faza podtrzymująca: stearynian glinu w oleju sezamowym (4% wagowo/objętościowo) (γ = 12500 mPa · s w 25°C).
Polimer biokompatybilny: PLGA 50/50 zmielony do rozmiaru 200 pm.
Składnik aktywny: pamoesan tryptoreliny, rozmiar cząstek od 5 do 10 pm.
g PLGA 50/50 dodano z mieszaniem do reaktora zawierającego 500 ml stearynianu glinu w oleju sezamowym. Cząstki PLGA 50/50 dyspergowano w oleju i całość ogrzano do temperatury 120°C. Dodano następnie z mieszaniem 0,638 g cząstek peptydu ze 100 mg estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego. Zaobserwowano stopniowe włączanie cząstek peptydu w cząstki polimeru i/lub na ich powierzchnię. Całość mieszano przez 20 minut w temperaturze 120°C. Przerwano mieszanie i całość ochłodzono do 25°C, rozcieńczono 20 objętościami etanolu jako środka przemywającego i przesączono na sączku 8 pm otrzymując 9,2 g cząstek.
Przykład VIII
Faza podtrzymująca: stearynian glinu w oleju sezamowym (4% wagowo/objętościowo) (γ = 12500 mPa •s w 25°C)
Polimer biokompatybilny: polimer ε-kaprolaktonu zmielony do rozmiaru 200 pm.
Składnik aktywny: pamoesan tryptoreliny, rozmiar cząstek od 5 do 10 pm.
g poli^-kaptolaktonu dodano z mieszaniem do reaktora zawierającego 500 ml stearynianu glinu w oleju sezamowym. Cząstki poli-r;-kaptolaktonu dyspergowano w oleju i całość ogrzano do temperatury 120°C. Dodano następnie zmieszaniem 0,638 g cząstek peptydu i 100 mg span 80. Zaobserwowano stopniowe włączanie cząstek peptydu w cząstki polimeru i/lub na ich powierzchnię. Całość mieszano przez 30 minut w temperaturze 120°C. Przerwano mieszanie i całość
175 780 ochłodzono do 25°C, rozcieńczono 20 objętościami etanolu jako środka przemywającego i przesączono na sączku 8 pm otrzymując 8,7 g cząstek.
Przykład IX
Faza podtrzymująca: olej silikonowy (γ = 10000 mPa · s w 25°C)
Polimer biokompatybilny: PLGA 75/25 zmielony do rozmiaru 200 pm.
Składnik aktywny: tilichinol (przeciwbakteryjny), rozmiar cząstek od 5 do 10 pm.
g PLGA 75/25 i 1,23 g cząstek tilichinolu dodano z mieszaniem do reaktora zawierającego 500 ml oleju silikonowego. Całość ogrzano do temperatury 80 - 100°C. Zaobserwowano stopniowe tworzenie mikrokulek i włączanie cząstek tilichinolu w mikrokulki. Całość mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Przerwano mieszanie i całość ochłodzono do 25°C, rozcieńczono 9 objętościami estru izopropylowego kwasu mirystynowego jako środka przemywającego i przesączono na sączku 8 pm otrzymując 8,25 g cząstek.
Przykład X
Faza podtrzymująca: stearynian glinu w oleju sezamowym (4% wagowo/objętościowo) (γ = 12500 mPa · s w 25°C)
Polimer biokompatybilny: PLGA 75/25 zmielony do rozmiaru 200 pm.
Składnik aktywny: tilichinol (przeciwbakteryjny), rozmiar cząstek od 5 do 10 pm.
2,16 g cząstek tilichinolu dodano z mieszaniem do reaktora zawierającego 500 ml stearynianu glinu w oleju sezamowym. Cząstki tilichinolu dyspergowano w żelu i całość ogrzano do temperatury 120°C. Dodano z mieszaniem 10 g PLGA 75.25. Zaobserwowano stopniowe tworzenie mikrokulek i włączanie cząstek tilichinolu w mikrokulki. Całość mieszano przez 25 minut w tej samej temperaturze. Przerwano mieszanie i całość ochłodzono do 25°C, rozcieńczono 20 objętościami etanolu jako środka przemywającego i przesączono na sączku 1 mm otrzymując 11,3 g cząstek.
