PT101518B - Processo para a preparacao de particulas processadas a seco de forma substancialmente esferoidal, compreendendo um polimero biocompactivel de ponto de fusao elevado, particulas processadas a seco assim obtidas e composicoes farmaceuticas contendo estas particulas - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS PROCESSADAS A SECO COMPREENDENDO UM POLÍMERO BIOCOMPATÍVEL, PARTÍCULAS ASSIM OBTIDAS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM
A invenção refere-se a um processo para a preparação de partículas processadas a seco que compreende um ingrediente activo em mistura com um polímero biocompatível. A invenção refere-se também a partículas processadas a seco assim obtidas e a composições farmacêuticas contendo estas partículas.
Nesta especificação, o termo ingrediente activo” é utilizado para designar qualquer substância ou mistura terapeuticamente activa que podem ser vantajosamente administradas ao homem ou outros animais para fins de diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças. 0 termo polímero é utilizado para designar homopolímeros, copolímeros ou uma combinação destes. Finalmente, partículas processadas a seco pode ser entendido como partículas preparadas de acordo com um processo em que nenhum dos constituintes das referidas partículas necessita ser dissolvido em nenhum solvente, o qual teria que ser removido antes da recuperação das referidas partículas.
Partículas ou micropartículas contendo um ou mais ingredientes activos, processos para a preparação destas e a sua utilização em composições farmacêuticas são bem conhecidas. Quando a preparação destas micropartículas inclui a suspensão ou dissolução de um polímero num solvente, as microcápsulas assim obtidas geralmente contêm vestígios (pelo menos) dos solventes utilizados no seu processamento; isto pode ser um impedimento para certas utilizações terapêuticas. Quando a preparação destas micropartículas inclui extrusão
e/ou moagem, isto implica a formação de partículas com superfícies externas irregulares; a presença de ingrediente activo nas superfícies externas e a irregularidade das referidas superfícies não permite um controlo preciso do efeito de libertação no caso de micropartículas concebidas para libertar uma quantidade eficaz de ingrediente activo durante um período de tempo pré-determinado.
Alguns processos para produção de partículas sem utilização de solvente e técnicas de extrusão e/ou moagem são conhecidos. Por exemplo, no pedido de patente WO92/21326, o processo compreende a conversão de uma mistura de droga e polímeros biocompatíveis por aquecimento a uma fase liquida intermédia, sendo esta fase líquida vazada numa matriz temporária consistindo de cristais; a fase líquida é convertida a uma fase sólida por arrefecimento, sendo a matriz então removida da fase sólida por lavagem. A fase sólida está então numa forma que compreende impressões da estrutura dos cristais da matriz temporária. Consequentemente, as partículas assim obtidas apresentam uma superfície externa irregular e são evidentemente não-esferoidais, não proporcionando nenhuma das características requeridas para um controlo rigoroso da libertação.
Tem sido estudado e descrito um outro processo designado encapsulação termo-fusível (veja-se por exemplo E. Mathiowitz and R. Langer, Journal of controlled Release, 5 (1987) 13-22); o processo compreende a mistura de uma droga e de um polímero fundido, e em seguida a suspensão da referida mistura num solvente não miscível do polímero e droga seleccionados. Após estabilização da emulsão assim obtida, esta é arrefecida até solidificação do núcleo. No entanto, de acordo com este processo, o polímero utilizado é unicamente um polímero com um ponto de fusão baixo, i.e. 70-80° C, ou menor ou, se está envolvido um polímero com um ponto de fusão mais elevado, o referido polímero deverá ser combinado com um plastificador de forma a baixar o ponto de fusão a uma temperatura à qual o processo possa ser realizado. Assim, é
impossível obter partículas compreendendo apenas a droga e apenas um polímero de ponto de fusaõ elevado e a transposição deste processo a uma temperatura de processamento elevada, de forma a, por exemplo, utilizar o referido processo com um polímero puro tendo um ponto de fusão elevado, leva a uma colagem dos ingredientes e a uma possível degradação da droga. Para além disso, as microesferas assim obtidas têm uma superfície externa granulada e o baixo ponto de fusão do polímero utilizado pode ser um impedimento para o armazenamento e a conservação das referidas microesferas.
