FR2622105A1

FR2622105A1 - Composition a base de polyesters pour la liberation controlee de substances medicamenteuses

Info

Publication number: FR2622105A1
Application number: FR8813487A
Authority: FR
Inventors: Peter Speiser; Urs Schleuniger; Piero Orsolini; Frederic Heimgartner
Original assignee: Debiopharm SA
Current assignee: Debiopharm SA
Priority date: 1987-10-14
Filing date: 1988-10-13
Publication date: 1989-04-28
Anticipated expiration: 2008-10-13
Also published as: IE883110L; BE1001687A5; GB2211091A; FR2622105B1; IT8805224A0; GB2211091B; DE3835099A1; IE60475B1; JP2716747B2; DK571488D0; CH672887A5; DK571488A; ES2009347A6; JPH01157920A; IT1227394B; NL8802490A; GR1000266B; PT88757B; CA1332808C; GB8823735D0

Abstract

Composition pharmaceutique, en particulier composition pharmaceutique destinée à la libération prolongée et contrôlée d'une dose efficace de substance médicamenteuse. Elle comprend à titre de support de substance médicamenteuse un polymère, un copolymère ou un mélange de polymères et/ou copolymères biodégradables d'un acide dicarboxylique choisi parmi les acides du cycle de Krebs et d'un diol aliphatique contenant 4 atomes de carbone ou de 1,4-cyclohexane-diméthanol.

Description

1J 2622105

Composition à base de polyesters pour la libération contrôlée de substances médicamenteuses La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, plus particulièrement une composition permettant la libération prolongée et contrôlée d'une dose

efficace d'une substance médicamenteuse déterminée.

Il existe de nombreux exemples de traitements thérapeutiques dans lesquels il est souhaitable d'obtenir, à l'aide d'une seule administration, une libération prolongée dans le temps de la substance médicamenteuse et contrôlée quant à la dose passant dans l'organisme. Diverses solutions ont déjà été proposées dans ce domaine, tels des implants

sous-cutanés ou des suspensions injectables de micro-

particules ou de microcapsules. De telles compositions sont à base de polymères biocompatibles et biodégradables, par

exemple à base de polymères ou copolymères d'acide D,L-

lactique et/ou glycolique (voir par ex. EP-A-0052510 et

EP-A-0058481).

Dans la pratique, d'intéressants résultats ont été

obtenus lors de traitements thérapeutiques au moyen de poly-

peptides tels que le LHRH ou ses analogues, utilisés sous forme de microparticules ou de microcapsules injectables, à base d'un copolymère d'acide D,L-lactique et glycolique (env. 50:50), d'un poids moléculaire moyen de l'ordre de

'000 environ. Ce type de copolymère s'hydrolysant relati-

vement facilement in vivo, on est de ce fait contraint d'utiliser des formes à poids moléculaire élevé: dans de tels cas, pour la synthèse, on doit recourir à l'emploi de catalyseurs de polymérisation organométalliques et, en fin de réaction, on doit en éliminer impérativement toute trace, pour des motifs d'ordre toxicologique. De telles opérations

sont souvent fort longues et fort coûteuses.

De façon plus générale, on constate que les tech-

niques de polymérisation exempte de catalyseurs organo-

métalliques se prêtent mal à la préparation de polymères biodégradables d'un poids moléculaire moyen de l'ordre de

30'000 et plus.

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Afin de prévenir en outre une dégradation par hydrolyse trop rapide, in vivo, de ce type de polymère

(lactide-co-glycolide), on est forcé de préparer des micro-

particules ou des microcapsules injectables de dimension moyenne relativement élevée: lors de l'injection, on observe très souvent une réponse inflammatoire des tissus, parfois

fort douloureuse pour le sujet traité.

