PT88757B

PT88757B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com base em poliesters apropriadas para libertar de um modo controlado substancias medicamentosas

Info

Publication number: PT88757B
Application number: PT88757A
Authority: PT
Inventors: Peter Speiser; Piero Orsolini; Urs Schleuniger; Frederic Heimgartner
Original assignee: Debiopharm Sa
Priority date: 1987-10-14
Filing date: 1988-10-13
Publication date: 1993-01-29
Also published as: GB8823735D0; DE3835099A1; DK571488A; IE883110L; CA1332808C; JP2716747B2; GR1000266B; DK571488D0; JPH01157920A; IE60475B1; BE1001687A5; IT1227394B; IT8805224A0; FR2622105A1; FR2622105B1; GB2211091B; CH672887A5; GB2211091A; NL8802490A; ES2009347A6

Description

PROOESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES EARMA.OÊUTICAS OOM BASE EM POLIÉSTERES APROPRIADAS PARA

LIBERTAR DE UM MODO CONTROLADO SUBSTANCIAS MEDICAMENTOSAS

DEBIOPEARM S.A.

A presente invenção diz respeito a composições.farmacêu ticas especialmente às que permitem a libertação prolongada e controlada de uma dose eficaz de uma determinada substância medicamentosa.

Existem numerosos exemplos de tratamentos terapêuticos nos quais é desejável obter, mediante administração única, uma libertação prolongada no tempo da substância medicamentosa e con trolada no que diz respeito à dose cedida ao organismo. Ja foram propostas neste domínio diversas soluções tais como implantes sub-cutâneos ou suspensões injectáveis de micropartículas ou de microcápsulas. Tais composições têm por base polímeros biocomp,® tíveis e biodegradáveis tais como, por exemplo, polímeros ou co polímeros do ácido D,L-láctico e/ou glicólico (ver por ex. as patentes de invençãareuropeias EP-A-OO5251O e EP-A-0058481).

NA prática têm-se obtido resultados interessantes duran te tratamentos terapêuticos mediante administração de polipépti dos tais como o LHRH ou os seus análogos utilizados sob a forma de micropartículas ou de microcápsulas injectáveis tendo por ba se um copolimero de ácidos D,L-láctico e glicólico (cerca de 50;50) com um peso molecular médio de aproximadamente 50.000.

Este tipo de copolímero hidrolisa-se, in vivo, de um modo relativamente fácil o que obriga à utilização de formas de peso mole.

cular elevado: em tais casos deve recorrer-se, para realizar a síntese, à utilização de catalisadores de polimerização organo-metálicos e, no final da reacção, deve eliminar-se obrigatória, mente todos os vestígios por motivos de ordem toxicológica. Estas operações são muitas vezes demoradas e dispendiosas.

Na generalidade observa-se que as técnicas de polimerização isentas de catalisadores organo-metálicos não são apropria das para a preparação de polímeros biodegradáveis com um peso molecular médio de aproximadamente 30.000 ou superior.

Além disso, para prevenir, in vivo, uma degradação dema siado rápida deste tipo de polímero por hidrólise ê necessário preparar micropartículas ou microcápsulas injectáveis de dimensão média relativamente elevada: durante a injecção observa-se’muitas vezes uma resposta inflamatória dos tecidos, por vezes muito dolorosa para o. doente·.

Observou-se ainda, em certos casos?, que a regularidade da libertação de uma substância medicamentosa do tipo peptídico, sob a forma de micropartículas (ver por exemplo a patente de in venção europeia EP-A-0058481), era a causa de dificuldades espe. ciaimente quando se tratava de evitar o fenómeno de libertação bifásica.

Este facto leva a indústria farmacêutica a investigar continuamente polímeros biodegradáveis aptos a serem utilizados como suportes de substâncias medicamentosas, tendo especialmen- 3 -

te em vista uma libertaçãoSprolongada e controlada da substância activa, e que não apresentem os inconvenientes citados antes re lativamente aos polímeros biodegradáveis actualmente preconizados.

