AT397198B - Verfahren zur herstellung einer zur kontinuierlichen und kontrollierten abgabe eines natürlichen oder synthetischen peptids bestimmten pharmazeutischen zusammensetzung, insbesondere in form von mikrokapseln bzw. implantaten - Google Patents
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Description
AT397 198 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form von Mikropartikeln oder eines Implantats zur kontinuierlichen und kontrollierten Abgabe eines natürlichen oder synthetischen Peptids. Und zwar betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer die kontinuierliche und kontrollierte Abgabe eines Arzneimittels sicherstellende pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein biolo-gisch abbaubares Copolymer vom Polyestertyp, wie ein Polysuccinat oder ein Polyfumaiat, wobei das Embonat, Tannat, Stearat oder Pahnitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids, insbesondere eines Peptids mit 3 bis 45 Aminosäuren, als aktiver Wirkstoff einverleibt wird.
Zur Herstellungvon Zusammensetzungen, die eine kontinuierliche undkontrollierteAbgabeeines Arzneimittels gewährleisten, sind bis heute verschiedene Lösungen vorgeschlagen worden, bei denen abbaubare Implantate, Mikroeinkapselungen oder biologisch abbaubare poröse Matrizen, welche beispielsweise als Mikropartikel von verschiedener Größe erhalten werden, verwendet worden sind.
Es sei hier für Mikroeinkapselungen bzw. für die Herstellung von Implantaten oder biologisch abbaubaren porösen Matrizen auf Basis von Polylactiden oder Copolylactidglykoliden auf die EP-A2 0052510, weiters auf die EP-Al 0058481, die US-PS 3 976 071, bzw. die GB-PS 2 209 937 sowie weiterhin auf die DE-OS 3 835 099 hingewiesen, welche den Einsatz von Polyestem, wie beispielsweise Poly-l,4-butylensuccinat oder -fumarat und Poly-23-butylensuccinat oder -fumarat zur Herstellung von pharmazeutischen Mikrokapseln bzw. Implantaten, insbesondere mit einer verzögerten und kontrollierten Abgabe von Polypeptiden, auch in Form von nichttoxischen, allerdings nicht näher präzisierten Salzen beschreibt Bei allen diesen Verfahren nach dem Stand der Technik -zumindest soweit im Falle der DE-OS 3 835 099 auch durch konkrete Ausführungsbeispiele belegt - wird zuerst das als Träger verwendete biologisch abbaubare Polymer oder Copolymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst; manchmal wird auch der Araneimittelwirkstoff selbst gelöst Wenn in solchen Fällen die Dispersion des aktiven Wirkstoffs in der Menge des biologisch abbaubaren Polymers zufriedenstellend ist, verbleibt dennoch das Probiran, daß Spuren des Lösungsmittels Zurückbleiben, welche den Einsatz solcher Zusammensetzungen in therapeutischen Anwendungen gefährden können. Die Auswahl von nur gering toxischen Lösungsmitteln oder die vollständige Entfernung von Spuren des vorhandenen Lösungsmittels kann manchmal schwierig und teuer sein; des weiteienkann auch eine nicht hinnehmbare Verminderung der Reinheit des Produkts auftreten. Demgegenüber wird erfindungs-gemäß für den Einsatz bestimmter, im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäß vorgesehenen speziellen Trägermaterial nicht vorgenannter Peptidsalze, nämlich für Embonate, Tannate, Stearate oder Palmitate, der Einsatz derartiger Lösungsmittel vermieden.
Es wurde weiterhin vorgeschlagen, ein Protein (Rinderserumalbumin, BSA) und ein biologisch abbaubares Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure in Pulverform trocken zu mischen, d. h. zu mischen ohne die Verwendung eines Lösungsmittels, und dann das Gemisch bei der Schmelztemperatur zu verdichten, siehe J. D. Gresser und Koll„ Biopolymeric Controlled Release System, Band Π, Seite 136. Dieses Verfahren hat sich jedoch als nicht zufriedenstellend erwiesen, insbesondere gelingt damit keine homogene Verteilung des Proteins (BSA) innerhalb des Gesamtprodukts, und demgemäß ist auch keine gleichmäßige Abgabe des aktiven Wirkstoffs gewährleistet
Zur US-PS 3 978 203 ist auszuführen, daß sie implantierbare Feststoff-Materialien bzw. Artikel betrifft, wobei dieselben mittels zweier verschiedener Verfahren, nämlich durch Sintern oder durch Mahlen („mulling“) hergestellt werden. Die dortbeanspruchteZusammensetzung ist für Wirkstoffe, wie z. B. das dort gemäß Beispieleneingesetzte Hydrocortison durchaus so herstellbar, jedoch trifft dies keinesfalls dann zu, wenn als Wirkstoffe Peptide vorliegen. Es ist in jedem Fall völlig unmöglich, den o. a. ersten Weg des Sintems für Peptide zu beschreiben, da dieselben durch die dabei anzuwendende Temperatur von 150 - 200 °C zerstört würden. Was nun den zweiten Weg des „mulling“ betrifft, so ist diese in den Beispielen 4,5,7 und 8 der US-PS geoffenbarte Methode für die erfindungsgemäße Aufgabe und deren Lösung nicht geeignet, da diese Technik nicht imstande ist, ein kompaktes Produkt, wie es aber benötigt wird, zu liefern. Wenn diese Technik auf Peptide angewandt wird, kann nur die Bildung eines porösen Produktes erreicht werden, welches dann nicht die Eigenschaften hat, eine kontinuierliche und regelmäßige Freisetzung des Wirkstoffs sicherzustellen.