On a constaté de plus dans certains cas, que la régularité de la libération d'une substance médicamenteuse de type peptidique sous forme de. microparticules (voir par ex. EP-A-0058481) était source dé difficultés, notamment

lorsqu'il s'agissait d'éviter le phénomène de libération bi-

phasique. L'industrie pharmaceutique est de ce fait toujours

à la recherche de polymères biodégradables aptes à être uti-

lisés comme supports de substances médicamenteuses, notam-

ment en vue d'une libération prolongée et contrôlée de la

substance active, et qui ne présenteraient pas les inconvé-

nients énumérés ci-dessus, inhérents aux polymères biodégra-

dables préconisés à ce jour. La présente invention offre une solution avantageuse à ce problème; elle est caractérisée par le fait que la composition comprend à titre de support de substance médicamenteuse un polymère, un copolymère ou un mélange de polymères et/ou copolymères biodégradables d'un acide dicarboxylique choisi parmi les acides du cycle de Krebs et d'un diol aliphatique contenant 4

atomes de carbone ou de 1,4-cyclohexane-diméthanol.

On connaît en effet certains polyesters ou co-

polyesters dérivés d'acides carboxyliques du cycle de Krebs

tels les acides succinique, malique, fumarique ou oxalo-

acétique par exemple et de polyols tels des triols comme le glycérol, le mannitol ou le sorbitol: selon US-A-3978203, on peut entre autres les utiliser à titre de supports de substances médicamenteuses, principalement des stéroides, sous forme de matrices. Les polyesters décrits présentent cependant un poids moléculaire moyen relativement élevé, compris entre 20'000 et 200'000 environ. Dans US-A-4481353, on préconise l'emploi de polyesters d'acides du cycle de

Krebs tels que ceux mentionnés plus haut et de diols ali-

phatiques en C2 à C8 dans la préparation d'articles chirur-

gicaux tels que microtubulures, ligatures ou sutures par exemple. Dans ce brevet cependant, on ne mentionne ni ne suggère l'emploi de ce type de polyesters comme support de

substances médicamenteuses.

La présente invention se rapporte à une classe bien définie de polyesters ou copolyesters que l'on peut avantageusement utiliser dans le but visé. Il s'agit plus particulièrement de polymères, copolymères ou mélanges de polymères et/ou copolymères biodégradables d'un acide dicarboxylique choisi parmi les acides du cycle de Krebs et d'un diol aliphatique contenant 4 atomes de carbone ou du 1,4-cyclohexane-diméthanol. A titre d'acide dicarboxylique

du cycle de Krebs, on utilise de préférence l'acide fuma-

rique ou succinique et, à titre de diol aliphatique en C4,

le 1,4-butanediol ou le 2,3-butanediol, en sus du 1,4-cyclo-

hexane-diméthanol.

Selon l'invention, on peut avantageusement uti-

liser un polymère tel le poly-l,4-butylène-succinate, le

poly-1,4-butylène-fumarate, le poly-l,4-cyclohexane-

diméthylène-succinate ou fumarate, ou encore le poly-2,3-

butylène-succinate ou fumarate. On peut utiliser les polyesters susmentionnés à l'état pur ou sous forme de mélanges d'au moins deux polyesters susnommés. Selon l'invention, on peut également utiliser un copolymère

d'acides fumarique et succinique et de 1,4- ou de 2,3-

butanediol par ex. On peut aussi utiliser un copolymère

d'acide fumarique et de 1,4- et de 2,3-butanediol. D'inté-

ressants résultats ont été obtenus à l'aide de poly-1,4-

butylène-succinate, poly-l,4-cyclohexane-diméthylène-

succinate et de poly-2,3-butylène-fumarate, bien que cette

énumération ne soit-pas limitative.

Dans une mise en oeuvre particulière de l'inven-

tion, on peut en outre utiliser l'un des polymères ou co-

polymères susmentionnés en mélange avec un polymère ou co-

polymère d'un acide alpha-hydroxycarboxylique tel l'acide D

ou L-lactique et l'acide glycolique. Des résultats intéres-

sants ont été obtenus à l'aide de mélanges de poly-1,4-

butylène-succinate et de poly-D,L-lactide-co-glycolide.