A presente invenção oferece uma solução vantajosa para este problema, solução essa definida na reivindicação 1.

Com efeito conhece-se certos políéeberss ou copõliésteres derivados de ácidos carboxílicos do ácido de Krebs como, por exem pio, o ácido succínico, o ácido málifflo·, o ácido fumárico ou o ácido oxaloacético e de polióis. tais como trióis, como, por exem pio, o glicerol, o manitol ou^o sorbitol que segundo a patente de invenção norte-americana US-A-397S2O3 se podem utilizar como suportes de substâncias medicamentosas, principalmente de esteróides, sob a forma de matrizes. Os poliésteres descritos apresentam, contudo, um peso molecular médio relativamente elevado compreendido entre 20 000 e cerca de 200 000. Na patente de invenção norte-americana US-A-4481353·preconiza-se a utilização de poliésteres de ácidos do ciclo de Krebs como, por exemplo, os citados antes e de dióis alifáticos em Og ^a Og ¹¹⁵¹ P^reP^ara<?^aode artigos cirúrgicos como, por exemplo, microtubuladuras, liga, duras ou suturas, Contudo, nesta patente não se menciona nem se sugere a utilização deste tipo de poliésteres como suporte de substâncias medicamentosas.

A presente invenção diz respeito a uma classe bem definida de poliésteres ou de copoliésteres que se podem utilizar vantajosamente para o fim em Vista. Além disso, trata-se especialmente de polímeros, copolimeros ou misturas de polímeros e/ /ou de copolimeros biodegradáveis de um ácido dicarboxílico escolhido entre os ácidos do ciclo de Zrebs e de um diol alifáti4 4

co contendo 4 átomos de carbono ou do 1,4-ciclohexano-dimetanol.

Como exemplo de ácido dicarboxílino do ciclo de Krebs utiliza-se, de preferência, o ácido fumárico ou o ácido succínico e co mo exemplo de um diol alifático, o 1,4-butanodiol ou o

2,3-butanòdiol, sobre o 1,4-ciclohexano-dimetanol.

De acordo com a presente invenção pode-se pode-se utilizar vantajosamente um polímero como, por exemplo, o poli-1,4-butileno-succinato, o poli-1,4-butil eno-fumar ato, o poli-1^-4-ciclohexano-dimetileno-succinato ou fumarato ou ainda o poli-2,3-butileno-succinato ou fumarato. Pode-se utilizar os poliés. teres citados antes no estado púro ou sob a forma de misturas de pelo menos dois desses poliésteres. De acordo com a presente invenção pode-se igualmente utilizar um copolímero dos ácidos fumárico e succínico e de 1,4- ou de 2,3-butanodiol, por exemplo, pode-se também utilizar um copolímero do ácido fumárico e de 1,4e de 2,3-butanodiol. Com a ajuda de poli-1,4-butileno-succinato, poli—1,4-ciclobexano-dimetileno-succinato e de poli-2,3-butileno-fumarato podem obter-se resultados interessantes embora esta enumeração não èeja limitativa.

De acordo com um aspecto particular deste invenção, pode-se além disso, utilizar um dos polímeros ou copolimeros cita, dos antes misturado com um polímero ou copolímero de um ácido o<-hidroxicarboxílico como, por exemplo, o ácido L-láctico e o ácido glicólico. Obtiveram-se resultados interessantes com a ajuda de misturas de poli-1,4-butileno-succinato e de poli-D,L-lactido-co-glicolido.

Os polímeros, mais precisamente os poliésteres utilizados de acordo com a presente invenção caracterizam-se por um pe.

so molecular médio relativamente baixo, na generalidade compreendido entre 2000 e cerca de 50 000, de preferência inferior a 10 000. Isto^rapresenta uma vantagem determinante em relação à sua síntese que se pode realizar sem recorrer a catalisadores organo-metálicos de polimerização. Podem obter-se facilmente me diante técnicas convencionais como, por exemplo, a polimerização na fase de fusão (melt phase polymerisation) na presença de um catalisador orgânico de esterificação como, por exemplo, o ácido p-tolueno-sulfónico ou a polimerização na fase de granulado (pearl phase polymerisation).