Auch der Gegenstand der US -PS 4 481353 hat mit der vorliegenden Erfindung wenig zu tun, da er neue Polyester betrifft, welche zur Herstellung von chirurgischen Artikeln wie Suturen, Ligaturen und Mikrokanälen für Nervenbahnen verwendbar sind. Die an solche Artikel gestellten Anforderungen und Probleme insbesondere was deren mechanische Eigenschaften betrifft, sind von den Problemen bei den Erfindungsgegenständen völlig verschieden. Außerdem ist der Polyester gemäß dieserUS-PS aus3 Komponenten gebildet, von denen eine eine Hydroxycaibonsäure ist.
Der Erfindung liegt also das Problem zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung anzugeben, das die im Stand der Technik aufgezeigten Nachteile nichtaufweist Insbesondere ist das der Erfindung zugrundeliegende Problem darin zu sehen, ein Verfahren anzugeben, mit dem pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt weiden können, in denen der aktive Wirkstoff gleichmäßig im Trägermaterial verteilt ist, was zur Folge hat, daß er kontinuierlich und kontrollierbar bei der therapeutischen Verwendung wieder -2-
AT397 198 B freigesetzt wird.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die im Stand der Technik beschriebenen verschiedenen Schwierigkeiten dadurch ausgeräumt werden können, daß S a) das biologisch abbaubare Polymer und als aktiver Wirkstoff das Embonat, Tannat, Stearat oder Palmitat des
Peptids trocken gemischt werden, wobei beide Substanzen als Mikropartikermit einer Durchschnittsgröße von weniger als etwa 500 pm eingesetzt werden; b) die Pulvermischung stufenweise verdichtet und stufenweise auf etwa 90 °C erwärmt wird; c) die vorverdichtete und vorerwärmte Mischung einer Extrudierung bei einer Temperatur zwischen 90 und 10 100 °C unterworfen und das extrudierte Produkt abgekühlt wird; sowie gegebenenfalls d) das durch die Extrudierung erhaltene Produkt bei einer verminderten Temperatur pulverisiert wird, und schließlich die erhaltenen Mikropartikel ausgewählt und gesammelt weiden.
Erfindungsgemäß werden die natürlichen oder synthetischen Peptide in Form ihrer Salze eingesetzt, und zwar 15 als Embonate (in der amerikanischen Literatur meist als Pamoate bezeichnet), Tannate, Stearate oder Palmitate, wobei Embonat die besonders bevorzugte Salzform ist Es sollte an dieser Stelle hervorgehoben werden, daß diese Peptidsalze wasserunlöslich sind.
Sowohl die oben genannten Salzeais auch die oben genannten biologisch abbaubaren Polyester werden als Pulver eingesetzt, insbesondere als Mikropartikel mit einer durchschnittlichen Größe von weniger als 500 μτη. Gute 20 Ergebnisse weiden mit Polymermikropartikeln im Bereich von 180 pm oder weniger erzielt, und die Partikelgröße des Peptidsalzes kann sogar noch geringer sein. Die Vermischung dieser Verbindungen wird durch Mischen in irgendeiner geeigneten Vorrichtung, beispielsweise einer Kugelmühle, bei Raumtemperatur (etwa 25 °C) oder bei noch tieferen Temperaturen, beispielsweise im Bereich von5bis 10 °C, durchgeführt. Die Anteüe der pulverförmigen Bestandteile können in Abhängigkeit des erwünschten therapeutischen Effekts erheblich variieren, beispielsweise 25 von 0,1 bis 15 Gew.-% für das Peptidsalz.