175 780
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania cząstek, bez użycia rozpuszczalnika, o postaci kulistej, zwanych dalej mikrokulkami, złożonych ze składnika aktywnego włączonego w biokompatybilny polimer o wysokiej temperaturze topnienia, znamienny tym, że łączy się z jednoczesnym mieszaniem, biokompatybilny, biodegradowalny polimer o temperaturze zeszklenia 25 - 200°C i składnik aktywny w postaci stałej lub ciekłej i w odpowiedniej ilości względem polimeru, w jednorodnej podtrzymującej fazie ciekłej nie mieszającej się z nimi, przy czym faza podtrzymująca ma lepkość 3000 - 15000 mPa · s (25°C), a biokompatybilny polimer i składnik aktywny nie rozpuszcząjąsię w jednorodnej ciekłej fazie podtrzymującej, przy czym utrzymuje się mieszanie do zakończenia formowania mikrokulek polimeru i całkowitego włączenia do nich składnika aktywnego, aż do czasu otrzymania mikrokulek o zawartości 0,1 - 99,9% wagowych polimeru 0,1 25% wagowych składnika aktywnego i o żądanych rozmiarach, to jest w czasie od 5 minut do 3 godzin, przy czym utrzymuje się temperaturę procesu przekracząjącątemperaturę zeszkleniapolimeru, a następnie wydziela się tak otrzymane mikrokulki.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że łączy się fazę, zawie^ajiąc^biokompatybilny polimer, z nie mieszającą się z nim jednorodną podtrzymującą fazą ciekłą, podnosi się temperaturę tak otrzymanej mieszaniny, z jednoczesnym mieszaniem i przy pomocy odpowiednich urządzeń ogrzewających lub chłodzących, do temperatury wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru, następnie miesza się całość aż do utworzenia mikrokulek polimeru o żądanych rozmiarach, dodaje się z jednoczesnym mieszaniem, w temperaturze wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru, składnik aktywny, następnie, po wytworzeniu żądanych mikrokulek przerywa się mieszanie i ochładza mieszaninę, po czym, po dodaniu odpowiedniego środka myjącego nie będącego rozpuszczalnikiem biokompatybilnego polimeru i składnika aktywnego, oddziela się mikrokulki metodą filtracji i przesiewania oraz ewentualnie poddaje się cząstki sterylizacji.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że łączy się, z jednoczesnym mieszaniem, fazę zawierającąskładnik aktywny trwały w temperaturze procesu z nie miesząjącąsię z nim jednorodną podtrzymującą fazą ciekłą, po czym podnosi się temperaturę tak otrzymanej mieszaniny, z jednoczesnym mieszaniem i przy pomocy odpowiednich urządzeń ogrzewających lub chłodzących, do temperatury wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru, który dodaje się w następnym etapie, następnie dodaje się zjednoczesnym mieszaniem, w temperaturze wyższej od temperatury zeszklenia biokomp atybilnego polimeru, biokompatybilny polimer, następnie, po wytworzeniu żądanych mikrokulek przerywa się mieszanie i ochładza mieszaninę, po czym, po dodaniu odpowiedniego środka myjącego nie będącego rozpuszczalnikiem biokompatybilnego polimeru i składnika aktywnego, oddziela się mikrokulki metodą filtracji i przesiewania, oraz ewentualnie poddaje się cząstki sterylizacji.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że łączy się, z jednoczesnym mieszaniem, fazę zawierającąbiokompatybilny, polimer i składnik aktywny trwały w temperaturze procesu z nie miesząjącąsię z nimi jednorodną podtrzymującą fazą ciełdą po czym podnosi się temperaturę tak otrzymanej mieszaniny, z jednoczesnym mieszaniem i przy pomocy odpowiednich urządzeń ogrzewających lub chłodzących, do temperatury wyższej od temperatury zeszklenia biokompatybilnego polimeru, następnie, po wytworzeniu żądanych mikrokulek przerywa się mieszanie i ochładza mieszaninę, po czym po dodaniu odpowiedniego środka myjącego nie będącego rozpuszczalnikiem biokompatybilnego polimeru i składnika aktywnego, oddziela się mikrokulki metodą filtracji i przesiewania oraz ewentualnie poddaje się cząstki sterylizacji.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że lepkość fazy podtrzymującej wynosi od 5000 do 12000 mPa · s w temperaturze 25°C.175 780
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że lepkość fazy podtrzymującej wynosi około 10000 mPa · s w temperaturze 25°C.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako fazę podtrzymującą stosuje się żel hydrofobowy.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako żel hydrofobowy stosuje się zagęszczony olej.
