NL8802490A - Preparaat op basis van polyesters voor de gereguleerde afgifte van geneesmiddelen. - Google Patents

Description

- Preparaat op basis van polyesters voor de gereguleerde afgifte van geneesmiddelen -

De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat, in het bijzonder een preparaat dat de langzame en gereguleerde afgifte van een doeltreffende dosis van een bepaald geneesmiddel mogelijk maakt.

5'··' Er bestaan talrijke voorbeelden van thera peutische behandelingen waarbij het gewenst is met behulp van een enkele toediening een langzame en gereguleerde afgifte van het geneesmiddel te verkrijgen. Verschillende oplossingen zijn reeds voorgesteld op dit gebied, zoals subcutane implantaten of injecteer-^ bare suspensies van microscopisch kleine deeltjes of microcapsules.

Dergelijkfe preparaten zijn gebaseerd op biologisch verenigbare en biologisch afbreekbare polymeren, bijvoorbeeld polymeren of copolymeren van D,L-melkzuur en/of glycolzuur ( zie bijvoorbeeld EP-A-0052510 en EP-A-0058481).

^ In de praktijk zijn interessante resultaten verkregen bij therapeutische behandelingen met polypeptiden zoals LHRH of analoga daarvan , die in de vorm van injecteerbare microscopisch kleine deeltjes of microcapsules zijn gebruikt, op basis van een copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur ( ongeveer 50:50) , υ met een gemiddeld moleculairgewicht van ongeveer 50.000. Omdat dit type copolymeer betrekkelijk gemakkelijk in vivo hydrolyseert, is men gedwongen vormen met een hoog moleculairgewicht te gebruiken: in dergelijke gevallen moet men voor de synthese zijn toevlucht nemen tot de toepassing van organometaal polymerisatiekatalysatoren en ^ moet men daarvan , om toxicologische redenen, na reactie elk spoor beslist verwijderen. Dergelijke bewerkingen zijn dikwijls zeer langdurig en zeer duur.

In het algemeen is vastgesteld, dat poly-merisatiemethoden zonder organometaalkatalysatoren niet goed geschikt zijn voor de bereiding van biologisch afbreekbare polymeren met een gemiddeld moleculairgewicht van ongeveer 30.000 of meer.

Teneinde bovendien een te snelle afbraak door hydrolyse in vivo van dit type polymeer ( melkzuur-glycolzuur) ‘8802490 - 2 - te voorkomen, is men gedwongen injecteerbare microscopisch kleine deeltjes of microcapsules te bereiden met betrekkelijk grote gemiddelde afmetingen: bij de injectie neemt men zeer dikwijls een inflammatoire respons van de weefsels waar, welke soms zeer pijnlijk 5 is voor de behandelde patient.

Bovendien heeft men in bepaalde gevallen geconstateerd, dat de regelmatige afgifte van een peptide geneesmiddel in de vorm van microscopisch kleine deeltjes ( zie bijvoorbeeld EP-A- 0058481) moeilijkheden gaf , met name wanneer het erom ging 10 tweefasenafgifte te voorkomen.

De farmaceutische industrie is derhalve op zoek naar biologisch afbreekbare polymeren die geschikt zijn om te worden gebruikt als dragers voor geneesmiddelen, in het bijzonder met het oog op een langzame en gereguleerde afgifte van de 15 werkzame stof, en die niet de bovengenoemde bezwaren vertonen, welke kleven aan de biologisch afbreekbare polymeren die thans worden aanbevolen. De uitvinding geeft een voordelige oplossing voor dit probleem.

De uitvinding voorziet in een farmaceutisch 20 preparaat dat geschikt is voor de langzame en gereguleerde afgifte van een doeltreffende dosis geneesmiddel, met het kenmerk, dat het als drager voor het geneesmiddel omvat een biologisch afbreekbaar polymeer, copolymeer of mengsel van polymeren en/of copolymeren van een dicarbonzuur uit de Krebs-cyclus en een alifatische diol met 25 4 koolstofatomen of 1,4-cyclohexaandimethanol.

