CH672887A5

CH672887A5 -

Info

Publication number: CH672887A5
Application number: CH4022/87A
Authority: CH
Inventors: Peter Speiser; Urs Schleuniger; Piero Orsolini; Frederic Heimgartner
Original assignee: Debiopharm Sa
Priority date: 1987-10-14
Filing date: 1987-10-14
Publication date: 1990-01-15
Also published as: DK571488D0; JP2716747B2; JPH01157920A; FR2622105A1; GB8823735D0; CA1332808C; PT88757B; NL8802490A; BE1001687A5; IE883110L; GB2211091B; IT1227394B; FR2622105B1; DE3835099A1; IT8805224A0; IE60475B1; ES2009347A6; GR1000266B; DK571488A; GB2211091A

Description

DESCRIPTION

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, plus particulièrement une composition permettant la libération prolongée et contrôlée d'une dose efficace d'une substance médicamenteuse déterminée.

Il existe de nombreux exemples de traitements thérapeutiques dans lesquels il est souhaitable d'obtenir, à l'aide d'une seule administration, une libération prolongée dans le temps de la substance médicamenteuse et contrôlée quant à la dose passant dans l'organisme. Diverses solutions ont été déjà proposées dans ce domaine, tels des implants sous-cutanés ou des suspensions injectables de microparticules ou de microcapsules. De telles compositions sont à base de polymères biocompatibles et biodégradables, par exemple à base de polymères ou copolymères d'acide D,L-lactique et/ou glycolique (voir par exemple EP-A-0052510 et EP-A-0058481).

Dans la pratique, d'intéressants résultats ont été obtenus lors de traitements thérapeutiques au moyen de polypeptides tels que le LHRH ou ses analogues, utilisés sous forme de microparticules ou de microcapsules injectables, à base d'un copolymère d'acide D,L-lactique et glycolique (environ 50:50), d'un poids moléculaire moyen de l'ordre de 50 000 environ. Ce type de copolymère s'hydro-lysant relativement facilement in vivo, on est de ce fait contraint d'utiliser des formes à poids moléculaire élevé: dans de tels cas, pour la synthèse, on doit recourir à l'emploi de catalyseurs de polymérisation organométalliques et, en fin de réaction, on doit en éliminer impérativement toute trace, pour des motifs d'ordre toxicologique. De telles opérations sont souvent fort longues et fort coûteuses. De façon plus générale, les techniques de polymérisation non catalyti-que se prêtent mal à la préparation de polymères biodégradables d'un poids moléculaire moyen de l'ordre de 30 000 et plus.

Afin de prévenir en outre une dégradation par hydrolyse trop rapide, in vivo, de ce type de polymère (lactide/coglycolide), on est forcé de préparer des microparticules ou des microcapsules injectables de dimension moyenne relativement élevée: lors de l'injection, on observe très souvent une réponse inflammatoire des tissus,

parfois fort douloureuse pour le sujet traité.

On a constaté de plus, dans certains cas, que la régularité de la libération d'une substance médicamenteuse de type peptidique sous forme de microparticules (voir par exemple EP-A-0058481) était source de difficultés, notamment lorsqu'il s'agissait d'éviter le phénomène de libération biphasique.

L'industrie pharmaceutique est, de ce fait, toujours à la recherche de polymères biodégradables aptes à être utilisés comme supports de substances médicamenteuses, notamment en vue d'une libération prolongée et contrôlée de la substance active, et qui ne présenteraient pas les inconvénients énumérés ci-dessus, inhérents aux polymères biodégradables préconisés à ce jour. La présente invention offre une solution avantageuse à ce problème; elle est définie à la revendication 1.

On connaît en effet certains polyesters ou copolyesters dérivés d'acides carboxyliques du cycle de Krebs tels les acides succinique, malique, fumarique ou oxaloacétique par exemple, et de polyols tels des triols comme le glycérol, le mannitol ou le sorbitol: selon US-A-3.978.203, on peut, entre autres, les utiliser à titre de supports de substances médicamenteuses, principalement des stéroïdes, sous forme de matrices. Les polyesters décrits présentent cependant un poids moléculaire moyen relativement élevé, compris entre 20 000 et 200000 environ. Dans US-A-4.481.353, on préconise l'emploi de polyesters d'acides du cycle de Krebs tels que ceux mentionnés plus haut et de diols aliphatiques en C2 à C8 dans la préparation d'articles chirurgicaux tels que microtubulures, ligatures ou sutures par exemple. Dans ce brevet cependant, on ne mentionne ni ne suggère l'emploi de ce type de polyesters comme support de substances médicamenteuses.