Na descrição da patente Britânica No. 2246514, o processo permite, por um tratamento apropriado num gel, que as partículas produzidas por técnicas convencionais bem conhecidas na especialidade farmacêutica, extrusão e moagem, tomem uma forma substancialmente esferoidal sendo ao mesmo tempo destituídas de ingrediente activo na cobertura externa. As partículas assim obtidas, processadas a seco e sem utilização de quaisquer solventes, são designadas microesferas; estas partículas de forma substancialmente esferoidal que são destituídas de ingrediente activo na cobertura externa, permitem uma libertação sustentada de uma quantidade eficaz de ingrediente activo durante um periodo de tempo pré-determinado, com um bom controlo da libertação e do efeito de rebentamento. Embora este processo anterior seja bastante satisfatório, na medida em que os produtos estão bastante melhorados em relação ao material de partida, o referido material de partida tem o revés de uma baixa pureza, no que respeita ao ingrediente activo - tal como um péptido o qual é geralmente frágil à extrusão e moagem; estes tratamentos são, em geral, passos danificadores para a pureza, que é normalmente reduzida de cerca de 1 a 5%. Tendo em conta o elevado custo do material peptídico e os possíveis inconvenientes em relação à presença de produtos de degradação na droga, este ponto é de importância.
Para além disso, quando estas microesferas obtidas de partículas produzidas por extrusão e núcleo de enchimento das referidas microesferas é moagem, o geralmente
abaixo de 10%; o processo pode ser utilizado para obter microesferas com um núcleo de enchimento acima de 10% mas com uma perda substancial de ingrediente activo durante o procedimento, e o processo não pode ser utilizado para obter microesferas com núcleo de enchimento acima de 15% devido à fragilidade do material extrudido. Nalgumas circunstâncias, portanto, poderá ser desejável obter partículas com um núcleo de enchimento acima de 15%.
De acordo com a invenção, é proposto um novo processo para a preparação de partículas em que os inconvenientes que existem nas técnicas descritas nos processos anteriores podem ser evitados.
Em comparação com o processo da patente britanica acima citada, o processo da presente invenção é realizado sem utilização de partículas manufacturadas mas utilizando, como materiais de partida, apenas os constituintes das microesferas e uma fase de suporte e, como técnicas, apenas aquecimento/arrefecimento e agitação; técnicas convencionais tais como mistura a seco, extrusão e moagem, deixam de ser necessárias. O processo de acordo com a invenção pode ser realizado para obter microesferas com um núcleo de enchimento de 1, 5, 10, 15% ou superior.
As partículas obtidas de acordo com a presente invenção são também substancialmente esferoidais e destituídas de ingrediente activo na cobertura externa; elas podem também ser designadas microesferas; para além disso, as partículas de acordo com a presente invenção são processadas a seco e sem utilização de quaisquer solventes.
A invenção proporciona um processo para a preparação de partículas processadas a seco de forma substancialmente esferoidal e consistindo de um ingrediente activo incorporado num polímero biocompatível de ponto de fusão elevado, compreendendo o referido processo:
misturar, sob agitação, o referido biocompatível e o referido ingrediente activo, polímero quer sob
uma forma sólida quer liquida, e nas proporções apropriadas relativamente à quantidade do referido polímero biocompatível, numa fase de suporte líquida, homogénea, não miscível, tendo a fase de suporte referida uma viscosidade de 3000 a 15000 mPa.s ( a 25° C), e sendo os referidos ingrediente activo e polímero biocompatível insolúveis na fase de suporte líquida, homogénea referida, manter, em microesferas seguida, a de polímero agitação até biocompatível à formação de e à completa incorporação de ingrediente activo nas mesmas, até à
obtenção de microesferas na gama de tamanhos requerida, sendo a temperatura de processamento acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompatível, e
- finalmente, recuperar as microesferas assim obtidas.
