CH681425A5 - - Google Patents
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Description
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CH 681 425 A5
Description
L'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique se présentant sous forme de microparticules, la composition ainsi obtenue et son utilisation pour la préparation de suspensions injectables.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la libération prolongée et contrôlée de substance médicamenteuse, se présentant sous forme de microparticules d'un copolymère biodégradable de type polyester tel que polysuccinate ou poly-fumarate, incorporant à titre de substance active un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate d'un pep-tide naturel ou synthétique, plus particulièrement un peptide comprenant de 3 à 45 acides aminés.
Diverses solutions ont été proposées à ce jour pour la préparation de compositions à libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses, mettant en œuvre la fabrication d'implants biodégradables, la microencapsulation ou la préparation de matrices poreuses biodégradables se présentant, par exemple, sous forme de microparticules de dimensions diverses. On peut citer à ce propos EP-A 0 052 510 pour la microencapsulation et EP-A 0 058 481 ou US-A 3 976 071 pour la préparation d'implants ou de matrices poreuses biodégradables à base de polyiactide ou co-polylactide-glycolide pour l'essentiel, ou encore DE-A 3 835 099.8 concernant des polyesters tels que poIy-1,4-butyIène succinate ou fu-marate, poly-2,3-butylène succinate ou fumarate par exemple. Ces techniques font toutes appel à la dissolution préalable dans un solvant organique, du polymère ou copolymère biodégradable utilisé comme support, le cas échéant à la dissolution de la substance médicamenteuse elle-même. Si, dans de tels cas, la dispersion de la substance active au sein de la masse de polymère biodégradable est satisfaisante, on rencontre toujours le problème des traces de solvant résiduel qui peuvent compromettre l'utilisation de telles compositions à titre thérapeutique. Le choix de solvants peu toxiques ou l'élimination poussée de traces de solvant peut être parfois complexe et coûteux, et peut entraîner une baisse de pureté inacceptable du produit.
Il a été également proposé le mélange à sec, c'est-à-dire sans solvant, d'une substance protéique (Bovine Serum Albumine) et d'un copolymère biodégradable d'acide lactique et glycolique sous forme pulvérulente, suivi de la compression à la température de fusion du mélange obtenu (J.D. Gresser et ai., Biopolymeric Controlied Release System Vol. Il, p. 136). Cette technique ne s'est pas avérée satisfaisante, notamment quant à l'homogénéité de la distribution de la substance protéique (BSA) au sein de la masse et, par voie de conséquence, la régularité du relargage de la substance active.
Contre toute attente, il a été trouvé que l'on pouvait parvenir à surmonter ces divers obstacles en partant de polymères biodégradables choisis parmi le poly-1,4-butyIène-succinate, le poly-2,3-butylène-succinate, le poly-1,4-butylène-fumarate et le poly-2,3-butylène-fumarate et de peptides naturels ou synthétiques, tels des octa-, nona-, ou décapeptides, plus généralement de peptides comportant de 3 à 45 acides aminés, par la mise en œuvre du procédé de l'invention. On utilise de préférence le poly-1,4-butylènesuccinate.
Selon l'invention, on utilise les peptides naturels ou synthétiques sous forme de sels, plus précisément sous forme de pamoates, tannates, stéarates ou palmitates, le pamoate étant utilisé de préférence. On peut noter à ce propos que ces sels de peptides sont insolubles dans l'eau.
Les sels susmentionnés, tout comme les polyesters biodégradables mentionnés ci-dessus sont utilisés sous forme pulvérulente, en fait sous forme de microparticules de dimensions moyennes inférieures à 500 microns environ. De bons résultats ont été obtenus avec des microparticules de polymères de l'ordre de 180 microns ou moins, le sel peptidique pouvant être d'une granulométrie encore plus réduite. Le mélange de ces matières s'effectue à sec dans tout appareil approprié, par exemple un moulin à boules, à la température ambiante (env. 25°C) voire à une température inférieure, par exemple 5 à 10°C. Les proportions des constituants pulvérulents peuvent varier de façon étendue, par exemple de 0,1 à 15% en poids de sel peptidique, en fonction des effets thérapeutiques recherchés.