La présente invention se rapporte à une classe bien définie de polyesters ou copolyesters que l'on peut avantageusement utiliser dans le but visé. Il s'agit plus particulièrement de polymères, copolymères

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ou mélanges de polymères et/ou copolymères biodégradables d'un acide dicarboxylique choisi parmi les acides fumarique et succinique, et d'un diol aliphatique contenant 4 atomes de carbone ou du 1,4-cyclohexanediméthanol. On utilise de préférence, à titre de diol aliphatique en C4, le 1,4-butanediol ou le 2,3-butanediol, en sus du 1,4-cyclohexanediméthanol.

Selon l'invention, on peut avantageusement utiliser un polymère tel le poly-l,4-butylènesuccinate, le poly-l,4-butylènefumarate, le poly-l,4-cyclohexanediméthylènesuccinate ou -fumarate, ou encore le poly-2,3-butylènesuccinate ou -fumarate. On peut utiliser les polyesters susmentionnés à l'état pur ou sous forme de mélanges d'au moins deux polyesters susnommés. Selon l'invention, on peut également utiliser un copolymère d'acides fumarique et succinique et de 1,4- ou de 2,3-butanediol par exemple. On peut aussi utiliser un copolymère d'acide fumarique et de 1,4- et de 2,3-butanediol. D'intéressants résultats ont été obtenus à l'aide de poly-l,4-butylènesucci-nate, poly-l,4-cyclohexanediméthylènesuccinate et de poly-2,3-buty-lènefumarate, bien que cette énumération ne soit pas limitative.

Dans une mise en œuvre particulière de l'invention, on peut en outre utiliser l'un des polymères ou copolymères susmentionnés en mélange avec un polymère ou copolymère d'un acide alpha-hydroxycarboxylique tel l'acide D- ou L-lactique et l'acide glycolique. Des résultats intéressants ont été obtenus à l'aide de mélange de poly-l,4-butylènesuccinate et de poly-D,L-lactide/coglycolide.

Les polymères, plus précisément les polyesters, utilisés selon la présente invention se caractérisent par un poids moléculaire moyen relativement bas, le plus généralement compris entre 2000 et 50 000 environ, de préférence inférieur à 10 000. Cela présente un avantage déterminant quant à leur synthèse, qui peut être effectuée sans aucun recours à des catalyseurs organomêtalliques de polymérisation. Ils peuvent être aisément obtenus au moyen des techniques usuelles telles que la polymérisation en phase fondue (melt phase polymérisation) en présence d'un catalyseur organique d'estérification (acide p-toluènesulfonique par exemple), ou la polymérisation en phase perlée (pearl phase polymérisation).

Les polyesters ainsi obtenus se caractérisent par un comportement lipophile plus marqué que celui des polymères ou copolymères d'acides lactique ou glycolique connus à ce jour; ils sont en outre moins sensibles à la dégradation par hydrolyse que ces derniers.

Cette particularité permet d'atteindre aisément l'un des buts visés, à savoir la préparation de microparticules ou de microcapsules injectables de très petites dimensions, de l'ordre de quelques microns ou quelques dizaines de microns seulement.

Les polyesters susmentionnés ou leurs mélanges sont aptes à la réalisation de toute forme de support pour substances médicamenteuses : on peut envisager, à cet effet, une matrice au sein de laquelle est dispersée ou solubilisée la substance active, telle que des billes, implants, microsphères ou microparticules par exemple. Ces polyesters ou leurs mélanges sont particulièrement bien adaptés à la mise en œuvre des techniques de microencapsulation de substances actives, telles que la microencapsulation par séparation de phases ou la microencapsulation par évaporation (solvent evaporation microencapsulation). Pour obtenir les supports sous la forme convenable, on peut également mettre en œuvre des procédés tëls que la dessiccation à chaud (spray drying), la cryodessiccation (spray con-gealing), qui conduisent toutes deux à l'obtention de microparticules contenant la substance active, ou encore l'extrusion, qui permet la préparation d'implants de formes prédéterminées. Il s'agit là de techniques connues : certaines d'entre elles seront décrites plus en détail dans les exemples ci-dessous.