Men kent inderdaad bepaalde polyesters of copolyesters die afgeleid zijn van carbonzuren van de Krebs-cyclus, zoals bijvoorbeeld barnsteenzuur, appelzuur, fumaarzuur of oxaalazijn-r zuur en van polyolen zoals de triolen, bijvoorbeeld glycerol , manni-30 tol of sorbitol: volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.978.203 kan men ze onder andere gebruiken als dragers voor geneesmiddelen, voornamelijk steroiden, in de vorm van matrices. De beschreven polyesters hebben echter een betrekkelijk hoog gemiddeld moleculair-gewicht; tussen ongeveer 20.000 en 200.000 . In het Amerikaanse 35 octrooischrift 4.481.353 wordt het gebruik aanbevolen van polyesters van zuren van de Krebs-cyclus zoals de bovengenoemde en van alifatische, * 8802490 - 3 - diolen met 2 tot 8 koolstofatomen bij de bereiding van chirurgische voorwerpen zoals bijvoorbeeld voor microscopisch kleine buisjes, banden of hechtingen. In dit octrooischrift wordt echter de toepassing van dit type polyesters als drager voor geneesmiddelen genoemd 5 noch gesuggereerd.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een goed gedefinieerde groep polyesters of copolyesters welke men met voordeel kan gebruiken voor het beoogde doel. In het bijzonder betreft het biologisch afbreekbare polymeren , copolymeren of mengsels 10 van polymeren en/of copolymeren van een dicarbonzuur uit de Krebs- cyclus en een alifatische diol met 4 koolstofatomen of 1,4-cyclohexaan-dimethanol. Als dicarbonzuur uit de Krebs-cyclus gebruikt men bij voorkeur fumaarzuur of barnsteenzuur, en als alifatische diol met 4 kool-stofatomen 1,4-butaandiol of 2,3-butaandiol, naast 1,4-cyclohexaan-15 dimethanol.

Volgens de uitvinding kan men met voordeel een polymeer zoals poly-1,4-butyleensuccinaat, poly-1,4-butyleenfuma-raat, poly-1,4-cyclohexaan-dimethyleensuccinaat of -fumaraat of poly-2,3-butyleensuccinaat of -fumaraat gebruiken. Men kan de boven-20 genoemde polyesters in zuivere toestand of in de vorm van mengsels van tenminste, twee bovengenoemde polyesters gebruiken. Volgens de uitvinding kan men bijvoorbeeld eveneens een copolymeer van fumaarzuur en barnsteenzuur en 1,4- of 2,3-butaandiol gebruiken. Ook kan men een copolymeer van fumaarzuur en 1,4- en 2,3-butaandiol gebruiken.

25 Belangwekkende resultaten zijn verkregen met poly-1,4-butyleensucci- naat, poly-1,4-cyclohexaandimethyleensuccinaat en poly-2,3-butyleen-fumaraat , hoewel deze opsomming niet beperkend is.

Bij een bijzondere uitvoeringsvorm van de uitvinding kan men éénvan de bovengenoemde polymeren of copolymeren 30 gemengd met een polymeer of copolymeer van een o(-hydroxycarbonzuur zoals D- of L-melkzuur en glycolzuur gebruiken. Belangwekkende resultaten zijn verkregen met mengsels van poly-1,4-butyleensuccinaat en een copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur.

De volgens de uitvinding gebruikte polyesters 35 worden gekenmerkt door een betrekkelijk laag gemiddeld moleculair- gewicht, in het algemeen tussen ongeveer 2000 en 50.000, bij voorkeur lager dan 10.000. D.it vormt een belangrijk voordeel wat betreft hun -8802490 - 4 - synthese, welke kan worden teweeg gebracht zonder organometaal polymerisatiekatalysatoren.· Zij kunnen gemakkelijk worden verkregen met behulp van gebruikelijke methoden zoals polymerisatie in de smeltfase in aanwezigheid van een organische veresteringskatalysator 5 (bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur) of polymerisatie in de parelfase.

De aldus verkregen polyesters worden gekenmerkt door een lipofiel gedrag dat sterker is dan dat van de thans bekende polymeren of copolymeren van melkzuur of glycolzuur; zij zijn bovendien minder gevoelig voor afbraak door hydrolyse dan deze 1,0 laatstgenoemde. Deze bijzonderheid maakt het mogelijk gemakkelijk één van de beoogde doeleinden te bereiken, te weten de bereiding van injecteerbare microscopisch kleine deeltjes of microcapsules met zeer kleine afmetingen, in de orde van slechts enkele jim of enkele tientallen ^im.