Erfindungsgemäß wird die ausgewählte Mischung, wenn sie vollständig homogenisiert ist, einer stufenweisen Verdichtung und gleichzeitig einer stufen weise Erwärmung unterworfen, bevor sie extrudiert wird. Beide Verfahrens-schritte ebenso wie die Überführung der Mischung in den Vorverdichtnngs- und Vorerwärmungsbereich können vorteilhaft ausgeführt werden, wenn eine entsprechend dimensionierte Schnecke, oder, falls notwendig, zwei 30 zusammenwirkende Schnecken, verwendet werden. Die Verdichtungsgeschwindigkeit kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wie der Extrudergeometrie oder der Partikelgröße der pulverförmigen Mischung, variieren. Ein wichtiger Faktor, der überwacht werden muß, ist das Vorerwärmen und dessen’Fortschreiten, wenn sich die Mischung weiterbewegt. In Abhängigkeit von der Art der zu behandelnden Produkte (Polyester, Peptide) sollte darauf geachtet werden, daß der Temperaturgradient bei einem Maximum von etwa 90 °C gehalten wird. Die 35 Anfangstemperatur derpulverförmigen Mischungkann in Abhängigkeitder Umstände 25 °C oder mehr oder weniger betragen.
Die so vorverdichtete und vorerwärmte Mischung wird dann bei einer Temperatur, die zwischen 90 und 100 °C liegt, extrudiert, wobei die Obergrenze des angegebenen Temperatuibereichs von der Art des Peptides abhängt, das nicht beeinträchtigt werden darf. Die Extrudierung kann in einem weiten Druckbereich zwischen 50 und 500 bar 40 durchgeführt werden, wobei wichtig ist, daß die Extrudierungstemperatur und der Druck an die Viskosität des Produkts angepaßt sind. Ein geeigneter Druck und eine geeignete Temperatur sind vorteilhaft, um eine vollkommen homogene Durchmischung der Bestandteile und insbesondere eine gleichmäßige Verteilung des Peptidsalzes in der Gesamtmenge des biologisch äbbaubaren Polymers sicherzustellen.
Die Extrudierung an sich wird unter Verwendung einer Form mit herkömmlicher Gestalt und Größe durchge-45 führt, wobei die Form am stromabwärts gelegenen Ende der genannten Schnecke angeordnet ist. Die Abkühlung des extrudierten Produkts kann durch jedes geeignete Mittel erfolgen, beispielsweise durch eine einfache Übertragung der Wärme auf ein gekühltes steriles Gas oder gekühlte sterile Luft.
Wenn das Herstellungsverfahren nach diesem Schritt beendet wird, wird erfindungsgemäß eine Zusammensetzung in Form eines Implantats «halten. Solche Implantate werden einfach dadurch gesammelt, daß Abschnitte 50 vorbestimmter Länge von dem Produkt abgeschnitten weiden, nachdem dieses die Extrusionsform verlassen hat.
Die Form des gewonnenen Implantats kann durch eine Veränderung der Gestalt der Extruderdüse variiert werden.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird das entsprechend abgekühlte extrudierte Produkt anschließend bei erniedrigter Temperatur zerrieben, beispielsweise bei 0 °C, oder bei noch tieferen Temperaturen, beispielsweise 55 bei -30 °C. Vorteilhafterweise wird dafür das an sich bekannte kryogene Pulverisierungsverfahren angewandt. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das so zerkleinerte Produkt dann auf der Basis der Durchschnittsgröße seiner Mikropartikel klassiert, wobei Partikel mit weniger als 200 pm, vorzugsweise weniger oder gleich -3-
AT 397 198 B 180 pm, zurückgehalten werden. Die Auswahl der Mikropartikel kann beispielsweise mittels Sieben »folgen. Die so ausgewählten und gesammelten Mikropartikel sind dann gebrauchsfertig.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren weiden die oben genannten Schritte nacheinander ausgeführt ohnedaß zwischen den Schritten Verzögerungen auftreten. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist darin zu sehen, daß es kontinuierlich durchgeführt werden kann, wobei alle Verfahrensschritte nacheinander ausgeführt werden, einfach in dem die zu verarbeitende Mischung weitertransportiert wird.
Erfindungsgemäß wird bevorzugt Poly-l,4-butylensuccinat als biologisch abbaubar» Polyester eingesetzt Diese Polymere können entweder wie in der zitierten Literatur beschrieben, hergestellt oder im Handel erworben werden.