- 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako fazę podtrzymującą stosuje się żel hydrofilowy.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako żel hydrofilowy stosuje się wodny żel.
- 11. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako fazę podtrzymującą stosuje się olej silikonowy.
- 12. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako biokompatybilny polimer stosuje się biodegradowalny polimer o temperaturze zeszklenia ponad 150°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939310030A GB9310030D0 (en) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL175780B1 true PL175780B1 (pl) | 1999-02-26 |
Family
ID=10735537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94303441A PL175780B1 (pl) | 1993-05-15 | 1994-05-13 | Sposób wytwarzania cząstek bez użycia rozpuszczalnika |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3139913B2 (pl) |
| KR (1) | KR100341261B1 (pl) |
| CN (1) | CN1050534C (pl) |
| AT (1) | AT406017B (pl) |
| AU (1) | AU685094B2 (pl) |
| BE (1) | BE1008323A3 (pl) |
| BR (1) | BR9401968A (pl) |
| CA (1) | CA2123481C (pl) |
| CH (1) | CH688572A5 (pl) |
| DE (1) | DE4416812C2 (pl) |
| DK (1) | DK171454B1 (pl) |
| DZ (1) | DZ1779A1 (pl) |
| ES (1) | ES2097083B1 (pl) |
| FI (1) | FI112915B (pl) |
| FR (1) | FR2705232B1 (pl) |
| GB (2) | GB9310030D0 (pl) |
| GR (1) | GR1002034B (pl) |
| HK (1) | HK1002831A1 (pl) |
| HU (1) | HU220617B1 (pl) |
| IE (1) | IE940392A1 (pl) |
| IN (1) | IN182330B (pl) |
| IT (1) | IT1269508B (pl) |
| LU (1) | LU88482A1 (pl) |
| MA (1) | MA23194A1 (pl) |
| NL (1) | NL9400795A (pl) |
| NO (1) | NO307403B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ260520A (pl) |
| OA (1) | OA09939A (pl) |
| PL (1) | PL175780B1 (pl) |
| PT (1) | PT101518B (pl) |
| RU (1) | RU2125869C1 (pl) |
| SE (1) | SE519004C2 (pl) |
| SG (1) | SG46631A1 (pl) |
| TN (1) | TNSN94046A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA943316B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK74495A3 (en) * | 1993-01-06 | 1997-01-08 | Kinerton Ltd | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters with bioactive polypeptides and a method of preparation thereof |
| ATE381349T1 (de) * | 1993-01-06 | 2008-01-15 | Ipsen Mfg Ireland Ltd | Bioabbaubare polyester zur herstellung ionischer molekularer konjugate mit bioaktiven polypeptiden |
| DE19604744A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Henkel Kgaa | Technische Di-/Triglyceridgemische |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| DE19617137C1 (de) * | 1996-04-29 | 1997-02-27 | Henkel Kgaa | Verwendung von Copolymerestern für die Herstellung von Mikrosphären |
| US5858531A (en) * | 1996-10-24 | 1999-01-12 | Bio Syntech | Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces |
| US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| AU1375301A (en) | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Bio Syntech Canada Inc | Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution |
| US6646083B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-11-11 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Crosslinked polymers containing tertiary amine and/or quaternary ammonium salt structures, processes for making and uses thereof |
| GB0705159D0 (en) * | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Prosonix Ltd | Process for making crystals |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH672887A5 (pl) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| AU2810189A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
| DE3916020C2 (de) * | 1989-05-17 | 1994-06-01 | Burkhard Dr Wichert | Retardierende Mikropartikel aus bioabbaubaren Polyestern; Verfahren zu deren Herstellung unter Verzicht auf toxische Lösungsmittel und diese Mikropartikel enthaltende pharmazentische Zubereitungen |
| KR0168849B1 (ko) * | 1990-04-12 | 1999-01-15 | 요시또시 가즈오 | 피목 조성물 및 그의 제조방법 |
| JP3116311B2 (ja) * | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | マイクロスフィアの製法 |
| GB2246514B (en) * | 1990-08-01 | 1993-12-15 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein |
| GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
| SE9003296L (sv) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
| CA2055522A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-13 | Masako Andoh | Microspheres for ophthalmic use |
| SE9101603L (sv) * | 1991-05-27 | 1992-09-21 | Bengt Hjalmar Aagerup Med Firm | Metod foer att framstaella reproducerbara partiklar av definierad storlek |