Selon l'invention, une fois le mélange déterminé dûment homogénéisé, celui-ci est soumis à une compression progressive et, simultanément, à un chauffage progressif avant d'être extrudé. Ces deux opérations, de même que le transport du mélange vers la zone de précompression et de préchauffage peuvent être avantageusement réalisées à l'aide d'une vis sans fin, convenablement dimensionnée, le cas échéant à l'aide de deux vis sans fin agissant de façon combinée. Le taux de compression peut varier en fonction de nombreux facteurs tels que la géométrie de l'appareillage ou la granulométrie du mélange pulvérulent. Plus déterminant à maîtriser est le préchauffage et son évolution au fur et à mesure de l'avancement du mélange: fonction de la nature des produits à traiter (polyester, peptide) on s'efforce de maintenir un gradient de température dont le maximum est de l'ordre de 90°C. La température initiale à laquelle est soumise le mélange pulvérulent peut être de 25°C, soit plus soit moins selon les cas.
Le mélange ainsi précomprimé et préchauffé est alors soumis à extrusion, à une température le plus généralement comprise entre env. 90 et 100°C, la limite supérieure de cet intervalle étant dictée par la nature de la substance médicamenteuse (peptide) qu'il convient de ne pas détériorer. L'extrusion peut s'opérer à une pression variant fortement, de 50 à 500 kg/cm2, l'essentiel étant de faire jouer température et pression d'extrusion avec la viscosité du produit. Pression et température adéquates favorisent bien entendu la parfaite homogénéisation des ingrédients, en particulier la distribution régulière du sel peptidique au sein de la masse de polymère biodégradable.
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L'extrusion proprement dite s'effectue à l'aide d'une buse de forme et dimensions standard, placée en fin de course de la vis sans fin mentionnée plus haut. Le refroidissement du produit extrudé est effectué à l'aide de tout moyen approprié, air ou gaz stérile refroidi ou par simple déperdition de chaleur.
Selon l'invention, le produit d'extrusion convenablement refroidi est alors pulvérisé à basse température, de préférence à une température inférieure à 0°C, voire nettement plus inférieure, -30°C par exemple. On utilise avantageusement ia pulvérisation cryogénique, une technique en soi connue. Le produit ainsi pulvérisé est ensuite soumis à un tri des microparticules en fonction de leurs dimensions moyennes, celles de dimension inférieure à 200 microns, de préférence inférieure ou égale à 180 microns étant alors retenues, conformément au procédé de l'invention. Ce tri des microparticules peut être, par exemple, effectué par tamisage. Les microparticules triées et rassemblées sont alors prêtes à l'emploi.
Conformément au procédé de l'invention, les étapes décrites ci-dessus se déroulent successivement, sans temps mort excessif d'une phase à l'autre. L'avantage de ce procédé c'est qu'il peut aussi bien se dérouler en continu toutes les opérations s'enchaînant l'une après l'autre, par simple transfert du mélange traité.
Selon l'invention, à titre de polymère biodégradable, on utilise de préférence un polyester biodégradable constitué de poly-1,4-butylène-succinate. De tels polymères sont aisément préparés conformément à la littérature citée ou peuvent être obtenus auprès du commerce spécialisé.
Les sels de peptides, naturels ou synthétiques, ainsi incorporés au sein de la masse de polymère sont de préférence des sels de peptides comprenant de 3 à 45 acides aminés, plus particulièrement des sels de LH-RH (Luteinizing Hormone - Releasing Hormone), de somatostatine, de GH-RH (Growth Hormone -Releasing Hormone) ou de calcitonine, ou de leurs homologues ou analogues synthétiques.
Plus particulièrement, ce sont des pamoates de LH-RH, ou de somatostatine ou de l'un de leurs homologues ou analogues choisis parmi d
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-nh2,
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■Lys-
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-Trp-
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AcPhe-
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-Phe-
-d-
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-Lys-
-Thr-
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-Cys-
-Thr-
-nh2,
i 1
AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2,
(pyro) Giu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHRi,
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR-i,
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 ou (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
(R1 = alkyle inférieur), cette énumération n'étant pas limitative.
Les microparticules obtenues conformément au procédé de l'invention à partir des ingrédients susmentionnés sont alors utilisées, après une stérilisation adéquate, pour la préparation de suspensions injectables.
Les exemples ci-après illustrent l'invention de façon plus détaillée sans pour autant la limiter.
EXEMPLE
20 g de poly-1,4-butylène-succinate, viscosité inhérente env. 0,35 dans HFIP) sous forme de gra3
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nules de l'ordre de 3 à 5 mm de diamètre ont été premièrement broyés à basse température et tamisés jusqu'à l'obtention de microparticules de dimension moyenne de 500 microns ou moins.