De acordo com a invenção, o processo para preparação de partículas processadas a seco pode compreender a seguinte sequência de passos:
- misturar, sob agitação, uma fase contendo um polímero biocompatível de ponto de fusão elevado, numa fase de suporte líquida, homogénea, não miscível, tendo a referida fase de suporte uma viscosidade de 3000 a 15000 mPa.s (a 25° C), e sendo o > polímero biocompatível referido insolúvel na fase de suporte referida,
- levar, sob agitação, utilizando os meios apropriados de aquecimento ou arrefecimento, a mistura assim obtida a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompatível,
- manter a agitação até à formação de microesferas de polímero biocompatível na gama de tamanhos requerida,
- adicionar, em seguida, sob agitação, a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompatível, um ingrediente activo o qual é insolúvel na fase de suporte líquida, homogénea, quer sob uma forma sólida quer líquida, e nas proporções apropriadas relativamente à quantidade de polímero biocompatível,
manter a agitação para permitir a incorporação progressiva do ingrediente activo nas microesferas de polímero biocompativel até completa absorção do mesmo, parar então a agitação e arrefecer a mistura,
- finalmente, após adição de um agente de lavagem apropriado o qual não é solvente nem do polímero biocompativel nem do ingrediente activo, recuperar então as microesferas assim obtidas por filtração e crivagem, e
- submeter opcionalmente as partículas a um passo de esterilização.
De acordo com a invenção, o processo para a preparação de’ partículas processadas a seco pode alternativamente compreender a seguinte sequência de passos:
- misturar, sob agitação, a fase contendo um ingrediente activo termoestável à temperatura de processamento, numa fase de suporte líquida, homogénea, não miscivel, tendo a referida fase de suporte uma viscosidade de 3000 a 15000 mPa.s (a 25° C) e sendo o ingrediente activo referido insolúvel na fase de suporte,
- levar, sob agitação utilizando os meios de aquecimento ou arrefecimento apropriados, a mistura assim obtida a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação de um polímero biocompativel de ponto de fusão elevado a ser adicionado no passo seguinte,
- adicionar, em seguida, sob agitação, a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompativel, um polímero biocompativel nas proporções apropriadas, relativamente à quantidade de ingrediente activo, sendo o referido polímero também insolúvel na fase de suporte líquida, homogénea , manter a agitação para permitir a formação de microesferas de polímero biocompativel e a progressiva incorporação do ingrediente activo nas microesferas de polímero biocompativel até completa absorção do mesmo, parar então a agitação e arrefecer a mistura, finalmente, após adição de um agente de lavagem apropriado o qual não é solvente do polímero biocompativel nem do ingrediente activo, recuperar então
as microesferas assim obtidas por filtração ou crivagem, e
- submeter opcionalmente as partículas a um passo de esterilização.
Numa outra alternativa, o processo de acordo com a invenção pode compreender a seguinte sequência de passos:
- misturar, sob agitação, uma fase contendo um polímero biocompatível de ponto de fusão elevado, um ingrediente activo termoestável à temperatura de processamento, nas proporções apropriadas relativamente à quantidade de polímero biocompatível, numa fase de suporte líquida, homogénea, não miscível, tendo a referida fase de suporte uma viscosidade de 3000 a 15000 mPa.s (a 25° C) e sendo os referidos polímero biocompatível e ingrediente activo insolúveis na referida fase de suporte,
- levar, sob agitação utilizando os meios de aquecimento ou arrefecimento apropriados, a mistura assim obtida a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompatível, manter a agitação para permitir a formação de microesferas de polímero biocompatível e a incorporação progressiva do ingrediente activo nas microesferas de polímero biocompatível até completa absorção do mesmo, parar então a agitação e arrefecer a mistura, finalmente, após adição de um agente de lavagem apropriado o qual não é solvente do polímero biocompatível nem do ingrediente activo, recuperar as microesferas assim obtidas por filtração ou crivagem, e submeter opcionalmente as partículas a um passo de esterilização.
Obviamente, a temperatura de processamento deverá ser evidentemente abaixo de temperaturas às quais um dos componentes se possa degradar.
A invenção proporciona também partículas processadas a seco de acordo com a presente invenção, sendo as
referidas partículas de forma substancialmente esferoidal e consistindo de uma mistura de um ingrediente activo com um polímero biocompatível de ponto de fusão elevado, sendo' a cobertura externa das referidas partículas substancialmente isenta de ingrediente activo.
farmacêuticas processadas a administradas administração preferivelmente administração por preferivelmente um tamanho de 0.8 a 5 mm
Finalmente, a invenção proporciona estas partículas. As com a invenção por injecção.
as partículas deverão inferior a 200 mm. as referidas partículas contendo seco por por um acordo oral de via injecção, tamanho via oral, ou composições partículas podem
Para ser uma ter
Para têm
A fase de suporte pode conter pelo menos um homo- ou copolímero e a sua composição pode compreender até 100% do mesmo. A fase de suporte pode ser um óleo de silicone, um óleo injectável tal como óleo de sésamo, óleo de amendoim ou óleo de castor, o qual pode ser espessado por qualquer agente de espessamento apropriado tal como estearato.
