JPH04288021A - 薬用組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は微粒子状あるいは埋め
込み用の薬用組成物の製造方法、この製造方法によって
得られる組成物、およびその使用方法に関する。

【０００２】より詳しくは、薬剤を長期間制御して放出
できる薬用組成物の製造方法に関し、上記組成物はポリ
スクシネートあるいはポリフマレート等のポリエステル
型の生分解性共重合体からなり、活性物質として天然あ
るいは合成ペプチド、とりわけ３〜４５個のアミノ酸か
らなるペプチドのパモエート、タンニン酸塩、ステアリ
ン酸塩、パルミチン酸塩のいずれかを含んでいる。

【０００３】

【従来の技術とその課題】今日までに薬剤を長期間制御
して放出できる組成物を製造するために様々な方法が提
案されている。これらの組成物は、生分解性インプラン
ト、マイクロ被包、あるいは生分解性の多孔性マトリッ
クス、たとえば様々なサイズの微粒子形状のマトリック
ス等を利用している。たとえばマイクロ被包を開示して
いるものとしてはＥＰ−Ａ−００５２５１０が、またポ
リラクチドまたはコポリラクチド−グリコリドを基材と
するインプラントあるいは生分解性の多孔性マトリック
スの製造方法を開示しているものとしては、ＥＰ−Ａ−
００５８４８１あるいはＵＳ−Ａ−３９７６０７１が挙
げられる。またＤＥ−Ａ−３８３５０９９．８は、たと
えばポリ−１、４−ブチレンスクシネートまたはフマレ
ートやポリ−２、３−ブチレンスクシネートまたはフマ
レートに関する。これらの方法のいずれにおいても、最
初にキャリアとして用いる生分解性の重合体または共重
合体を、有機溶媒中に溶かさなけらばならず、場合によ
っては薬剤そのものを溶かし込まなければならない場合
もある。このような場合、たとえ活性物質が生分解性重
合体の大部分に十分に分散したとしても、微量の溶媒が
残っていることにより、このような組成物を治療用に用
いるのが危険な場合があるという問題が依然として存在
する。毒性の低い溶媒を選んで用いたり、微量残留溶媒
を完全に除去するには、複雑な工程が必要だったり、コ
ストアップの要因となりやすい。さらにこのようなやり
方によって製品の純度が許容範囲以下に低下してしまう
こともありうる。

【０００４】蛋白質成分（ウシ血清アルブミン）と、粉
末として用いる乳酸またはグリコール酸の生分解性共重
合体とを乾燥混合、すなわち溶媒を用いずに混合して、
この混合物をその融解温度で圧縮する方法も提案されて
いる（Ｊ．Ｄ．Ｇｒｅｓｓｅｒ　　ａｎｄ　　ｃｏｌ．
，生重合体による制御放出システム、第２巻、１３６ペ
ージ）。この手法は、特に蛋白質成分（ウシ血清アルブ
ミン）を組成物中の大部分に均一に分配するという点、
すなわち活性成分を一定の割合で放出するという点にお
いて、満足しうるものでないことが分かった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】予想に反して、本発明の
方法、すなわ出発原料として、ポリ−１、４−ブチレン
スクシネート、ポリ−２、３−ブチレンスクシネート、
ポリ−１、４−ブチレンフマレ−ト、ポリ−２、３−ブ
チレンフマレ−トから選ばれる生分解性重合体と、オク
タ−、ノナ−、あるいはデカペプチド等の天然あるいは
合成ペプチド、より一般的には３〜４５個のアミノ酸を
有するペプチドを用いることによって、これらの様々な
問題は解決できることが分かった。重合体としてはポリ
−１、４−ブチレンスクシネートを用いるのが好ましい
。

【０００６】この発明によると、天然あるいは合成ペプ
チドは塩類の状態、具体的にはパモエート、タンニン酸
塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、より好ましくは
パモエートの状態で用いられる。この時点ではこれらの
ペプチド塩は非水溶性である。