A cette masse pulvérulente on a ajouté 0,445 g de pamoate de D-Trp6-LH-RH (formule du peptide):
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
finement pulvérisé. Ce produit se présente sous forme de microparticules de dimension de 10 microns environ et de structure amorphe. Le mélange résultant a été homogénéisé à température ambiante, dans un moulin.
Le mélange homogénéisé a ensuite été placé dans un appareil muni d'une vis sans fin accouplée à une buse d'extrusion conventionnelle. La vis sans fin peut avoir une longueur de 25 cm environ et un diamètre de 1,5 cm environ. Elle comporte une première zone servant exclusivement au déplacement du mélange, voisine d'une seconde zone réservée à la compression et au préchauffage.
Tout au long de son parcours, le mélange est porté de 25 à environ 90°C, la vitesse de déplacement étant adaptée pour que cette phase soit de l'ordre de 5 min. environ. L'extrusion proprement dite a lieu à 98°C, la buse d'extrusion comportant un orifice de l'ordre de 1,0 mm de diamètre.
Les filaments ainsi obtenus sont ensuite laissés à refroidir à température ambiante, coupés en petites portions et finalement broyés à -30°C. Après tamisage, on receuille les microparticules de dimension moyenne de 180 microns ou moins.
L'analyse chimique effectuée sur des échantillons de produit extrudé et broyé confirme la parfaite homogénéité de la dispersion de la substance active au sein de la masse de polymère.
Au cours de l'expérimentation décrite ci-dessus, il a été observé que les filaments extrudés, une fois coupés en bâtonnets de longueur appropriée, pouvaient être directement utilisés comme implants, après stérilisation. De tels implants assurent également la libération prolongée et contrôlée de la substance active.
Claims (1)
- Revendications1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la libération prolongée et contrôlée de substance médicamenteuse, se présentant sous forme de microparticules d'un polymère biodégradable choisi parmi le poly-1,4-butylène-succinate, le poly-2,3-butylène-succinate, le poly-1,4-butyI-ène-fumarate et le poly-2,3-butylène-succinate, incorporant à titre de substance active un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate d'un peptide naturel ou synthétique, caractérisé en ce que a) on mélange à sec le polymère biodégradable et la substance active choisis, présents tous deux sous forme de microparticules de dimension moyenne inférieure à 500 microns;b) on comprime progressivement et chauffe progressivement jusqu'à environ 90°C le mélange pulvérulent obtenu;c) on soumet le mélange précomprimé et préchauffé à extrusion à une température comprise entre 90 et 100°C;d) on pulvérise à basse température le produit résultant de l'extrusion, puis on sélectionne et finalement recueille les microparticules présentant une dimension inférieure à 200 microns.2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les microparticules de polymère biodégradable présentent une dimension moyenne inférieure ou égale à 180 microns.3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la précompression et le préchauffage du mélange s'effectuent simultanément, à l'aide d'une ou plusieurs vis sans fin.4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'extrusion s'effectue à une pression comprise entre 50 et 500 kg/cm2.5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la pulvérisation du produit résultant de l'extrusion est une pulvérisation cryogénique.6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la sélection des microparticules résultant de la pulvérisation s'effectue par tamisage.7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la substance active est un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate d'un peptide naturel ou synthétique comprenant de 3 à 45 acides aminés, notamment de LH-RH, de somatostatine, de GH-RH ou de calcitonine ou de leur analogues ou homologues synthétiques.8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la substance active est un pamoate de LH-RH, de somatostatine ou de l'un de leurs analogues ou homologues synthétiques choisis parmi45101520253035404550556065CH 681 425 A5D--Phe--Cys-Phe--D'-Trp--Lys-Thr-Cys-Thr--OH,'D--Phe--Cys-Phe--D--Trp--LyS'-Thr-Cys--Trp--NH2,D--Trp--Cys-Phe--D--Trp--Lys--Thr-Cys--Thr--NH2,D--Phe-I-Cvs-Tyr--D--Trp--Lys-i-Val-Cys--Thr--nh2,D--Phe--Cys-Tyr--d--Trp--Lys-1-Val-Cys--Trp--nh2/AcPhe--Cys-Phe--D--Trp--Lys-i-Thr-Cys--Thr--nh2/I : ÌAcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2r(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,(pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Typ-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1, ou (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 (R1 = alkyle inférieur).9. Composition pharmaceutique sous forme de microparticules obtenues au moyen du procédé selon l'une des revendications 1 à 8.10. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 9 pour la préparation de suspension injectable.5
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