A fase de suporte pode ser um gel hidrófobo ou hidrófilo. Quando o ingrediente activo é hidrófilo, o gel pode ser preferivelmente hidrófobo tal como, por exemplo, óleo espessado; as microesferas podem ser recuperadas por lavagem da mistura com um agente de lavagem hidrófobo apropriado tal como, por exemplo, éster isopropílico de ácido miristico. Quando o ingrediente activo é hidrófobo, o gel pode ser preferivelmente hidrófilo tal como, por exemplo, gel aquoso; as microesferas podem ser recuperadas por lavagem da mistura com um agente de lavagem hidrófilo apropriado tal como, por exemplo, água ou uma mistura de água e etanol.
No entanto, quando se utiliza óleo de silicone como fase de suporte, o carácter hidrófobo ou hidrófilo do ingrediente activo não é de importância dada a insolubilidade da maior parte do ingrediente activo nesta fase.
polímero biocompatível utilizado na invenção pode ser um polissacárido, polímero celulósico (e.g. hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), polivinilpirrolidona ou um polipéptido. 0 polímero biocompatível utilizado pode ser alternativamente um polímero biocompatível e bioabsorvível tal como um homopolímero ou copolímero de e-caprolactona, uma proteína desnaturada, poliorto-ésteres ou polialquil-cianoacrilato. 0 polímero biocompatível utilizado pode ser alternativamente um polímero biocompatível e bioabsorvível tal como um homopolímero ou copolímero de ácido láctico e ácido glicólico. Para além disso, o polímero biocompatível utilizado é um polímero biocompatível de ponto de fusão elevado; o referido polímero pode ser com vantagem um polímero biocompatível com um ponto de fusão acima de 150° C.
Para a preparação de microesferas concebidas para libertar uma quantidade eficaz de ingrediente activo durante um periodo de tempo pré-determinado, o polímero biocompatível utilizado é preferivelmente um polímero biodegradável com uma temperatura de vitrificação (ou Tg) entre 25 e 200° C e preferivelmente entre 35 e 150° C. Numa realização preferida, o polímero biocompatível pode ser um polímero bioabsorvível.
De acordo com a invenção, o ingrediente activo pode estar numa forma sólida ou líquida à temperatura ambiente. Assim, a forma líquida pode ser entendida como uma forma líquida não miscível com a fase de suporte.
Durante o processo, os principais parâmetros envolvidos relativamente ao tamanho das microesferas são as condições de agitação, a temperatura e a viscosidade da fase de suporte.
A agitação pode ser mantida durante a elevação da temperatura ou pode ser iniciada quando a temperatura atinge a temperatura acima da temperatura de vitrificação do
polímero biocompatível. A agitação pode ser gerada utilizando vários meios, tais como um politrão ou um gerador de ultrasons; o gerador de ultra-sons envolve agitação com aquecimento.
tamanho das partículas do polímero biocompatível utilizado como material de partida não é crítico e o tamanho das partículas pode ser indiferentemente desde cerca de 300 mm a cerca de 5 mm: em qualquer caso, o tamanho será reduzido para o tamanho requerido por uma agitação e/ou partículas de suporte 300 mm de numa fase de suporte de viscosidade mais baixa.
aquecimento apropriada. Por exemplo, podem obter-se de 5 mm de tamanho com uma agitação fraca numa fase de viscosidade elevada, tamanho enquanto que partículas de ser obtidas com uma agitação vigorosa
A viscosidade da fase de suporte homogénea pode ser de 3000 a 15000 mPa.s (a 25° C) . Preferivelmente, a viscosidade é de 5000 a 12000 mPa.s (a 25° C) e, mais preferivelmente, cerca de 10000 mPa.s ( a 25° C) .