【０００７】上記塩類と上記生分解性ポリエステルは両
方とも粉末として、すなわちより具体的には平均のサイ
ズが５００ミクロン未満の微粒子として用いられる。重
合体微粒子のサイズが１８０ミクロン以下で、ペプチド
塩の粒度がそれよりもさらに小さい場合に良い結果が得
られた。これらの化合物の混合は、適当な装置、たとえ
ばボールミルを用いて、室温（約２５℃）で（あるいは
それよりも低い温度、たとえば５−１０℃の範囲であっ
てもかまわない）、乾燥混合によって行う。粉末成分の
割合は、所望の治療効果に応じて広い範囲内で変えるこ
とができる。たとえばペプチド塩に対して、０．１％〜
１．５％の範囲内で変えることができる。この発明によ
ると、選択された混合物が完全に均質な状態になると、
それを押し出す前に、漸進的な圧縮を加え、同時に漸進
的な加熱を行う。上記工程、および予備圧縮および予備
加熱領域への混合物の移動は、適当な寸法のエンドレス
スクリュー１本または必要なら２本の互いに協働するエ
ンドレススクリューを用いて行うことができる。圧縮率
は、押出機の幾何学形状や粉末状混合物の粒度等の様々
な要因に応じて変えてもよい。予備加熱と混合物が前進
する際の温度変化は、制御する必要のある重要な要因で
ある。すなわち処理すべき生成物（ポリエステル、ペプ
チド）の性質に応じて、最大温度が９０℃以下になるよ
うに温度勾配を保持しなくてはならない。粉末状混合物
の初期温度は２５℃であってもよいし、条件に応じてそ
れより高くしても低くしてもよい。

【０００８】予備圧縮、予備加熱後、混合物を約９０〜
１００℃の間の温度（上限温度は薬剤（ペプチド）の性
質によって決める、すなわち薬剤が劣化しない温度に決
める）で、押出処理する。押出の圧力は５０〜５００ｋ
ｇ／ｃｍ３　までの広い範囲内の値に設定できる。大切
なのは生成物の粘度に見合った押し出し温度と圧力を選
択することである。圧力と温度を適切に選択することに
よって、成分の完全な均質化が図れ、特にペプチド塩を
生分解性重合体中の大部分に均等に分散させることがで
きる。

【０００９】押出し工程自体は、上記エンドレススクリ
ューの下流側端部に設けた、従来の形状およびサイズの
ダイを用いて行う。押し出した生成物の冷却は、たとえ
ば冷却無菌ガスまたは空気に単に熱を伝える等の適当な
手段によって行う。

【００１０】この工程の後で製造過程が終わると、イン
プラント形状の本発明の組成物が得られる。このような
インプラントは、生成物が押し出しダイから押し出され
てから、単に所定の長さの部分に切り取ることによって
得られる。

【００１１】ところで上記インプラントの形状は、押し
出しダイの形を変えることによって変えられる。

【００１２】この発明のひとつの実施例では、押し出し
た生成物を適温にまで冷却してから、低温、好ましくは
０℃以下の温度、またはそれよりさらにずっと低い温度
、たとえば−３０℃で、粉末状に粉砕する。このために
はそれ自体は公知の極低温粉砕法を用いるのがよい。 この発明の方法では、粉砕後の生成物の微粒子をその平
均のサイズに応じて選別し、２００ミクロンより小さい
粒子、好ましくは１８０ミクロン以下の粒子を残す。こ
の微粒子の選別は、たとえばふるい分けによって行って
もよい。このようにして選別した微粒子を集めて使用に
供する。

【００１３】本発明の方法によると、上記の工程は各工
程間に過剰なロスタイムの発生なしに連続的に行うこと
ができる。この方法の利点は、単に処理すべき混合物を
移動させるだけで、すべての工程を順番に連続的に行え
るところにある。

【００１４】この発明では、ポリ−１、４−ブチレン−
スクシネートからなる生分解性ポリエステルを好ましく
は生分解性重合体として用いる。このような重合体は引
用文献に記載されているように簡単に製造することがで
き、専門の製造会社によって市販されている。