Les polymères, plus précisément les polyesters, utilisés selon la présente invention se caractérisent par un

poids moléculaire moyen relativement bas, le plus générale-

ment compris entre 2'000 et 50'000 env., de préférence inférieur à 10'000. Ceci présente un avantage déterminant quant à leur synthèse, qui peut être effectuée sans aucun

recours à des catalyseurs organo-métalliques de polyméri-

sation. Ils peuvent être aisément obtenus au moyen des techniques usuelles telles la polymérisation en phase fondue (melt phase polymerisation) en présence d'un catalyseur organique d'estérification (acide p-toluène-sulfonique par ex.) ou la polymérisation en phase perlée (pearl phase polymerisation). Les polyesters ainsi obtenus se caractérisent par

un comportement lipophile plus marqué que celui des poly-

mères ou copolymères d'acides lactique ou glycolique connus

à ce jour; ils sont en outre moins sensibles à la dégra-

dation par hydrolyse que ces derniers. Cette particularité permet d'atteindre aisément l'un des buts visés, à savoir la

préparation de microparticules ou de microcapsules injecta-

bles de très petites dimensions, de l'ordre de quelques

microns ou quelques dizaines de microns seulement.

L'invention a en particulier pour objet une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le mélange de polymères et/ou copolymères comprend au moins un polymère ou copolymère d'un acide dicarboxylique choisi parmi l'acide fumarique et l'acide succinique et d'un diol choisi parmi le 1,4- butanediol, le 2,3-butanediol et le 1,4cyclohexane-diméthanol et au moins un polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou glycolique. Le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou glycolique a par exemple un poids moléculaire moyen compris entre 35.000 et 60.000, et représente de

préférence de 60 à 80% en poids du mélange de polymères et/ou copolymères.

Les polyesters susmentionnés ou leurs mélanges sont aptes à la réalisation de toute forme de support pour substances médicamenteuses: on peut envisager à cet effet une matrice au sein de laquelle est dispersée ou solubilisée

la substance active, telles des billes, implants, micro-

sphères ou microparticules par exemple. Ces polyesters ou leurs mélanges sont particulièrement bien adaptés à la mise en oeuvre des techniques de microencapsulation de substances actives, telles la microencapsulation par séparation de phases ou la microencapsulation par évaporation (solvent evaporation microencapsulation). Pour obtenir les supports sous la forme convenable, on peut également mettre en oeuvre des procédés tels que la dessication à chaud (spray drying), la cryodessication (spray congealing) qui conduisent toutes deux à l'obtention de microparticules contenant la substance active ou encore l'extrusion, qui permet la préparation

d'implants de formes prédéterminées. Il s'agit là de techni-

ques connues: certaines d'entre elles seront décrites plus

en détail dans les exemples ci-dessous.

Pour la préparation de microcapsules, on utilise de préférence des polyesters de poids moléculaire moyen de l'ordre de 2'000 à 5'000 env., par exemple de l'ordre de 2'500 environ. Dans une mise en oeuvre particulière de l'invention, on utilise un tel polyester en mélange avec un copolymère d'acide D,L-lactique et glycolique (env. 50:50) de poids moléculaire moyen compris entre 35'000 et 60'000 env., de préférence de l'ordre de 45'000 environ. Cette

énumération n'est cependant pas exhaustive.

Selon les cas, on peut en outre incorporer à la

masse de polymère un agent modificateur d'hydrolyse bio-

compatible, tel un acide carboxylique comme l'acide citri-

que, ou encore un sel tel le chlorure de sodium (neutre) ou

le carbonate de sodium (alcalin).

Malgré leur caractère lipophile mentionné plus

haut, les polyesters objets de la présente invention pré-

sentent une affinité suffisante pour des substances médica-

menteuses hydrophiles telles que des polypeptides. A titre de substances médicamenteuses, on utilisera par exemple des polypeptides comprenant de 3 à 60 unités d'acides aminés, naturels ou synthétiques, ou encore un dérivé de polypeptide tel un sel non toxique d'un polypeptide. Par exemple, on

pourra avantageusement utiliser un décapeptide telle l'hor-

mone de libération de l'hormone lutéinisante et de l'hormone

de stimulation des follicules (LHRH) ou l'un de ses analo-

gues naturels ou synthétiques, ou encore l'hormone de libé-

ration de la tyrosine (THRH), l'insuline, la somatostatine ou l'un de ses analogues synthétiques, la calcitonine humaine ou animale,-l'hormone de croissance humaine ou animale, l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH), un cardiopeptide tel 1'ANP (humain 1-28) ou un interféron naturel ou recombiné. De telles substances

actives se prêtent bien aux diverses techniques de micro-

encapsulation.