De acordo com a estabilidade dos componentes e os diferentes parâmetros envolvidos, o processo rápido de incorporação de ingrediente activo na matriz do polímero pode ser realizado a uma temperatura acima de 100° C e a esterilização pode assim ocorrer ao mesmo tempo. Obviamente, a matriz do polímero pode ser previamente esterilizada : quando a matriz é aquecida a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompatível, a esterilização pode ocorrer ao mesmo tempo. Quando o gel é hidrófilo, a pressão será elevada de forma a evitar a fase de vapor ; por exemplo, o polímero na fase de suporte pode ser aquecido numa autoclave a cerca de 120° C durante cerca de 20 minutos, sendo então arrefecido até à temperatura de processamento apropriada. Em qualquer caso, as partículas obtidas de acordo com o processo da invenção podem ser, se necessário, esterilizadas por qualquer técnica conhecida tal como, por exemplo, radioesterilização.
-10Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
EXEMPLO 1
Este exemplo mostra que as partículas da invenção são destituídas de ingrediente activo na cobertura homogénea eterna.
Fase de suporte: óleo de silicone (γ = 10000 mPa.s a 25° C) Polímero biocompatível: Polilactida co Glicolida, designado PLGA, 50/50 (gama dos pesos moleculares médios = 40000 a
50000)
Ingrediente activo fictício: corante azul hidrófilo, i.e. Patente V Azul - Tamanho das partícula: 10 μπι
100 ml durante a um reactor contendo
Adicionou-se PLGA 50/50 de óleo de silicone. A mistura de PLGA foi dispersa minutos à temperatura ambiente sob agitação, parada e a mistura aquecida até 100° C. recomeçada e o corante azul adicionado, mantida durante 30 minutos foi foi foi ingrediente activo fictício seco; a agitação foi parada a 125° C para em microesferas agitação agitação agitação incorporar o processadas a deixada a arrefecer durante a noite num frigorífico a 20° C. A e a mistura foi
mistura foi lavada com éster isopropílico de ácido mirístico, filtrada e seca para recuperar partículas azuis. Durante a lavagem não se observou nenhuma coloração no óleo de silicone nem no agente de lavagem.
As partículas assim obtidas foram dispersas em 200 ml de água, mas não se observou nenhuma coloração da água. As partículas foram dispersas em diclorometano e em seguida diluídas com água; a água ficou azul.
EXEMPLO 2
Fase de suporte: óleo de silicone (γ = 10000 mPa.s a 25° C) Polímero biocompatível: PLGA, 50/50 moido até à granulometria de 200 μιη
Ingrediente activo: acetato de D-Trp^ LHRH - Tamanho das partículas: 5 a 10 μιη .
Adicionaram-se 5 g de PLGA 50/50 sob agitação a um reactor contendo 500 ml de óleo de silicone. As partículas de PLGA 50/50 foram dispersas no óleo e a mistura foi aquecida até 80-100° C. 0.175 g de partículas do péptido foram então adicionadas sob agitação. Pode observar-se a incorporação progressiva de partículas do péptido nas partículas do polímero e/ou na superfície do mesmo. A mistura foi agitada durante 20 minutos à mesma temperatura sendo em seguida aquecida até 125° C . A agitação foi então parada e a mistura arrefecida até 25° C, diluida com 9 volumes de éster isopropilico de ácido mirístico como agente de lavagem e filtrada a 3 mm para originar 4.5 g de partículas.
EXEMPLO 3
Fase de suporte: óleo de silicone (γ = 10000 mPa.s a 25° C) Polímero biocompatível: PLGA, 50/50 moído até à granulometria de 200 pm
Ingrediente activo: acetato de D-Trp^ LHRH - Tamanho das partículas: 5 a 10 pm
Adicionaram-se 5 g de PLGA 50/50 sob agitação a um reactor contendo 500 ml de óleo de silicone. As partículas de PLGA 50/50 foram dispersas no óleo e a mistura foi aquecida até 80100° C. 0.170 g de partículas do péptido foram então adicionadas sob agitação. Pode observar-se a incorporação progressiva de partículas do péptido nas partículas do polímero e/ou na superfície do mesmo. A mistura foi agitada durante 20 minutos à mesma temperatura sendo em seguida aquecida até 125° C . A agitação foi então parada e a mistura arrefecida até 25° C, diluida com 9 volumes de éster isopropilico de ácido mirístico como agente de lavagem e filtrada a 3 pm para originar 4.8 g de partículas.