Os poliésteres assim obtidos caracterizam-se por um com portamento lipófilo mais acentuado que o dos polímeros ou copolímeros dos ácidos láctico ou glicólico actualmente conhecidos; por outro lado, são menos sensíveis à degradação por hidrólise que estes últimos. Esta particularidade permite atingir facilmen te um dos objectivos, saber como preparar micropartículas ou mi crocápsulas injectáveis de dimensões muito reduzidas, da ordem de alguns microns ou de algumas dezenas de microns apenas.

Os poliésteres citados antes ou as suas misturas podem utilizar-se na preparação de qualquer forma de suporte para subs. tâncias medicamentosas: para este efeito pode encarar-se a hipó. tese de uma matriz em cujo interior se dispersa ou solubiliza a substância activa como por exemplo, pérolas, implantes, microsferas ou micropartículas. Estes poliésteres ou as suas misturas estão particularmente adaptados à realização de técnicas de microencapsulação de substâncias activas, como por exemplo, a microencapsulação por separação de fases ou a microencapsulação por evaporação (solvent evaporation microencapsulation). Para obter

os suportes sob uma forma conveniente, pode-se igualmente realizar outras técnicas como, por exemplo, a dêssecação a quente (spray drying) ou a criodessecação (spray congealing) que conduzem ambas à obtenção de micropartículas contendo a substância activa ou ainda a extrusãõc que permite a preparação de implantes de formas pré-determinadas. Trata-se de técnicas conhecidas algumas das quais se descreverão detalhadamente nos exemplos se. guintes.

Para a preparação de microcápsulas utiliza-se, de prefe. rência, poliésteres de peso molecular médio compreendido -entre 2 000 e 5 000 aproximadamente, por exemplo, cerca de 2500. Em um aspecto particular da presente invenção utiliza-se um poliéster semelhante misturado com um copolimero do ácido D,L-láctico e glicélico (cerca de 50:50) de peso molecular médio compreendi, do entre 35 000 e 6Ό 000 aproximadamente, de preferência, cerca de 45 000. Esta numeração contudo, não é exaustiva.

Conforme a situação, pode-se além disso, incorporar na massa do polímero um agente biocompatível capaz de modificar a hidrólise qimilar a um ácido carboxilico como o ácido cítrico ou ainda um sal semelhantêõ ao cloreto de sódio (neutro) ou ao carbonato de sódio (alcalino).

Apesar do seu carácter lipófilo citado antes os poliésteres que constituem os objectivos da presente invenção apresen tam bastante afinidade para substâncias medicamentosas hidrófilas, como por exemplo, polipéptidos; Oomo substâncias medicamen tosas, poderemos utilizar, por exemplo, polipéptidos constituídos por 3 a 60 unidades de ácidos aminados, naturais ou sintéti cos ou ainda -um derivado de polipéptido como um sal não tóxico

de um polipeptido. Pode-se, por exemplo, utilizar vantajosamente um decapéptido como a hormona de libertação da hormona lutei, nizante e da hormona de estimulação dos folículos (EHRH) ou um dos seus análogos naturais ou sintéticos ou ainda a hormona de libertação da tirosina (THEH), a insulina, a somatostatina ou um dos seus análogos sintéticos, a calcitonina humana ou animal, a hormona de crescimento humana ou animal, a hormona de li bertação da hormona de crescimehto (GHEH) um cardiopéptido como Ό. ANP (humano 1-28) ou um interferon natural ou recombinado. Es tas substâncias activas adaptam-se bem às diversas técnicas de microencapsulação.

Na generalidade, as substâncias medicamentosas que se podem utilizar vantajosamente na preparação de composições de acordo com a presente invenção podem escolher-se entre substancias anti-inflamatórias, anti-tumorais, imunodepressoras, anti-trombóticas, neurolépticas, antidepressoras, anti-hipertenéoras ou um sal não tóxico destas substâncias. Esta enumeração nnão é exaus tiva.