15 De bovengenoemde polyesters of hun mengsels zijn geschikt voor de vervaardiging van elke dragervorm voor geneesmiddelen: dit kan bijvoorbeeld een matrix zijn waarin de werkzame stof is gedispergeerd of geso.lubiliseerd, zoals bijvoorbeeld balletjes, implantaten, microbolletjes of microscopisch kleine deeltjes.

20 Deze polyesters of hun mengsels zijn bijzonder goed geschikt voor de toepassing van microinkapsuleringsmethoden voor werkzame stoffen, zoals microinkapsulering door fasescheiding of microinkapsulering door verdamping van oplosmiddel. Ter verkrijging van de dragers in de geschikte vorm kan men eveneens werkwijzen toepassen zoals 25 sproeidrogen en vriesdrogen , die beide leiden tot de verkrijging van microscopisch kleine deeltjes welke de werkzame stof bevatten, of extrusie, waarmee implantaten met een vastgestelde vorm kunnen worden bereid. Het betreft hier bekende methoden: bepaalde daarvan zullen uitvoeriger in de onderstaande voorbeelden worden beschreven.

30 Voor de vervaardiging van microcapsules gebruikt men bij voorkeur polyesters met een gemiddeld moleculair-gewicht van ongeveer 2000 tot 5000, bijvoorbeeld ongeveer 2500.

Ineen voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding gebruikt men een dergelijke polyester gemengd met een copolymeer van D,L-melkzuur en 35 glycolzuur (ongeveer 50:50) met een gemiddeld moléculairgewicht tussen ongeveer 35.000 en 60.000, bij voorkeur ongeveer 45.000. Deze .8802490 - 5 - opsomming is ehhter niet uitputtend.

Eventueel kan men bovendien in de polymeer-massa een biologisch verenigbare hydrolysemodificator opnemen, zoals een carbonzuur, bijvoorbeeld citroenzuur, of een zout zoals 5 natriumchloride ( neutraal ) of natriumcarbonaat (basisch).

Ondanks hun bovengenoemde lipofiele eigenschappen hebben de polyesters volgens de uitvinding een vèldoende affiniteit voor hydrofiele geneesmiddelen zoals polypeptiden.

Als geneesmiddelen zal men bijvoorbeeld gebruik maken van natuur-10 lijke of synthetische polypeptiden met 3 tot 60 aminozuureenheden, of een polypeptidederivaaü zoals een niet toxisch zout van een polypeptide. Men zal bijvoorbeeld met voordeel gebruik kunnen maken van een decapeptide zoals het hormoon dat aanzet tot afgifte van lute'iniserend hormoon en van het hormoon dat de follikelcellen 15 stimuleert (LHRH) of één van de natuurlijke of synthetische analoga daarvan, of het hormoon dat aanzet tot afgifte van tyrosine (THRH) , insuline, somatostatine of één van de synthetische analoga daarvan, menselijk of dierlijk calcitonine, menselijk of dierlijk groeihormoon, het hormoon dat aanzet tot afgifte van groeihormoon, (GHRH) , 20 een cardiopeptide zoals ANP ( humaan 1-28) of een natuurlijk of ge- recombineerd interferon. Dergelijke werkzame stoffen lenen zich uitstekend voor de verschillende microinkapsuleringsmethoden.

In het algemeen kunnen de geneesmiddelen die men met voordeel kan gebruiken bij de vervaardiging van 25 preparaten volgens de uitvinding,worden gekozen uit stoffen met een antiinflammatoire , antitumor, immunodepressieve, antithrombotische, neuroleptische, antidepressieve of antihypertensieve werking, of een niet toxisch zout van dergelijke stoffen. Deze opsomming is niet uitputtend.

50 In het algemeen bevatten de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding het gekozen geneesmiddel in een hoeveelheid van ongeveer 0,5-20 gew.%, hoewel dergelijke grenzen eventueel kunnen worden overschreden . Eénvan de voorkeursvormen van dergelijke preparaten bestaat uit injecteerbare microscopisch 55 kleine deeltjes of microcapsules met een gemiddelde grootte van ongeveer 1 tot 500 jm , gedispergeerd in een drager voor een parentera- .8102496 - 6 - le injectie.