EXEMPLO 4
Fase de suporte: óleo de silicone (γ = 10000 mPa.s a 25° C) Polímero biocompatível: PLGA, 50/50 moido até à granulometria de 200 pm
Ingrediente activo: pamoato de somatulina - Tamanho das partículas: 5 a 10 pm
Adicionaram-se 5 g de PLGA 50/50 sob agitação a um reactor contendo 500 ml de óleo de silicone. As partículas de PLGA 50/50 foram dispersas no óleo e a mistura foi aquecida até 100-120° C. 0.980 g de partículas do péptido foram então adicionadas sob agitação. Pode observar-se a incorporação progressiva de partículas do péptido nas partículas do polímero e/ou na superfície do mesmo. A mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura sendo em seguida aquecida até 130° C. A agitação foi então parada e a mistura arrefecida até 25° C, diluída com 9 volumes de éster isopropílico de ácido mirístico como agente de lavagem e filtrada a 3 μπι para originar 5.1 g de partículas.
EXEMPLO 5
Fase de suporte: Polivinilpirrolidona K60 em água (45% w/v) (γ = 10000 mPa.s a 25° C)
Polímero biocompatível: PLGA, 50/50 moido até à granulometria de 200 pm
Ingrediente activo: esteróides (progesterona) - Tamanho das partículas: 5 a 10 pm
Adicionaram-se 8 g de PLGA 50/50 sob agitação a um reactor contendo 500 ml de gel PVP. As partículas de PLGA 50/50 foram dispersas no gel e a mistura foi aquecida até 95°
C. 2.44 g de partículas de progesterona foram então adicionadas sob agitação. Pode observar-se a incorporação progressiva de partículas do esteróide nas partículas do polímero e/ou na superfície do mesmo. A mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. A agitação foi então parada e a mistura arrefecida até 25° C, diluída com 10 volumes de água como agente de lavagem e filtrada a 8 pm para originar 9.96 g de partículas.
EXEMPLO 6
Fase de suporte: óleo de silicone (γ = 10000 mPa.s a 25° C) Polímero biocompatível: polímero de ε-caprolactona moído até à granulometria de 200 μτη
Ingrediente activo: pamoato de D-Trp^ LHRH - Tamanho das partículas: 5 a 10 μτη
Adicionou-se 1 g do polímero, sob agitação, a um reactor contendo 500 ml de óleo de silicone. As partículas de polímero foram dispersas no óleo e a mistura aquecida até 80° C. 37 mg de partículas do péptido foram então adicionadas sob agitação. Pode observar-se a incorporação progressiva de partículas do péptido nas partículas do polímero e/ou na superfície do mesmo. A mistura foi agitada durante 10 minutos a 110° C. A agitação foi então parada e a mistura arrefecida até 25° C, diluida com 9 volumes de éster isopropílico de ácido mirístico como agente de lavagem e filtrada a 3 μτη para originar 0.952 g de partículas.
EXEMPLO 7
Fase de suporte: Estearato de alumínio em óleo de sésamo (4% w/v) (γ = 12500 mPa.s a 25° C)
Polímero biocompatível: PLGA,. 50/50 moido até à granulometria de 200 μιη
Ingrediente activo: Pamoato de triptorelina - Tamanho das partículas: 5 a 10 pm
Adicionaram-se 10 g de PLGA 50/50 sob agitação a um reactor contendo 500 ml de estearato de AI em óleo de sésamo. As partículas de PLGA 50/50 foram dispersas no gel e a mistura foi aquecida até 120° C. 0.638 g de partículas do péptido foram então adicionadas sob agitação com 100 mg de éster de ácido gordo de sórbitano. Pode observar-se a incorporação progressiva de partículas do péptido nas partículas do polímero e/ou na superfície do mesmo. A mistura foi agitada durante 20 minutos a 120° C . A agitação foi então
parada e a mistura arrefecida até 25° C, diluida com 20 volumes de etanol como agente de lavagem e filtrada a 8 μη para originar 9.2 g de partículas.
EXEMPLO 8
Fase de suporte: Estearato de alumínio em óleo de sésamo (4% w/v) (y = 12500 mPa.s a 25° C)
Polímero biocompatível: Poli-e-caprolactona, moida até à granulometria de 200 μτη
Ingrediente activo: Pamoato de triptorelina - Tamanho das partículas: 5 a 10 pm
Adicionaram-se 10 g de poli-e-caprolactona sob agitação a um reactor contendo 500 ml de estearato de AI em óleo de sésamo. As partículas de poli-s-çaprolactona foram dispersas no gel e a mistura foi aquecida até 120° C. 0.638 g. de partículas do péptido foram então adicionadas sob agitação com 100 mg de span 80. Pode observar-se a incorporação progressiva de partículas do péptido nas partículas do polímero e/ou na superfície do mesmo. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 120° C . A agitação foi então parada e a mistura arrefecida até 25o C, diluida com 20 volumes de etanol como agente de lavagem e filtrada a 8 pm para originar 8.7 g de partículas.