Pour la préparation de microcapsules, on utilise de préférence des polyesters de poids moléculaire moyen de l'ordre de 2000 à 5000 environ, par exemple de l'ordre de 2500 environ. Dans une mise en œuvre particulière de l'invention, on utilise un tel polyester en mélange avec un copolymère d'acide D,L-lactique et glycolique (environ 50:50) de poids moléculaire moyen compris entre 35 000 et 60 000 environ, de préférence de l'ordre de 45 000 environ. Cette énumération n'est cependant pas exhaustive.

Selon les cas, on peut en outre incorporer à la masse de polymère un agent modificateur d'hydrolyse biocompatible, tel un acide car-boxylique comme l'acide citrique, ou encore un sel tel le chlorure de sodium (neutre) ou le carbonate de sodium (alcalin).

5 Malgré leur caractère lipophile mentionné plus haut, les polyesters objets de la présente invention présentent une affinité suffisante pour des substances médicamenteuses hydrophiles telles que des Polypeptides. A titre de substances médicamenteuses, on utilisera par exemple des polypeptides comprenant de 3 à 60 unités d'acides 10 aminés, naturels ou synthétiques, ou encore un dérivé de polypeptide tel un sel non toxique d'un polypeptide. Par exemple, on pourra avantageusement utiliser un décapeptide tel que l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante et de l'hormone de stimulation des follicules (LHRH) ou l'un de ses analogues naturels ou synthétiques, 15 ou encore l'hormone de libération de la tyrosine (THRH), l'insuline, la somatostatine ou l'un de ses analogues synthétiques, la calcitonine humaine ou animale, l'hormone de croissance humaine ou animale, l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH), un cardiopeptide tel l'ANP (humain 1-28), ou un interféron naturel ou 20 recombiné. De telles substances actives se prêtent bien aux diverses techniques de microencapsulation.

De façon plus générale, les substances médicamenteuses que l'on peut avantageusement utiliser dans la préparation de compositions selon l'invention peuvent être choisies parmi les substances à effet 25 anti-inflammatoire, antitumoreux, immunodépresseur, antithrombo-tique, neuroleptique, antidépresseur, antihypertenseur ou un sel non toxique de telles substances. Cette énumération n'est pas exhaustive.

En règle générale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent la substance médicamenteuse choisie à raison de 30 0,5 à 20% en poids environ, bien que de telles limites puissent être dépassées selon les cas. L'une des formes préférentielles de telles compositions consiste en microparticules ou microcapsules injectables ayant une taille moyenne comprise entre 1 et 500 microns environ, dispersées dans un véhicule destiné à une injection par voie parentérale.

Administrée in vivo, ou placée dans un environnement aqueux de type physiologique, la composition pharmaceutique selon l'invention libère la substance médicamenteuse dans le milieu ambiant de façon constante durant une période d'au moins une semaine.

Les exemples ci-après sont destinés à illustrer la présente invention, sans pour autant la limiter.

Exemple 1 : Préparation d'un polyester d'acide succinique

29,25 g (0,25 mole) d'acide succinique ont été mélangés à 22,53 g (0,25 mole) de 1,4-butanediol, 0,43 g d'acide p-toluènesulfonique 45 (1% en poids fondé sur le rendement théorique en polyester) et 90 ml de toluène, le tout étant placé dans un réacteur muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'une introduction de gaz inerte (N2) et d'un séparateur d'eau. Le mélange de réaction a été porté à 110° C et, après 10 h de chauffage, on a effectué un premier 50 prélèvement de polymère afin d'en déterminer la viscosité intrinsèque (I.V. - intrinsic viscosity). Des prélèvements ont été effectués à intervalles réguliers jusqu'à obtention d'un indice I.V. de 0,34 (mesuré à 25° C dans le chloroforme): à partir de ce moment-là, le chauffage a été interrompu et le mélange de réaction laissé refroidir 55 à température ambiante, sous agitation.