De façon plus générale, les substances médica-

menteuses que l'on peut avantageusement utiliser dans la préparation de compositions selon l'invention peuvent être choisies parmi les substances à effet antiinflammatoire,

antitumoreux, immunodépresseur, antithrombotique, neuro-

leptique, antidépresseur, antihypertenseur ou un sel non toxique de telles substances. Cette énumération n'est pas exhaustive.

En règle générale, les compositions pharmaceuti-

ques selon l'invention contiennent la substance médica-

menteuse choisie à raison de 0,5 à 20% en poids environ, bien que de telles limites puissent être dépassées selon les cas. L'une des formes préférentielles de telles compositions consiste en microparticules ou microcapsules injectables ayant une taille moyenne comprise entre 1 et 500 microns env., dispersées dans un véhicule destiné à une injection

par voie parentérale.

Administrée in vivo, ou placée dans un environne-

ment aqueux de type physiologique, la composition pharma-

ceutique selon l'invention libère la substance médica-

menteuse dans le milieu ambiant de façon constante durant

une période d'au moins 1 semaine.

Les exemples ci-après sont destinés à illustrer la

présente invention, sans pour autant la limiter.

Exemple 1

Préparation d'un polyester d'acide succinique 29,25 g (0,25 mole) d'acide succinique ont été mélangés à 22,53 g (0,25 mole) de 1,4-butanediol, 0,43 g d'acide p-toluène-sulfonique (1% en poids basé sur le rendement théorique en polyester) et 90 ml de toluène, le tout étant placé dans un réacteur muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'une introduction de gaz inerte (N2) et d'un séparateur d'eau. Le mélange de réaction a été porté à 110 C et, après 10 h de chauffage, on a effectué un premier prélèvement de polymère afin d'en déterminer la viscosité intrinsèque (I.V. - intrinsic viscosity). Des prélèvements ont été effectués à intervalles réguliers jusqu'à obtention

d'un indice I.V. de 0,34 (mesuré à 25 C dans le chloro- -

forme): à partir de ce moment-là, le chauffage a été inter-

rompu et le mélange de réaction laissé refroidir à tempé-

rature ambiante, sous agitation.

Exemple 2

Préparation d'un polyester d'acide succinique 47,24 g (0,40 mole) d'acide succinique ont été mélangés à ,57 g (0,42 mole) de 1,4-cyclohexanediméthanol, le tout étant placé dans un réacteur muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un pont à distiller adapté à une introduction de gaz inerte (N2), ainsi qu'à une pompe à vide. Une fois le mélange réactionnel mis sous atmosphère inerte, la température a été progressivement portée de 130 à 170 C sur une durée de 22 h pour être ensuite maintenue à C sous une pression de 1 mm Hg. Après 72 h de chauffage à cette température et refroidissement à 25 C env., on a recueilli le polymère désiré présentant un indice I.V. de

0,27 (mesuré à 25 C dans le chloroforme).

Exemple 3

Préparation d'un polyester d'acide funarique 34,83 g (0,3 mole) d'acide fumarique ont été mélangés à 28,4 g (0,315 mole) de 2,3-butanediol et placés dans un réacteur identique à celui décrit à l'exemple 2. Une fois placé sous atmosphère inerte, le mélange de réaction a été progressivement porté à une température de 130 à 180 C durant 6 h, puis maintenu à 170-180 C durant 20 h sous une pression

de 5 mm Hg. On a ainsi recueilli le polymère désiré présen-

tant un poids moléculaire moyen de 2'000 env. (mesure de la

pression de vapeur par osmométrie).

Exemple 4

Préparation d'une composition pharmaceutique à base de polyester par microencapsulation 0,10 g d'un décapeptide de formule (pyro)Glu-His-TrpSer-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gyl-NH2 (dénommé par la suite LHRH-D-Trp6) ont été mis en suspension dans une solution de 2,0 g de poly-1,4-butylènesuccinate (indice I.V. 0,35; voir exemple 2) dans 100 ml de chlorure de méthylène. La suspension obtenue a ensuite été émulsifiée avec une solution de 1,35 g de méthylcellulose dans 500 ml d'eau distillée (vitesse de rotation 1900 rpm), puis le solvant organique éliminé par évaporation rotative (vitesse de rotation 470 rpm) durant 2 h à 40 C sous une pression de 380 mm Hg. Les microcapsules résultantes ont été ensuite filtrées, lavées avec H20 froide-et finalement séchées sous

vide.