Indien het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding in vivo is toegediend of in een waterig fysiologisch milieu is gebracht, geeft het het geneesmiddel 5 op constante wijze gedurende ténminste één week af aan het omgevende milieu.

Voorbeeld I

Bereiding van een polyester van barnsteen- 10 zuur 29,25 g ( 0,25 mol) barnsteenzuur werd ge-., mengd met 22,53 g (0,25 mol) 1,4-butaandiol, 0,43 g p-tolueensulfon-zuur ( 1 gew.% berekend op de theoretische opbrengst aan polyester) en 90. '..ml tolueen, in een reactor voorzien van een magnetische 15 roerder, een thermometer,een toevoer van inert gas (^) en een waterafscheider. Het reactiemengsel werd op 110°C gebracht,en , na 10 uur verwarmen werd een eerste polymeermonster genomen teneinde de intrinsieke viscositeit (I.V.) ervan te bepalen. Met regelmatige tussenpozen werden monsters genomen totdat een I.V.-index van 0,34 20 (gemeten bij 25°C in chloroform) werd verkregen: vanaf dat moment.

werd gestopt met verwarmen en liet men het reactiemengsel tot omgevingstemperatuur onder roeren afkoelen .

Voorbeeld II

25 Bereiding van een polyester van barnsteen zuur 47#24 g (0,40 mol) barnsteenzuur werd gemengd met 60,57 g (0,42 mol) 1,4-cyclohexaandimethanol , in een reactor voorzien van een magnetische roerder, een thermometer en 3Q een destillatieopzet voorzien van een toevoer voor inert gas (^) alsmede een vacuumpomp. Toen het reactiemengsel onder inerte atmosfeer was gebracht, werd de temperatuur geleidelijk op 130-170°C gebracht gedurende 22 uur en vervolgens op 180°C gehouden onder een druk van 1 mm Hg. Na 72 uur verwarmen bij deze temperatuur 35 en afkoelen tot ongeveer 25°C werd het gewenste polymeer verkregen met een I.V.-index van 0,27 (gemeten bij 25°C in chloroform).

o 8802490 - 7 -

Voorbeeld HI

Bereiding van een polyester van fumaarzuur 34,83 g ( 0,3 mol) fumaarzuur werd gemengd met 28,4 g (0,315 mol) 2,3-butaandiol en in een reactor gebracht 5 welke gelijk was aan die van voorbeeld 2. Toen het reactiemengsel onder inerte atmosfeer was; gebracht, werd het geleidelijk op een temperatuur van 130 tot 180°C gedurende 6 uur gebracht , en daarna gedurende 20 uur op 170-180°C gehouden onder een druk van 5 mm Hg. Aldus werd het gewenste polymeer verkregen met een gemiddeld 10 moleculairgewicht van ongeveer 2000 (meting van de dampdruk door osmometrie) .

Voorbeeld IV

Vervaardiging van een farmaceutisch preparaat -15 op polyesterbasis door microinkapsulering 0,10 g Van een decapeptide met formule (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Prd-Gyl-NH2 (hierna LHRH-D-Trpg genoemd ) werd gesuspendeerd in een oplossing van 2,0 g poly-1,4-butyleensuccinaat ( I.V.-index 0,35; zie voorbeeld II ) 20 in 100 ml methyleenchloride. De verkregen suspensie werd vervolgens geemulgeerd met een oplossing van 1,35 g methylcellulose in 500 ml gedestilleerd water ( rotatiesnelheid 1900 omw/min) , waarna het organische oplosmiddel werd verwijderd door roterende verdamping (rotatiesnelheid 470 omw/min) gedurende 2 uur bij 40°C onder een druk 25 van 380 mm Hg . De verkregen microcapsules werden vervolgens gefil treerd, gewassen met kodd water en tenslotte onder vacuum gedroogd.