【００１５】ペプチド塩は、天然の場合も合成の場合も
、３−４５個のアミノ酸からなるペプチド塩、より具体
的にはＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン−分泌ホルモン）
、ソマトスタチン、ＧＨ−ＲＨ（成長ホルモン−分泌ホ
ルモン）、カルシトニン、あるいはこれらの合成同族体
および類似体の塩類があるのが好ましい。

【００１６】より具体的には、この発明の生成物は、

【
００１７】

【化２】

【００１８】等のＬＨ−ＲＨ，ソマトスタチンまたはそ
れらの合成同族体および類似体のパモエートの中から選
ぶ。

【００１９】なおＲ１は低級アルキルを表す。

【００２０】この表はこの発明を限定するものではない
。

【００２１】この発明によって上記の材料から得られる
微粒子は、十分に殺菌処理してから、注射により体内に
注入可能な懸濁液の製造に用いられる。

【００２２】

【実施例】以下の実施例は本発明をより詳細に説明する
ためのものであるが、本発明を限定するものではない。

【００２３】実施例１ 粒径が約３〜５ｍｍの範囲の粒状のポリ−１、４−ブチ
レンスクシネート（ＨＦＩＰ中の内部粘度約０．３５）
２０ｇを、まず低温で微粉砕し、これをふるいにかけて
、平均サイズ５００ミクロン以下の微粒子が得られた。

【００２４】この粉末状組成物に、０．４４５ｇの微粉
砕した以下の化学式で表されるＤ−Ｔｒｐ６　ＬＨ−Ｒ
Ｈパモエートを添加した。

【００２５】

【化３】

【００２６】この生成物は約１０ミクロンの微粒子から
なり、その構造は非晶質である。こうして得られた混合
物をミルを用いて室温で均質化させた。

【００２７】こうして均質化された混合物を従来の押し
出しダイと協働するエンドレススクリューを備えた装置
に入れた。エンドレススクリューとしては、長さ約２５
ｍｍ，直径約１．５ｍｍのものを用いることができる。 スクリューは単に混合物を移動させるだけの第１の部分
と、これに隣接する、圧縮、予備加熱のための第２の部
分とからなる。

【００２８】スクリューが前進すると、混合物は２５℃
から約９０℃にまで加熱される。この状態が約５分間続
くように温度上昇率を設定する。押し出し工程自体は、
９８℃で、直径約１．０ｍｍのオリフィスを有する押し
出しダイによって行われる。

【００２９】こうして得られたフィラメントを室温まで
冷やし、小さな部分に切り分け、最後に−３０℃で微粉
砕する。これをふるい分けした後、平均粒径が１８０ミ
クロン以下の微粒子を集める。

【００３０】押し出し、粉砕後の生成物のサンプルを化
学的に分析した結果、活性成分が完全に均質な状態で、
重合体中の大部分に分散していることが確認された。

【００３１】上で得られた微粒子をガンマ線で殺菌した
後、適当な滅菌した賦形剤中に浮遊させる。

【００３２】生体実験（緊張状態における雄のラットの
血中テストステロンレベルの測定）の結果、活性成分の
放出が少なくとも２５日間持続することが確認された。 これはテストステロンのレベルが去勢動物の場合のレベ
ルにまで落ち込むことから推定したものである。

【００３３】実施例２ 実施例１と同じ工程を繰り返して、ポリ−１、４−ブチ
レンスクシネート（内部粘度約０．３５）からなり、こ
の成分中にそれに見合うだけの量の以下に示すデカペプ
チドのひとつを含んでいる微粒子を得た。

【００３４】

【化４】

【００３５】Ｒ１はエチルを表す。

【００３６】実施例３ １８ｇのポリ−１、４−ブチレンスクシネート（内部粘
度約０．３５）と、次の化学式で表されるソマトスタチ
ンの類似体のパモエート２．８５ｇを出発原料として用
いて、実施例１と同じ工程を繰り返して、所望の粒径の
微粒子を製造した。