Exemple 5

Préparation d'une composition pharmaceutique à base de polyester par microencapsulation 0,037 g de LHRH-D-Trp6 ont été mis en suspension dans une solution de 1,0 g de poly-1,4-butylène-succinate (poids moléculaire moyen 2600) dans 36 ml de chlorure de méthylène, puis 30 ml d'huile de silicone ont été progressivement ajoutés à la suspension, à raison de 5 ml/min environ, à température ambiante. La suspension résultante, contenant les microcapsules embryonnaires, a ensuite été versée sous

bonne agitation dans 3000 ml de 1,1,2-trichloro-trifluoro-

éthane (FREON 113) maintenus à température ambiante. Après min d'agitation, les microcapsules résultantes ont été

filtrées puis séchées sous vide.

L'analyse des microcapsules ainsi obtenues a démontré que celles-ci étaient totalement exemptes de toute trace de

solvant résiduel, notamment de FREON 113. A titre de compa-

raison, on observe un résidu de solvant de 5% en poids au

moins lors de la préparation, dans des conditions iden-

tiques, de microcapsules à partir de copolymère de D,L-

lactide-glycolide.

Exemple 6

Préparation d'une composition pharmaceutique à base d'un mélange de polymère et copolymère par microencapsulation 0,037 g de LHRH-D-Trp6 ont été mis en suspension dans 36 ml de chlorure de méthylène contenant en solution le mélange suivant: - 0,40 g de poly-1,4-butylène-succinate (poids moléculaire moyen env. 2600) - 0,60 g de copolymère de D,6-lactideglycolide 50:50 (poids

moléculaire moyen env. 45'000).

Après avoir subi les traitements décrits à l'exemple 5, la suspension obtenue a conduit à l'obtention de microcapsules présentant les caractéristiques suivantes: au moyen d'un traitement de solubilisation avec le diméthyl-formamide, on a mis en évidence que le copolymère de D,Llactide-glycolide

constituait le noyau des microcapsules et que le poly-l,4-

butylène-succinate constituait la paroi externe de ces microcapsules. On a de plus observé que les microcapsules séchées présentaient une meilleure fluidité à l'écoulement que des

microcapsules comparables, préparées soit à partir de co-

polymère de D,L-lactide-glycolide uniquement, soit à partir

de poly-1,4-butylène-succinate uniquement.

Des résultats comparables ont été obtenus à partir de

mélanges contenant 0,20, respectivement 0,30 g de poly-l,4-

butylène-succinate (poids moléculaire moyen env. 2600) pour

0,80, respectivement 0,70 g de copolymère de D,L-lactide-

glycolide 50:50 (poids moléculaire moyen env. 45'000).

Exemple 7

Détermination de l'activité d'une composition pharmaceutique sous forme de microcapsules

On a utilisé pour ces essais des microcapsules de LHRH-D-

Trp6 préparées selon le procédé de l'exemple 5, convenable-

ment séchées et stérilisées.

Les microcapsules ont été injectées à des rats (sujets de laboratoire) à raison de 300 microgrammes/kg, sous forme de suspension aqueuse stérile (1% TWEEN/2% NaCMC). Les dosages sanguins de LHRH-D-Trp6 libéré et de testostérone ont été effectués par mesure radioimmunitaire, selon les techniques standards. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le

tableau ci-après (mesures effectuées sur 4 sujets).

Période LHRH-D-Trp6 Testostérone (jours) (ng/ml) (ng/ml)

0 0,05 3,58

0,25 7,09 non dét.