Voorbeeld V

Vervaardiging van een farmaceutisch preparaat 30 op polyesterbasis door microinkapsulering 0,037 g LHRH-D-Trpg werd gesuspendeerd in een oplossing van 1,0 g poly-1,4-butyleensuccinaat ( gemiddeld moleculairgewicht 2600) in 36 ml methyleenchloride , waarna 30 ml siliconenolie bij omgevingstemperatuur met een snelheid van ongeveer 35 5 ml/min geleidelijk aan de suspensie werd toegevoegd. De verkregen suspensie met de microcapsules in wordingstoestand werd vervolgens onder goed roeren gegoten in 3000 ml 1,1,2-trichloortrifluorethaan .8802490 - 8 - (Freon 113) dat op omgevingstemperatuur werd gehouden. Na 5 min roeren werden de verkregen microcapsules gefiltreerd en daarna onder vacuum gedroogd.

Analyse van de aldus verkregen microcapsules 5 wees uit, dat deze volledig vrij waren van enig spoor oplosmiddel, met name Freon 113. Bij de vervaardiging onder gelijke omstandigheden van microcapsules uit copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur nam men daarentegen een oplosmiddelrest van tenminste 5 gew.% waar.

10 . Voorbeeld VI

Vervaardiging van een farmaceutisch preparaat op basis van een mengsel van polymeer en copolymeer door micro-inkapsulering.

0,037 g LHRH-D-Trpg werd gesuspendeerd in " 15 36 ml methyleenchloride waarin het volgende mengsel was opgelost: - 0,40 g poly-1,4-butyleensuccinaat ( gemiddeld moleculairgewicht ongeveer 2600) - 0,60 g copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur ( 50:50; gemiddeld moleculairgewicht ongeveer 45.000), 20 De suspensie werd onderworpen aan de in voorbeeld V beschreven behandelingen , waarna microcapsules werden verkregen met de volgende eigenschappen: door middel van een solubiliseringsbehandeling met dimethylformamide werd aangetoond dat het copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur de kern van de microcapsules vormde en dat het 25 poly-1,4-butyleensuccinaat de buitenwand van deze microcapsules vormde.

Bovendien werd waargenomen, dat de gedroogde microcapsules een betere vloeibaarheid vertoonden dan vergelijkbare microcapsules, welke bereid waren uit hetzij enkel het copolymeer.van D,L-melkzuur en glycolzuur, hetzij enkel poly-1,4-butyleensuccinaat.

30 Vergelijkbare resultaten werden verkregen uitgaande van mengsels met 0,20 , respectievelijk 0,30 g poly-1,4-butyleensuccinaat ( gemiddeld moleculairgewicht ongeveer 2600 ) per 0,80, respectievelijk 0,70 g 50:50-copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur ( gemiddeld moleculairgewicht ongeveer 45.000).

35

Voorbeeld VII

Bepaling van de activiteit van een farmaceu tisch preparaat in de.vorm van microcapsules «8002490 - 9 -

Voor deze proeven werd gebruik gemaakt van microcapsules met LHRH-D-Trpg, vervaardigd volgens de werkwijze van voorbeeld V, qp geschikte wijze gedroogd en gesteriliseerd.

De microcapsules werden geïnjecteerd in laboratoriumratten in een 5 hoeveelheid van 300 ^ig/kg, in de vorm van een waterige steriele suspensie ( 1% Tween/2 % NaCMC). De bloedspiegels afgegeven LHRH-D-Trpg en testosteron werden bepaald met een radioimmunologische bepaling volgens standaardmethoden. De verkregen resultaten zijn in onderstaande tabel vermeld:( bepalingen uitgevoerd op vier 10 proefdieren).

Periode LHRH-D-Trpg Testosteron (dagen) (ng/ml) (ng/ml) 0 0,05 3,58 15 0,25 7,09 niet bepaald 2 1,53 7,15 4 0,32 1,25 7 0,28 1,13 11 0,23 1,07 20 14 0,07 1,40 18 0,06 1,72 21 0,07 1,55 2S: 0,07 2,40 25. ——-

Na een aanvankelijk "openbarst"effect werd LHRH-D-Trp^ op continue wijze en in een constante hoeveelheid afgegeven tot aan de elfde dag en zelfs daarna. De testosteronspiegel 30 nam af om vanaf de vierde dag een castratieniveau te bereiken; dit castratieniveau bleef gehandhaafd tot de 21e dag.