【００３７】

【化５】

【００３８】押し出し、粉砕後の生成物のサンプルを化
学的に分析した結果、活性成分が完全に均質な状態で、
重合体中の大部分に分散していることが確認された。

【００３９】また生体実験によって、活性成分（ソマト
スタチンの類似体）の放出が少なくとも７日間持続する
ことが確認された。

【００４０】実施例４ 実施例３と同じ工程を繰り返して、ポリ−１、４−ブチ
レンスクシネートからなり、この成分中にこれに見合う
だけの量の以下に示すオクタペプチドのひとつのパモエ
ートを含む微粒子を得た。

【００４１】

【化６】

【００４２】押し出し、粉砕後の生成物のサンプルを化
学的に分析した結果、活性成分が完全に均質な状態で、
重合体中の大部分に分散していることが確認された。

【００４３】上記の実験中に、押し出しによって得られ
たフィラメントは、適当な長さのロッド状に切るだけで
、インプラントとしてそのまま使えることが分かった。 このようなインプラントは活性成分を長期間、制御して
放出することができる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ポリ−１、４−ブチレンスクシネート
   、ポリ−２、３−ブチレンスクシネート、ポリ−１、４
   −ブチレンフマレート、ポリ−２、３−ブチレンスクシ
   ネートから選ばれる生分解性重合体を含み、それに活性
   成分として、天然あるいは合成ペプチドのパモエート、
   タンニン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩のいず
   れかを添加した、薬剤を長期間、制御して放出すること
   ができる薬用組成物の製造方法において、ａ）上記選択
   された生分解性重合体および活性成分を、平均サイズ約
   ５００ミクロン未満の微粒子状になるまで乾燥状態で混
   合する工程と、 ｂ）前記粉末状混合物を漸進的に圧縮し、９０℃まで漸
   進的に加熱する工程と、 ｃ）このようにして予備圧縮および予備加熱した混合物
   を、９０〜１００℃の間の温度で押出処理し、こうして
   押し出した生成物を冷却する工程と、さらに必要に応じ
   て、 ｄ）この押し出した生成物を低温で微粉砕し、最後に得
   られた微粒子を選別して、集める工程とからなることを
   特徴とする製造方法。
2. 【請求項２】　　前記工程ａ，ｂ，ｃからなり、埋込用
   組成物を製造することを特徴とする請求項１に記載の製
   造方法。
3. 【請求項３】　　前記工程ａ，ｂ，ｃ，ｄからなり、微
   粒子を製造することを特徴とする請求項１に記載の製造
   方法。
4. 【請求項４】　　生分解性重合体の微粒子の平均サイズ
   が２００ミクロン以下、より好ましくは１８０ミクロン
   以下であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法
   。
5. 【請求項５】　　前記混合物の予備圧縮および予備加熱
   を、１本以上のエンドレススクリューを用いて同時に行
   うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
6. 【請求項６】　　前記押出工程を、５０〜５００ｋｇ／
   ｃｍ２　の範囲内の圧力下で行うことを特徴とする請求
   項１に記載の製造方法。
7. 【請求項７】　　押し出し後の生成物の微粉砕を、極低
   温微粉砕法によって行うことを特徴とする請求項１〜３
   のいずれかに記載の製造方法。
8. 【請求項８】　　微粉砕によって得られた微粒子の選別
   を、ふるい分けよって行うことを特徴とする請求項１〜
   ３のいずれかに記載の製造方法。
9. 【請求項９】　　前記活性成分が、３〜４５個のアミノ
   酸からなる天然あるいは合成ペプチド、特にＬＨ−ＲＨ
   ，ソマトスタチン、ＧＨ−ＲＨ，カルシトニン、あるい
   はこれらの類似体または同族体のパモエート、タンニン
   酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩のいずれかであ
   ることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の製
   造方法。
10. 【請求項１０】　　前記活性成分が、ＬＨ−ＲＨ，ソマ
    トスタチン、あるいは以下の物質から選ばれる、上記物
    質の類似体または同族体であることを特徴とする請求項
    ９に記載の製造方法。 【化１】 （Ｒ１は低級アルキルを表す）
11. 【請求項１１】　　請求項１〜１０のいずれかに記載の
    方法で得られる薬用組成物。