Exemple 2: Préparation d'un polyester d'acide succinique

47,24 g (0,40 mole) d'acide succinique ont été mélangés à 60,57 g (0,42 mole) de 1,4-cyclohexanediméthanol, le tout étant placé dans 60 un réacteur muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un pont à distiller adapté à une introduction de gaz inerte (N2)

ainsi qu'à une pompe à vide. Une fois le mélange réactionnel mis sous atmosphère inerte, la température a été progressivement portée de 130 à 170° C sur une durée de 22 h pour être ensuite maintenue à 65 180° C sous une pression de 1 mmHg. Après 72 h de chauffage à cette température et refroidissement à 25° C environ, on a recueilli le polymère désiré présentant un indice I.V. de 0,27 (mesuré à 25° C dans le chloroforme).

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Exemple 3: Préparation d'un polyester d'acide fumarique

34,83 g (0,3 mole) d'acide fumarique ont été mélangés à 28,4 g (0,315 mole) de 2,3-butanediol et placés dans un réacteur identique à celui décrit à l'exemple 2. Une fois placé sous atmosphère inerte, le mélange de réaction a été progressivement porté à une température de 130 à 180° C durant 6 h, puis maintenu à 170-180° C durant 20 h sous une pression de 5 mmHg. On a ainsi recueilli le polymère désiré présentant un poids moléculaire moyen de 2000 environ (mesure de la pression de vapeur par osmométrie).

Exemple 4: Préparation d'une composition pharamceutique à base de polyester par microencapsulation

0,10 g d'un décapeptide de formule

(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

(dénommé par la suite LHRH-D-Trpö) a été mis en suspension dans une solution de 2,0 g de poly-l,4-butylènesuccinate (indice I.V. 0,35; voir exemple 2) dans 100 ml de chlorure de méthylène. La suspension obtenue a ensuite été émulsifiée avec une solution de 1,35 g de méthylcellulose dans 500 ml d'eau distillée (vitesse de rotation 1900 tr/min), puis le solvant organique éliminé par évaporation rotative (vitesse de rotation 470 tr/min) durant 2 h à 40° C sous une pression de 380 mmHg. Les microcapsules résultantes ont été filtrées, lavées avec H20 froide et finalement séchées sous vide.

Exemple 5: Préparation d'une composition pharmaceutique à base de polyester par microencapsulation

0,037 g de LHRH-D-Trp6 a été mis en suspension dans ime solution de 1,0 g de poly-l,4-butylènesuccinate (poids moléculaire moyen 2600) dans 36 ml de chlorure de méthylène, puis 30 ml d'huile de silicone ont été progressivement ajoutés à la suspension, à raison de 5 ml/min environ, à température ambiante. La suspension résultante, contenant les microcapsules embryonnaires, a ensuite été versée sous bonne agitation dans 3000 ml de 1,1,2-trichlorotri-fluoroéthane (Fréon 113) maintenus à température ambiante. Après 5 min d'agitation, les microcapsules résultantes ont été filtrées, puis séchées sous vide.

L'analyse des microcapsules ainsi obtenues a démontré que celles-ci étaient totalement exemptes de toute trace de solvant résiduel, notamment de Fréon 113. A titre de comparaison, on observe un résidu de solvant de 5% en poids au moins lors de la préparation, dans des conditions identiques, de microcapsules à partir de copolymère de D,L-lactide/glycolide.

Exemple 6: Préparation d'une composition pharmaceutique à base d'un mélange de polymère et copolymère par microencapsulation

0,037 g de LHRH-D-Trp5 a été mis en suspension dans 36 ml de chlorure de méthylène contenant en solution le mélange suivant: — 0,40 g de poIy-l,4-butylènesuccinate (poids moléculaire moyen environ 2600);

— 0,60 g de copolymère de D,L-lactide/glycolide 50:50 (poids moléculaire moyen environ 45 000).

Après avoir subi les traitements décrits à l'exemple 5, la suspension obtenue a conduit à l'obtention de microcapsules présentant les caractéristiques suivantes: au moyen d'un traitement de solubilisa-tion avec le diméthylformamide, on a mis en évidence que le copolymère de D,L-lactide/glycolide constituait le noyau des microcapsules et que le poly-l,4-butylènesuccinate constituait la paroi externe de ces microcapsules.

On a de plus observé que les microcapsules séchées présentaient une meilleure fluidité à l'écoulement que des microcapsules comparables, préparées soit à partir de copolymère de D,L-lactide/glyco-lide uniquement, soit à partir de poly-l,4-butylènesuccinate uniquement.