-8802490

Claims (14)

1. Farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor de langzame en gereguleerde afgifte van een doeltreffende dosis geneesmiddel, met het kenmerk, dat het als drager voor het geneesmiddel 5 omvat een biologisch afbreekbaar polymeer, copolymeer of mengsel van polymeren en/of copolymeren van een dicarbonzuur uit de Krebs-cyclus en een alifatische diol met 4koolstofatomen of 1,4-cyelohexaandimethanol.

2. Preparaat volgens conclusie I, met het kenmerk, dat het dicarbonzuur uit de Krebs-cyclus fumaarzuur of barnsteenzuur is.

3. Preparaat volgens- conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de alifatische diol met 4 koolstofatomen 1,4-butaandiol of 2,3-butaandiol is.

4. Preparaat volgens één van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het polymeer of copolymeer van een dicarbonzuur uit 15 de Krebs-cyclus en een diol een gemiddeld moleculair gewicht van 2000-50000, bij voorkeur 2000-10000, heeft.

5. Preparaat volgens ëën van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het mengsel van polymeren en/of copolymeren tenminste een polymeer of copolymeer van fumaarzuur of barnsteenzuur 20 en 1,4-butaandiol, 2,3-butaandiol of 1,4-cyclohexaandimethanol en tenminste een polymeer of copolymeer van melkzuur en/of glycolzuur omvat.

6. Preparaat volgens conclusie. 5, met het kenmerk, dat het polymeer of copolymeer van melkzuur en/of glycolzuur een gemiddeld 25 moleculairgewicht van 350.00-60000 heeft en bij voorkeur 60-80 gew. % van het mengsel van polymeren en/of copolymeren vormt.

7. Preparaat volgens ëën van de conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het bovendien een hydrolysemodificator van h&t polymeer omvat.

8. Preparaat volgens ëën van de conclusies 1-7, met het kenmerk, dat het geneesmiddel een stof is met een anti-inflamma-toire, antitumor, immunodepressieve, antitbrombotische, neuroleptische, antidepressieve of antihypertensieve werking of een niet toxisch zout van een dergelijke stof. r- 8 8 0 Z 4 9 6 -ia -

9. Preparaat volgens ëén van de conclusies 1-8, met het kenmerk, dat het geneesmiddel een polypeptide of een polypeptide-derivaat zoals een niet toxisch zout van een polypeptide is.

10. Preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat 5 het polypeptide een decapeptidë is zoals het hormoon dat aanzet tot afgifte van luteïniserend hormoon en van het hormoon dat de follikel-cellen stimuleert (LHRH) of ëën van de natuurlijke of synthetische analoga daarvan, of het hormoon dat aanzet tot afgifte van tyrosine (THRH), insuline, somatostatine of ëën van de synthetische analoga 10 daarvan, menselijke of dierlijke calcitonine, menselijk of dierlijk groeihormoon, het hormoon dat aanzet tot afgifte van groeihormoon (GHRH), een cardiopeptide zoals ANP (humaan 1-28) of een natuurlijk of gerecombineerd interferon.

11. Preparaat volgens ëën van de conclusies 1-10, met 15 het kenmerk, dat het het geneesmiddel in een hoeveelheid van ongeveer 0,5-20 gew.% bevat.

12. Preparaat volgens ëén van de conclusies 1-11, met het kenmerk, dat het voorkomt als een matrix waarin het geneesmiddel is gedispergeerd of gesolubiliseerd, zoals balletjes of im- 20 plantaten, microscopisch kleine deeltjes of microholletjes,of in de vorm van microcapsules.

13. Preparaat volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat het voorkomt als injecteerbare microscopisch kleine deeltjes of microcapsules met een gemiddelde grootte van 1-500 ym, gedispergeerd 25 in een drager voor een parenterale injectie.

14. Preparaat volgens ëën van de conclusies 1-13, met het kenmerk, dat het, wanneer het in vivo is toegediend of in een waterig fysiologisch milieu is gebracht, op constante wijze gedurende tenminste één week het geneesmiddel afgeeft aan het omgevende milieu. —o—o—o—o-o— < 83 0 243 0