Regra geral as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, contêm a substância medicamentosa escolhida na proporção de aproximadamente 0,5 a 20 % em peso, embora estes limites possam ser ultrapassados de acordo com a situação.

Uma das formas preferidas destas composições consiste em micropartículas ,ou microcápsulas injectáveis, com uma dimensão média compreendida entre aproximadamente 1 e 500 microns, dispersas no seio de um veículo apropriado para injectar por via parentérica.

Quando se administra in vivo ou se coloca em um ambiente aquoso de tipo fisiológico uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção esta liberta a substância medicamentosa no meio ambiente de um modo constante durante um período de pelo menos 1 semana.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção mas não a limitam.

exemplo_i

Preparação de um poliéster de um ácido succínico

Misturam-se 29,25 S (0,25 mole) de ácido succínico com 22,53 g (0,25 mole) de 1,4-butanodiol, 0,43. g de ácido p-tolueno-sulfónico (1 % em peso, com base no rendimento teórico em po, liéster e 90 ml de tolueno em um reactor munido de um agitador magnético, de um termómetro, de uma adaptação para introduzir gás inerte (azoto) e de um separadoiç de água. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 110°C e após 10 horas de aquecimento, separou-se uma primeira fracção do polímero para determinar a viscosidade intrínseca (I.V.-intrinsic viscosity. Fizeram-se várias colheitas a intervalos regulares até à obtenção de um índice de I.V. de 0,34 (determinado à temperatura de 25°θ no seio de clorofórmio): a partir deste momento interrompeu-se o aquecimento e arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente com agitação.

- 9 EXEMPL0_2

Preparação de um poliéster de ácido succínico

Misturou-se 47,24 g (0,40 mole) de ácido succínico com 60,57 g (0,42 mole) de 1,4-ciclohexaíio-dimetanol em um reactor munido de um agitador magnético, de um termómetro e de um desti. lador com uma adaptaçã©.'para introduzir gás inerte (azojjo) e de uma bomba de vácuo. Quando se tornou a atmosfera da mistura reac. cional inerte, diminui-se progressivamente a temperatura de 130 para 170°C durante um período de 22 horas depois do que se manteve à temperatura de 180°0 sob uma pressão de 1 mmHg. Decorridas 72 horas de aquecimento a esta temperatura, arrefeceu-se até à temperatura de aproximadamente 25°C depois do que se recolheu o polímero do título com um índice I.V. de 0,27 determinado à temperatura de 25°C no seio de clorofórmio.

EOTPL0_3

Preparação de um poliéster de ácido fumárico

Misturou-se 34,83 g (0,3 mole) de ácido fumárico com 28,4 g (0,315 mole) de 2,3-butanodiol em um reactor idêntico ao descrito no exemplo 2. Quando se tornou a atmosfera da mistura reac. cional inerte diminui-se progressivamente a temperatura de 130° para 180°C durante 6 horas depois do que se manteve a uma tempe. ratura compreendida entre 170 e 180°C durante 20 horas sob uma pressão de '5 mmHg. Recolheu-se assim 0 polímero do título com um peso molecular médio de aproximadamente 2000 (determinação da pressão de vapor por osmometria).

EXEMPLO 4

Preparação Ipowa microencapsulação de uma composição farmacêutica com base em um poliéster

Suspendeu-se 0,10 g de um decapéptido de fórmula (piro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-L-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-EH^ (designada mais adiante LHBH-D-Trρθ) em uma solução de 2_?0 g de poli-1,4-butile no-succinato (índice I.V. 0,35; ver exemplo 2) em 100 ml de cio. reto de metileno. Emulsionou-se depois a saspãasão resultante com uma solução de l,35íg de metilcelulose em 500 ml de água destilada (velocidade de rotação 1900 rpm) e eliminou-se o dissolven te orgânico por evaporação rotativa (velocidade de rotação 470 rpm) durante 2 horas à temperatura de 40°C sob uma pressão de 380 mmHg. Separaram-se depois por filtração as microcápsulas re sultantes, lavaram-se com água fria e finalmente secaram-se no vazio.