Unabhängig davon, ob sie natürlichen oder synthetischen Ursprungs sind, enthalten die in das Polymer eingearbeiteten Peptide vorzugsweise 3 bis 45 Aminosäuren. Bevorzugt sind insbesondere die Salze von LH-RH (Luteinisierendes Hormon · regulierendes Hormon), Somatostatin, GH-RH (Wachstumshormon · regulierendes Hormon), Calcitonin sowie deren synthetische Homologe und Analoge.
Besonders bevorzugt sind die Embonate von LH-RH, Somatostatin und deren synthetische Analoge und Homologe, wie beispielsweise i-1 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, i--1 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tip-NH2, I 1 D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, i-1 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, I-1 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, I-1
AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, 1-1
AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyio)Glu-His-Tip-D-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHR^, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR *, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,und (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, worin R1 ein niederer Alkylrest ist.
Die aus den oben genannten Bestandteilen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Mikropartikel werden dann nach einer geeigneten Sterilisierung zur Herstellung von injizietbaren Suspensionen verwendet
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 20 g als Granulat mit einem Durchmesser von 3 bis 5 mm erhaltenes Poly-l,4-butylensuccinat (inhärente Viskosität etwa 035 in HF1P) wurde zuerst bei verminderter Temperatur gemahlen und dann gesiebt wobei Mikropartikel mit ein» Durchschnittsgröße γοη 500 pm oder weniger erhalten wurden.
Zu dieser pulverisierten Mischung wurden 0,445 g fein pulverisiertes D-Trp-6-LH-RH-Embonat gegeben. Das Peptid wies folgende Formel auf: -4-
AT 397 198 B (pyro)Glu-His-Tip-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Aig-Pro-Gly-NH2·
Dieses Produkt besteht aus Mikropartikeln von etwa 10 pm und ist von amorpher Struktur. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur in einer Mühle homogenisiert 5 Die erhaltene homogenisierte Mischung wurde dann in eine Vorrichtung gegeben, welche eine Schnecke aufwies, die mit einer herkömmlichen Extrusionsform zusammenwirkte. Die Schnecke war etwa 25 cm lang und hatte einen Durchmesser von etwa 1,5 cm. Sie weist einen ersten Bereich auf, der zur Fortbewegung der Mischung dient und an einen zweiten Bereich angrenzt, in dem verdichtet und vorerwärmt wird. Während der Fortbewegung der Mischung wird diese von 25 °C auf etwa 90 °C erwärmt, wobei die 10 Steigerungsrate so gewählt wird, daß diese Phase etwa 5 min dauert. Die Exmittierung an sich findet bei 98 °C durch eine Extrusionsdüse mit einer Öffnung von etwa 1 mm Durchmesser.
Die so erhaltenen Stränge werden auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend in kleine Abschnitte geschnitten und schließlich bei -30 °C gemahlen. Nach einem Siebschritt werden die Mikropartikel mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 180 pm oder kleiner gesammelt 15 Die anhand der Produktproben nach der Extrudierung und dem Mahlen durchgeführten chemischen Analysen bestätigen die vollständige Homogenität der Dispersion des aktiven Wirkstoffs über das gesamte Polymer.
Die oben erhaltenen Mikropartikel wurden dann mit Gammastrahlen sterilisiert und anschließend in einem geeigneten sterilen Träger suspendiert
In Vivo-Tests (Bestimmung des Bluttestosteronspiegels in Linien von männlichen Ratten) bestätigen, daß die 20 Abgabe des aktiven Wirkstoffs für wenigstens 25 Tage aufrechterhalten wird, was aus dem Zusammenbrechen des
Testosteronspiegels auf Werte, wie sei bei kastrierten Tieren beobachtet werden, geschlossen werden kann.
Beispiel 2
Die Verfahrensschritte des Beispiels 1 wurden wiederholt um Mikropartikel des Poly-l,4-butylensuccinats 25 (inhärente Viskosität etwa 0,35) zu erhalten, die vergleichbare Mengen des Embonats eines der folgenden Dekapeptide enthalten: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pio-Gly-NH2, 30 (pyioJGlu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NR1, oder (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Thr-Leu-Arg-Pro-NR^, ’ worin R* eine Ethylgruppe ist 35
Beispiel 3
Die Verfahrensschritte des Beispiels 1 wurden zur Herstellung von Mikropartikeln mit der gewünschten Partikelgröße wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 18 g Poly-l,4-butylensuccinat (inhärente Viskosität etwa 0,35) und 2,85 g des Embonats eines Somatostatinanalogen mit der folgenden Peptidformel verwendet wurden: 40 r ................- | D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2
Die anhand der Produktproben nach der Extrudierung und dem Mahlen durchgeführten chemischen Analysen bestätigen die vollständige Homogenität der Dispersion des aktiven Wirkstoffs über das gesamte Polymer. 45 In Vivo-Tests bestätigen weiterhin, daß die Abgabe des aktiven Wirkstoffs (eines Somatostatinanalogen) über eine Zeitdauer von wenigstens 7 Tagen aufrechterhalten wird.