Des résultats comparables ont été obtenus à partir de mélanges contenant 0,20, respectivement 0,30 g de poly-l,4-butylènesuccinate (poids moléculaire moyen environ 2600) pour 0,80, respectivement 0,70 g de copolymère de D,L-lactide/glycolide 50:50 (poids moléculaire moyen environ 45 000).

Exemple 7: Détermination de l'activité d'une composition pharmaceutique sous forme de microcapsules

On a utilisé pour ces essais des microcapsules de LHRH-D-Trp6 préparées selon le procédé de l'exemple 5, convenablement séchées et stérilisées.

Les microcapsules ont été injectées à des rats (sujets de laboratoire) à raison de 300 |J.g/kg, sous forme de suspension aqueuse stérile (1% Tween/2% NaCMC). Les dosages sanguins de LHRH-D-Trp6 libéré et de testostérone ont été effectués par mesure radio-immunitaire, selon les techniques standard. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-après (mesures effectuées sur 4 sujets).

Période

LHRH-D-Trp6

Testostérone

(jours)

(ng/ml)

0

0,05

3,58

0,25

7,09

non déterm.

2

1,53

7,15

4

0,32

1,25

7

0,28

1,13

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0,23

1,07

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0,07

1,40

18

0,06

1,72

21

0,07

1,55

25

0,07

2,40

Après une phase de stimulation initiale (initial burst effect), le LHRH-D-Trp6 est libéré de façon continue et à un taux constant jusqu'au onzième jour et même au-delà. Le taux de testostérone décroît pour atteindre dès le quatrième jour un niveau de castration; ce niveau de castration se maintient jusqu'au vingt et unième jour.

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Claims

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1. Composition pharmaceutique destinée à la libération prolongée et contrôlée d'une dose efficace de substance médicamenteuse, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de support de substance médicamenteuse, un polymère, un copolymère ou un mélange de polymères et/ou copolymères biodégradables d'un acide dicarboxylique choisi parmi les acides fumarique et succinique et d'un diol alipha-tique contenant 4 atomes de carbone ou du 1,4-cyclohexanedi-méthanol.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le diol aliphatique en C4 est choisi.parmi le 1,4-butanediol et le 2,3-butanediol.

3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère d'acide dicarboxylique et de diol a un poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 50 000, de préférence entre 2000 et 10 000.

4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le mélange de polymères et/ou copolymères comprend au moins un polymère ou copolymère d'un acide dicarboxylique choisi parmi l'acide fumarique et l'acide succinique et d'un diol choisi parmi le 1,4-butanediol, le 2,3-butanediol et le 1,4-cyclohexane-diméthanol et au moins un polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou glycolique.

5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou glycolique a un poids moléculaire moyen compris entre 35 000 et 60 000 et représente de préférence de 60 à 80% en poids du mélange de polymères et/ou copolymères.

6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent modificateur de l'hydrolyse du polymère.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la substance médicamenteuse est une substance à effet an-ti-inflammatoire, antitumoreux, immunodépresseur, antithromboti-que, neuroleptique, antidépresseur, antihypertenseur ou un sel non toxique d'une telle substance.

8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la substance médicamenteuse est un polypeptide ou un dérivé de polypeptide tel qu'un sel non toxique d'un polypeptide.

9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le polypeptide est un décapeptide tel que l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante et de l'hormone de stimulation des follicules (LHRH) ou l'un de ses analogues naturels ou synthétiques, ou encore l'hormone de libération de la tyrosine (THRH), l'insuline, la somatostatine ou l'un de ses analogues synthétiques, la calcitonine humaine ou animale, l'hormone de croissance humaine ou animale, l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH), un cardiopeptide tel l'ANP (humain 1-28), ou un interféron, naturel ou recombiné.

10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient la substance médicamenteuse à raison de 0,5 à 20% en poids.

11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de matrice au sein de laquelle est dispersée ou solubilisée la substance médicamenteuse, tels des billes ou des implants, des microparticules ou des microsphères, ou sous forme de microcapsules.

12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de microparticules ou de microcapsules injectables ayant une taille moyenne comprise entre 1 et 500 microns, dispersées dans un véhicule destiné à une injection par voie parentérale.

13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que, lorsqu'elle est administrée in vivo, ou placée dans un milieu aqueux de type physiologique, elle libère la substance médicamenteuse dans le milieu ambiant de façon constante durant une période d'au moins une semaine.