2 1,53 7,15

4 0,32 1,25

7 0,28 1,13

11 0,23 1,07

14 0,07 1,40

18 0,06 1,72

21 0,07 1,55

0,07 2,40

Après une phase de stimulation initiale (initial burst effect), le LHRH-DTrp6 est libéré de façon continue et à un taux constant jusqu'au 11ème jour et même au-delà. Le taux de testostérone décroît pour atteindre dès le 4ème jour un niveau de castration; ce niveau de castration se maintient

jusqu'au 2lème jour.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique, en particulier

composition pharmaceutique destinée à la libération pro-

longée et contrôlée d'une dose efficace de substance médicamenteuse, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre

de support de substance médicamenteuse un polymère, un co-

polymère ou un mélange de polymères et/ou copolymères bio-

dégradables d'un acide dicarboxylique choisi parmi les acides du cycle de Krebs et d'un diol aliphatique contenant

4 atomes de carbone ou de 1,4-cy6lohexane-diméthanol.

2. Composition selon la revendication 1, caracté-

risée en ce que l'acide dicarboxylique du cycle de Krebs est

choisi parmi l'acide fumarique et l'acide succinique.

3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le diol aliphatique en C4 est choisi

parmi le 1,4-butanediol et le 2,3-butanediol.

4. Composition selon l'une des revendications i à

3, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère d'acide

dicarboxylique du cycle de Krebs et de diol a un poids molé-

culaire moyen compris entre 2'000 et 50'000, de préférence

entre 2'000 et 10'000.

5. Composition selon l'une des revendications 1 à

4, caractérisée en ce que le mélange de polymères et/ou copolymères comprend au moins un polymère ou copolymère d'un acide dicarboxylique choisi parmi l'acide fumarique et

l'acide succinique et d'un diol choisi parmi le 1,4-

butanediol, le 2,3-butanediol et le 1,4-cyclohexane-

diméthanol et au moins un polymère ou copolymère d'acide

lactique et/ou glycolique.

6. Composition selon la revendication 5, caracté-

risée en ce que le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou glycolique a un poids moléculaire moyen compris entre '000 et 60'000 et représente de préférence de 60 à 80% en

poids du mélange de polymères et/ou copolymères.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à

6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent

modificateur de l'hydrolyse du polymère.

8. Composition selon l'une des revendications 1 à

7, caractérisée en ce que la substance médicamenteuse est une substance à effet antiinflammatoire, antitumoreux,

immunodépresseur, antithrombotique, neuroleptique, anti-

dépresseur, antihypertenseur ou un sel non toxique d'une

telle substance.

9. Composition selon l'une des revendications 1 à

8, caractérisée e ce que la substance médicamenteuse est un polypeptide ou un dérivé de polypeptide tel un sel non

toxique d'un polypeptide.

10. Composition selon la revendication 9, caracté-

risée en ce que le polypeptide est un décapeptide telle l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante et de l'hormone de stimulation des follicules (LHRH) ou l'un de ses analogues naturels ou synthétiques, ou encore l'hormone

de libération de la tyrosine (THRH), l'insuline, la somato-

statine ou l'un de ses analogues synthétiques, la calci-

tonine humaine ou animale, l'hormone de croissance humaine

ou animale, l'hormone de libération de l'hormone de crois-

sance (GHRH), un cardiopeptide tel l'ANP (humain 1-28) ou un

interféron, naturel ou recombiné.

11. Composition selon l'une des revendications 1 à

, caractérisée en ce qu'elle contient la substance médica-

menteuse à raison de 0,5 à 20% en poids environ.

12. Composition selon l'une des revendications 1 à

11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de matrice au sein de laquelle est dispersée ou solubilisée la substance médicamenteuse, telles des billes ou des implants, des microparticules-ou des microsphères, ou sous forme de

microcapsules.

13. Composition selon la revendication 12, carac-

térisée en ce qu'elle se présente sous forme de micro-

particules ou de microcapsules injectables ayant une taille moyenne comprise entre 1 et 500 microns, dispersées dans un

véhicule destiné à une injection par voie parentérale.

14. Composition selon l'une des revendications 1 à

13, caractérisée en ce que lorsqu'elle est administrée in vivo, ou placée dans un milieu aqueux de type physiologique, elle libère la substance médicamenteuse dans le milieu ambiant de façon constante durant une période d'au moins 1 semaine.