Beispiel 4
Die Verfahrensschritte von Beispiel 3 wurden wiederholt, um Mikropartikel aus Poly-l,4-butylensuccinat mit 50 vergleichbaren Mengen des Embonats eines der folgenden Oktapeptide zu erhalten: D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, 55 _ D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, -5-
Claims (9)
- AT397 198 B D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2. Die anhand der Produktpioben nach der Extrudierung und dem Mahlen durchgeffihrten chemischen Analysen bestätigen die vollständige Homogenität der Dispersion des aktiven Wirkstoffs über das gesamte Copolymer. Während der oben beschriebenen Versuche wurde gefunden, daß die extrudierten Stränge, wenn sie in Stäbe von geeigneter Länge geschnitten wenden sind, direkt nach einer Sterilisierung als Implantate verwendet werden können. Auch diese Implantate gewährleisten eine kontinuierliche und kontrollierte Abgabe der aktiven Substanz. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer zur kontinuierlichen und kontrollierten Abgabe eines natürlichen oder synthetischen Peptids bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere in Form von Mikrokapseln bzw. Implantaten unter Einsatz eines biologisch abbaubaren Polymers, ausgewählt aus Poly-l,4-butylensuccinat, Poly-2,3-butylensuccinat, Poly-l,4-butylenfumarat und Poly-2,3-butylenfumarat, sowie als aktiver Wirkstoff eines Salzes des Peptids, dadurch gekennzeichnet, daß a) das biologisch abbaubare Polymer und als aktiver Wirkstoff das Embonat, Tannat, Stearat oder Palmitat des Peptids trocken gemischt werden, wobei beide Substanzen als Mikropartikel mit einer Durchschnittsgroße von weniger als etwa 500 pm eingesetzt werden; b) die Pulvermischung stufenweise verdichtet und stufenweise auf etwa 90 °C erwärmt wird; c) die vorverdichtete und vorerwärmte Mischung einer Extrudierung bei einer Temperatur zwischen 90 und 100 °C unterworfen und das extrudierte Produkt abgekühlt wird; sowie gegebenenfalls d) das durch die Extrudierung erhaltene Produkt bei einer verminderten Temperatur pulverisiert wird, und schließlich die erhaltenen Mikropardkel ausgewählt und gesammelt werden.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, unter Erhalt eines Implantats, dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte a, b und c durchgeführt werden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Mikropartikeln, dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte a, b, c und d durchgeführt werden.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß entsprechend der Stufe d die Mikropartikel des biologisch abbaubaren Polymers mit einer Durchschnittsgröße von kleiner oder gleich200 pm, vorzugsweise kleiner oder gleich 180 pm, ausgewählt werden.
- 5. Abänderung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufen a und b mit Vorverdichtung und Vorerwärmung der Mischung mittels einer oder mehrerer Schnecken gleichzeitig erfolgen.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß entsprechend der Stufe c die Extrudierung bei einem Druck zwischen 50 und 500 bar durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6. dadurch gekennzeichnet, daß entsprechend der Stufe d die Pulverisierung des durch die Extrudierung erhaltenen Produkts als Tieftemperatuipulverisierung durchgeführt wird. -6- AT 397 198 B S. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß entsprechend Stufe d die Auswahl der durch die Pulverisierung erhaltenen Mikropartikel mittels Sieben durchgefuhrt wird.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als aktiver Wirkstoff das Embonat, 5 Tannat, Stearat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids mit 3 bis 45 Aminosäuren, insbesondere von LH-RH, Somatostatin, GH-RH, Calcitonin oder deren synthetischen Analogen oder Homologen, eingesetzt wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als aktiver Wirkstoff bei Stufe a das Embonat von 10 LH-RH, Somatostatin oder eines ihrer synthetischen Analogen oder Homologen ausgewählt aus D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, 15 ,-, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, 20 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-VaK:ys-Thr-NH2, 25 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, 30 ,-, Acphe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, 35 (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D'Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH2, (pyio)Glu-His-TrpTSer-Tyr-D-Tip-Leu-Arg-Pro-NHR *, eingesetzt wird, wobei R1 einen niedrigen Alkylrest darstellt. 45 50 - 7 - 55
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