EXEMPLO 5

Preparação por microencapsulação de uma composição far, macêutica com base em um poliéster

Suspendeu-se 0,037 g de LHEH-D-Trpg em uma solução de 1,0 g de poli-1,4-butileno-succinato (peso molecular médio 2600) em 36 ml de cloreto de metileno e juntou-se depois a esta suspen são lentamente, à razão de 5 ml/ min, e à temperatura ambiente 30 ml de óleo de silicone. Verteu-se depois a suspensão resultan te contendo as microcápsulas embrionárias em 3000 ml de 1,1,2- 11

-tricloro-trifluoroetano (Ereon 113) mantidos à temperatura ambiente e com agitação enérgica. Decorridos 5 minutos de agitação separaram-se as microcápsulas resultantes por filtração e secaram-se no vazio.

A análise destas microcápsulas demonstrou que não continham vestígios de dissolvente residual, isto é, de Ereõn 113· Comparativamente, observa-se um resíduo dé dissolvente de pelo menos 5% θπι peso quando em condições similares se prepara micro cápsulas a partir do copolimero D,L-lactido-glicolido.

EXEMPLO 6

Preparação por microencapsulação de uma composição farmacêutica com base em uma mistura de um polímero e de um copolimero.

Suspendeu-se 0,037 g de LHRH-B-Trpg em 36 ml de cloreto de metileno contendo em solução a seguinte mistura:

- 0,40 g de poli-1,4-butileno-succinato (peso molecular médio de aproximadamente 2600);

- 0,60 g de copolimero de D,6-lactidovglicolido, 50:50 (peso molecular médio de aproximadamente 45 000).

Uepoib de submetida aos tratamentos descritos no exemplo 5 e suspensão resultante conduziu à obtenção de microcápsulas com as características seguintes: mediante um tratamento de solubilização com a dimetilformamida demonstrou-se que o copolíme ro de D,L-lactido-glicolido constituía o núcleo das microcápsulas e que o poli-1,4-butileno-succinato constituía a parede ex- 12 /

terna destas microcápsulas.

Observou-se ainda que estas microcápsulas secas apresen tavam escoamento mais fácil que as microcápsulas utilizadas como termo de comparação preparadas quer a partir de copolimero D,L-lactido-glicolido individualmente quer a partir de poli-1,4—butileno-succinato também individualmente.

A partir de misturas contendo 0,20 , respectivamente 0,30 g de poli-1,4--butileno-succinato (peso molecular médio 2600' japno•ximadamente) para 0,80, respectivamente 0,70 g de copolimero de D,L-lactido-glicõlido, 50:50 (peso molecular médio 45000 aproxi. madamente), obtiveram-se resultados comparáveis.

ΕΣΕΜΕΕ.0 7

Determinação da actividade de uma composição farmacêuti. ca sob a forma de microcápsulas.

Rara realizar este ensaio utilizou-se microcápsulas de 1HRH-D-Trpg preparadas pelo processo de acordo com o exemplo 5 convenientemente secas e esterilizadas.

Injectaram-se as microcápsulas em ratos laboratoriais na quantidade de 300 jug/kg sob a forma de uma suspensão aquosa estéril (1% de Tween/ 2 % de carboximetilcelulose sódica). Lete_r minaram-se por radioimunidade as quantidades de IEEH-D-Trpg libertadas no sangue e de testosterona utilizando técnicas conven cionais. No quadro seguinte podem observar-se os resultados obti dos (determinações realizadas em 4 ratos).