| GB9203689D0 (en) * | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| EP0630234B1 (en) * | 1992-03-12 | 1997-06-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release acth containing microspheres |
| SE9200858L (sv) * | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
| WO1993025221A1 (en) * | 1992-06-11 | 1993-12-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Erythropoietin drug delivery system |
| US5350584A (en) * | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| GB2273874A (en) * | 1992-12-31 | 1994-07-06 | Pertti Olavi Toermaelae | Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix |
-
1993
- 1993-05-15 GB GB939310030A patent/GB9310030D0/en active Pending
-
1994
- 1994-04-28 GR GR940100215A patent/GR1002034B/el not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 SE SE9401557A patent/SE519004C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 HU HU9401412A patent/HU220617B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 CH CH01436/94A patent/CH688572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 BE BE9400480A patent/BE1008323A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 OA OA60510A patent/OA09939A/fr unknown
- 1994-05-11 AT AT0098794A patent/AT406017B/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 ES ES09400996A patent/ES2097083B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 LU LU88482A patent/LU88482A1/fr unknown
- 1994-05-11 IT ITMI940931A patent/IT1269508B/it active IP Right Grant
- 1994-05-11 FR FR9405782A patent/FR2705232B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-12 CA CA002123481A patent/CA2123481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-12 IE IE039294A patent/IE940392A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 BR BR9401968A patent/BR9401968A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-13 JP JP06099745A patent/JP3139913B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 AU AU63084/94A patent/AU685094B2/en not_active Ceased
- 1994-05-13 MA MA23503A patent/MA23194A1/fr unknown
- 1994-05-13 NZ NZ260520A patent/NZ260520A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 CN CN94105512A patent/CN1050534C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 PT PT101518A patent/PT101518B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 DK DK054994A patent/DK171454B1/da not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 RU RU94016386A patent/RU2125869C1/ru active
- 1994-05-13 DE DE4416812A patent/DE4416812C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 FI FI942222A patent/FI112915B/fi active
- 1994-05-13 NO NO941810A patent/NO307403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 PL PL94303441A patent/PL175780B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 TN TNTNSN94046A patent/TNSN94046A1/fr unknown
- 1994-05-13 ZA ZA943316A patent/ZA943316B/xx unknown
- 1994-05-13 GB GB9409565A patent/GB2277915B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 SG SG1996006870A patent/SG46631A1/en unknown
- 1994-05-13 IN IN595DE1994 patent/IN182330B/en unknown
- 1994-05-14 KR KR1019940010570A patent/KR100341261B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-15 DZ DZ940045A patent/DZ1779A1/fr active
- 1994-05-16 NL NL9400795A patent/NL9400795A/nl active Search and Examination
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101938A patent/HK1002831A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6692770B2 (en) | Starch microparticles | |
| JP3822909B2 (ja) | 生物分解性生物適合性微粒子を作成するプロセス | |
| CA2074322C (en) | A composition for the sustained and controlled release of medicamentous substances and a process for preparing the same | |
| JP2818704B2 (ja) | 徐放性組成物およびその製造方法 | |
| JP2651320B2 (ja) | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 | |
| AU2001294458B2 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| JP2004510730A (ja) | 非経口的投与可能な制御放出微粒子調製物 | |
| US5569467A (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| PL212531B1 (pl) | Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu leuproreliny, sposób wytwarzania kompozycji, srodek farmaceutyczny zawierajacy kompozycje i zastosowanie kompozycji, sposób wytwarzania polimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego i zastosowanie polimeru | |
| AU2001294458A1 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| PL175780B1 (pl) | Sposób wytwarzania cząstek bez użycia rozpuszczalnika | |
| US7105181B2 (en) | Microparticles | |
| JP2804048B2 (ja) | 高薬物含量医薬組成物およびその製造法 | |
| JPH05294839A (ja) | シスプラチン含有生体内分解吸収性高分子の微小球お よびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100513 |