EXEMPLO 9
Fase de suporte: Óleo de silicone (y = 10000 mPa.s a 25° C) Polímero biocompatível: PLGA, 75/25, moído até à granulometria de 200 pm
Ingrediente activo: Tiliquinol (antibacteriano) - Tamanho das partículas: 5 a 10 pm
Adicionaram-se 8 g de PLGA 75/25 e 1.23 g de partículas de tiliquinol sob agitação a um reactor contendo 500 ml de óleo de silicone. A mistura foi aquecida até 80-100°
C. Pode observar-se a formação progressiva das microesferas e a incorporação de partículas de tiliquinol nas referidas microesferas. A mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. A agitação foi então parada e a mistura arrefecida até 25° C, diluída com 9 volumes de éster isopropílico de ácido . mirístico como agente de lavagem e filtrada a 8 μη para originar 8.25 g de partículas.
EXEMPLO 10
Fase de suporte: Estearato de alumínio em óleo de sésamo (4% w/v) (γ = 12500 mPa.s a 25° C)
Polímero biocompativel: PLGA, 75/25, moído até à granulometria de 200 μιη
Ingrediente activo: Tiliquinol (antibacteriano) - Tamanho das partículas: 5 a 10 μχη
Adicionaram-se, sob agitação,
2.16 g de partículas de tiliquinol a um reactor contendo 500 ml de estearato de AI em óleo de sésamo. As partículas de tiliquinol foram dispersas no gel e a mistura aquecida até 120° C. 10 g de PLGA 75/25 foram então adicionadas sob agitação. Pode observar-se a formação progressiva das microesferas e a incorporação de partículas de tiliquinol nas referidas microesferas. A mistura foi agitada durante 25 minutos à mesma temperatura. A agitação foi então parada e a mistura arrefecida a 25° C, diluída com 20 volumes de etanol como agente de lavagem e filtrada a 1 mm para originar 11.3 g de partículas.
Lisboa 13 de Maio de 1994 /agente oficial da propriedade industrial

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação de partículas processadas a seco de forma substancialmente esferoidal e consistindo de um ingrediente activo incorporado num polímero biocompatível de ponto de fusão elevado, caracterizado por o referido processo compreender:
    misturar, sob agitação, os referidos polímero biocompatível e ingrediente activo, quer sob uma forma sólida quer líquida, e nas proporções apropriadas relativamente à quantidade do referido polímero biocompatível, numa fase de suporte liquida, homogénea, não miscível, tendo a referida fase de suporte uma viscosidade de 3000 a 15000 mPa.s (a 25o C) e sendo os referidos ingrediente activo e polímero biocompatível insolúveis na fase de suporte líquida, homogénea referida,
    - manter, em seguida, a agitação até microesferas de polímero biocompatível incorporação de ingrediente activo nas à formação de e à completa mesmas, até à obtenção de microesferas na gama de tamanhos requerida, sendo a temperatura de processamento acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompatível, e
    - finalmente recuperar as microesferas assim obtidas
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender:
    - misturar, sob agitação, uma fase contendo um polímero biocompatível de ponto de fusão elevado, numa fase de suporte líquida, homogénea, não miscível, tendo a referida fase de suporte uma viscosidade de 3000 a 15000 mPa.s (a 25o C), e sendo o polímero biocompatível referido insolúvel na fase de suporte referida,
    - levar, sob agitação, utilizando os meios apropriados de aquecimento ou arrefecimento, a mistura assim obtida a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompatível,
    - manter a agitação até à formação de microbolas de polímero biocompativel na gama de tamanhos requerida,
    - adicionar, em seguida, sob agitação, a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompatível, um ingrediente activo o qual é insolúvel na fase de suporte líquida, homogénea , quer sob uma forma sólida quer líquida, e nas proporções apropriadas relativamente à quantidade de polímero biocompativel, manter a agitação para permitir a incorporação progressiva do ingrediente activo nas microesferas de polímero biocompativel até completa absorção do mesmo, parar então a agitação e arrefecer a mistura,
    - finalmente, após adição de um agente de lavagem apropriado o qual não é solvente nem do polímero biocompativel nem do ingrediente activo, recuperar em seguida as microesferas assim obtidas por filtração e crivagem, e
    - submeter opcionalmente as partículas a um passo de esterilização.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender :
    - misturar, sob agitação, uma fase contendo um ingrediente activo termoestável à temperatura de processamento, numa fase de suporte líquida, homogénea, não miscível, tendo a referida fase de suporte uma viscosidade de 3000 a 15000 mPa.s (a 25o C) , e sendo o ingrediente activo referido insolúvel na fase de suporte,
    - levar, sob agitação, utilizando os meios apropriados de aquecimento ou arrefecimento, a mistura assim obtida a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompativel de elevado ponto de fusão a ser adicionado no passo seguinte,
    - adicionar, em seguida, sob agitação, a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompativel, um polímero biocompativel nas proporções apropriadas relativamente à quantidade de ingrediente activo, sendo o referido polímero também insolúvel na fase de suporte liquida, homogénea , manter a agitação para permitir a formação de microesferas de polímero biocompatível e a incorporação progressiva do ingrediente activo nas microesferas de polímero biocompatível até completa absorção do mesmo, parar então a agitação e arrefecer a mistura, finalmente, após adição de um agente de lavagem apropriado o qual não é solvente nem do polímero biocompatível nem do ingrediente activo, recuperar em seguida das microesferas assim obtidas por filtração e crivagem, e
    - submeter opcionalmente as partículas a um passo de esterilização.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender:
    - misturar, sob agitação, uma fase contendo um polímero biocompatível de ponto de fusão elevado, um ingrediente activo termoestável à temperatura de processamento, nas proporções adequadas relativamente à quantidade de polímero biocompatível, numa fase de suporte liquida, homogénea, não miscível, tendo a referida fase de suporte uma viscosidade de 3000 a 15000 mPa.s (a 25o C), e sendo os referidos polímero biocompatível e ingrediente activo insolúveis na fase de suporte referida,
    - levar, sob agitação, utilizando os meios apropriados de aquecimento ou arrefecimento, a mistura assim obtida a uma temperatura acima da temperatura de vitrificação do polímero biocompatível, manter a agitação para permitir a formação de microesferas de polímero biocompatível e a incorporação progressiva de de ingrediente activo nas microesferas de polímero biocompatível até completa absorção do mesmo, parar então a agitação e arrefecer a mistura, finalmente, após adição de um agente de lavagem apropriado o qual não é solvente nem do polímero biocompatível nem . do ingrediente activo, recuperar em seguida as microesferas assim obtidas por filtração e crivagem, e submeter opcionalmente as partículas a um passo de esterilização.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a viscosidade da fase de suporte ser de 5000 a 12000 mPa.s (a 25o C)
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a viscosidade da fase de suporte ser de cerca de 10000 mPa.s (a 25o C)
  7. 7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o suporte ser um gel hidrófobo
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o gel hidrófobo ser um óleo espessado
  9. 9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado a fase de suporte ser um gel hidrófilo
  10. 10.Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o gel hidrófilo ser um gel aquoso
  11. 11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a fase de suporte ser um óleo de silicone
  12. 12. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o polímero biocompativel ser um polímero biodegradável com uma temperatura de vitrificação entre 25 e 200o C
  13. 13. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o polímero biocompativel ser um polímero biodegradável com um ponto de fusão acima de 150o C
  14. 14.Partículas processadas a seco obtidas de acordo com os processos das reivindicações 1 a 13, caracterizado por terem uma forma substancialmente esferoidal e consistirem numa mistura de um ingrediente activo com um polímero biocompatível de ponto de fusão elevado, e por a cobertura externa das referidas partículas ser substancialmente isenta de ingrediente activo
  15. 15.Partículas de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por serem concebidas para libertar numa quantidade eficaz de ingrediente activo durante um período de tempo prédeterminado
  16. 16.Composições farmacêuticas partículas de acordo com mistura com um diluente caracterizadas por conterem
    14 ou 15, em aceitável apropriado para reivindicação ou veiculo terapeuticamente a via de administração seleccionada.
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