1·3 -

Período (dias)	LHEH-D-Trpg	Testosterona
	(ng/ml)	(ng/ml)
0	0,05	3,58
0,25	7,09	não deter.
2	1,55	7,15
4	0,32	1,25
7	0,28	1,13
11	0,23	1,07
14	0,07	1,40
18	0,06	1,72
21	0,07	1,55
25	0,07	2,40
Depois de uma fase de estimulação	inicial (initial
burst effect) o LHEH-	-Ό-ΤΓρθ liberta-se de	um modo contínuo e
a uma taxa constante	até ao 112 dia e mais. A taxa de testoste
rona decresce para atingir a partir do 42	dia um nível de castra

ção; este nível de castração mantém-se até ao 21° dia.

Claims

1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas em particular para libertar de um modo prolongado e controlado uma dose eficaz de uma substância medicamentosa, caracterizado pelo facto de se dispersar ou dissolver a substância medicamentosa em um suporte que consiste num polimero, um copolimero ou uma mistura de polímeros e/ou de copolimeros biodegradáveis de um ácido dicarboxilico escolhido entre ácidos do ciclo de Krebs e de um diol alifático comportando 4 átomos de carbono ou do 1,4-ciclohexano-dimetanol, encontrando-se as quantidades dos ingredientes activos compreendidas entre cerca de 0,5% e 20% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica,

-15racterizado pelo facto de se utilizar como diol alifático em C₄o 1,4-butanodiol ou o

2,

3-butanodiol.

4. - Prçcesso de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar um polímero ou um copolímero de um ácido dicarboxílico do ciclo de Krebs e de um diol com um peso molecular médio compreendido entre 2000 e 50000, de preferência entre 2000 e 10000.

5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se utilizar uma mistura de polímeros e/ou de copolímeros constituída, pelo menos, por um polímero ou copolímero de um ãcido dicarboxílico escolhido entre o ãcido fumárico e o ãcido succínico e de um diol escolhido entre o 1,4-butanodiol, o 2,3-butanodiol e o 1,4-ciclohexanodimetanol e pelo menos um polímero ou copolímero do ãcido láctico e/ou glicólico.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o polímero ou copolímero do ãcido láctico e/ou glicõlico possuir um peso molecular médio compreendido entre

35000 e 60000 e representar, de preferência, 60^30 %, em peso, da mistura de polímeros e/ou copolímeros.

7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

-16ί ’

1 a 6, caracterizado pelo facto de o polímero compreender também um agente capaz de modificar a hidrólise do polímero.

8, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7,- caracterizado pelo facto de se utilizar como substância medicamentosa um agente anti-inflamatõrio, um agente antitumor al, um agente imunodepressor, um agente antitrombótico, um agente neuroléptico, um agente antidepressor, um agente anti-hipertensivo ou um sal não tóxico de uma destas substâncias.

9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de se utilizar como substância medicamentosa um polipeptido ou um derivado de um polipeptido como, por exemplo, um sal não tóxico de um polipeptido.

10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se utilizar, como polipeptido, um decapeptido como, por exemplo, a hormona de libertação da hormona luteinizante e a hormona de estimulação dos folículos (LHRH) ou um dos seus análogos naturais ou sintéticos,ou ainda a hormona de libertação da tirosina (THRH), a insulina, a somatostatina ou um dos seus análogos sintéticos, a calcitonina humana ou animal, a hormona do crescimento humana ou animal, a hormona de libertação da hormona de crescimento (GHRH), um cardiopeptido como, por exemplo, o ANP (humano 1-28) ou um interferon natural ou recombinado.

-17WRIB^|l!lí

11.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado 'pelo facto de se utilizar uma substância medicamentosa na proporção de, aproximadamente, 0,5 a 20 % em peso.

>

12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de se dispersar ou solubilizar a substância medicamentosa no seio de uma matriz sob a forma de pérolas ou de implantes, de micropartículas ou de microesferas, ou sob a forma de microcãpsulas.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se dispersar, ém um veículo apropriado para administração por via parentérica, micropartículas ou microcãpsulas injectãveis com uma dimensão media compreendida entre 1 e 500 micra,