-
Gebiet der Erfindung
-
Diese
Erfindung betrifft Mikroteilchen, Verfahren für deren Bildung und deren therapeutische
Verwendung, insbesondere zur Abgabe von Wirkstoffen durch die Haut
unter Verwendung nadelloser Injektionssysteme.
-
Hintergrund der Erfindung
-
Nadellose
Injektionsvorrichtungen verwenden Druckgas zur Beschleunigung von
Teilchen auf eine Geschwindigkeit, mit der sie zum Durchdringen
von Haut- und Schleimhautbarrieren fähig sind; derartige Vorrichtungen
sind in der
WO-A-94/24263 beschrieben.
Eine Anforderung besteht darin, dass die Teilchen mechanische Festigkeit
aufweisen, und es ist vorteilhaft, wenn sie eine hohe Dichte aufweisen.
Ferner ist es günstig,
Teilchen zu verwenden, die eine gleichmäßige Form, vorzugsweise eine
Kugelform und eine kontrollierte Größenverteilung aufweisen; diese
Faktoren beeinflussen das aerodynamische Verhalten und das Eindringen der
Teilchen und daher die Wirksamkeit der Abgabe des Wirkstoffs. Verwendbare
Teichen weisen typischerweise eine Größe im Bereich von 10–500 µm auf.
-
Die
Produktion fester oder dichter Mikroteilchen kann durch Mahlen,
beispielsweise Mikronisierung größerer Teilchen,
Kristallisation, Ausfällung
und eine andere Mikroteilchenerzeugungstechnik auf Lösungsbasis
erreicht werden. Jedoch ergeben diese Techniken typischerweise keine
kugelförmigen
Mikroteilchen.
-
Eine
Technik, die normalerweise keine festen Mikroteilchen ergibt, ist
Sprühtrocknen,
wobei häufig Teilchen
niedriger Dichte und Agglomerate gebildet werden. Ein wichtiger
Industriezweig, in dem Produkte hoher Dichte wichtig sind, ist die
Milchindustrie, in der Magermilchpulver produziert werden (Spray
Drying Handbook, K. Masters, 5. Auflage, 1991, Longman Scientific
and Technical, Seiten 330–336).
In diesem Abschnitt sind durch herkömmliches Sprühtrocknen
produzierte Produkte auf Photomikrographien gezeigt, wobei angegeben
wird, dass sie "Vakuolen" enthalten, von "niedriger Dichte" sind, dünnwandig
sind, "gegenüber mechanischer
Handhabung nicht beständig
sind und leicht fragmentiert werden" und zusammen mit hohen und niedrigen
Mengen eingeschlossener Luft erhalten werden. Eine gewisse Zunahme
der Dichte wird durch die Verwendung eines komplizierteren zweistufigen
Sprühtrocknungsprozesses,
der gekrümmte
und geschrumpfte Teilchen ergibt, beschrieben. Charlesworth und
Marshall, J. Appl. Chem. Eng., 6 Nr. 1, 9 (1960), beschreiben die
Morphologie von durch Sprühtrocknen
produzierten Teilchen, wobei alle Teilchen porös, schwammartig sind oder eingeschlossene
Luft infolge von Kollabieren, Blasenbildung, Schäumen oder Expandieren enthalten.
Beispiele für
Verfahren, bei denen das Einarbeiten von Luft in einem Sprühtrocknungsverfahren
optimiert ist, sind in
WO-A-92/18164 WO-A-96/09814 und
WO-A-96/18388 beschrieben.
Die
WO 95/19799 offenbart eine
Vorrichtung für
eine gasgetriebene Abgabe von mit einem Genmaterial beschichteten
Trägerteilchen
in ein Target.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Überraschenderweise
wurde ermittelt, dass dichte Mikrokügelchen von fester oder halbfester
Form gemäß der Definition
in Anspruch 1 aus Materialien unter Verwendung von sorgfältig kontrollierten
Sprühtrocknungsbedingungen
produziert werden können.
Diese Mikrokügelchen
sind aufgrund ihrer Dichte und Kugelförmigkeit besonders geeignet
zur Verwendung in nadellosen Injektionssystemen. Insbesondere kann
die relative Teilchendichte mindestens 80%, häufig mindestens 90% und sogar
100% des festen Materials betragen. Die Kugelförmigkeit ist üblicherweise
derart, dass der Formfaktor 1 bis 5 beträgt.
-
Die
Erfindung besteht aus einer nadellosen Spritze gemäß Anspruch
1. Weitere Ausführungsformen der
Erfindung sind in den Ansprüchen
2 bis 13 angegeben. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung
die in Anspruch 14 angegebene Verwendung.
-
Beschreibung der Erfindung
-
Aspekte
der vorliegenden Erfindung sind lediglich als Beispiel in den beigefügten Zeichnungen
erläutert,
wobei gilt:
-
1 zeigt schematisch Mikroteilchen der
Erfindung;
-
die 2A und 2B sind
Photomikrographien des Produkts von Beispiel 1;
-
3 zeigt
die Teilchengrößenverteilung
für das
Produkt von Beispiel 1;
-
die 4A und 4B sind
Photomikrographien des Produkts von Beispiel 2;
-
5 zeigt
die Teilchengrößenverteilung
für das
NT2TRE1-Produkt
von Beispiel 3;
-
6 ist
eine optische Mikrographie des NT2TRE3-Produkts von Beispiel 5,
das nach Sieben zurückbehalten
wird;
-
7 zeigt
die Größenverteilung
der gesiebten Produkte von Beispiel 5;
-
8 zeigt
die Teilchengrößenverteilung
für das
Produkt von Beispiel 7.
-
Die
produzierten festen oder halbfesten Mikrokügelchen der Erfindung, die
hierin auch als Mikroteilchen bezeichnet werden, können in
einer Vielzahl von Formen vorhanden sein, für die Beispiele in 1 gezeigt sind. Zusätzlich zu (a) festen Kügelchen
können
halbfeste Kügelchen
gebildet werden; diese sind solche, wobei (b) eine kleine Lufttasche
in der Mitte eingeschlossen ist, (c) ein Einschluss abseits der
Mitte liegt oder (d) ein Einschluss aus dem Mikrokügelchen
ausgebrochen ist.
-
Viele
Verweisstellen, die das Spray Drying Handbook umfassen, beziehen
sich üblicherweise
auf Schüttdichten,
die aus dem Volumen, das eine gegebene Masse belegt, berechnet sind.
In Verbindung mit dieser Erfindung ist die Teilchendichte wichtiger;
diese beruht auf dem Volumen des Teilchens, das alle geschlossenen
Einschlüsse,
jedoch keine etwaigen offenen Strukturen umfasst. Daher weisen die
in 1(a) und (d) gezeigten Formen
identische Teilchendichten auf, jedoch (b) und (c) niedrigere (und
identische) Teilchendichten auf.
-
Ein
festes bzw. massives Mikrokügelchen
weist eine mit dem Material, aus dem es gebildet ist, identische
Teilchendichte und eine relative Teilchendichte von 100% auf. Wenn
kleine Lufteinschlüsse
vorhanden sind, beträgt
die relative Teilchendichte weniger als 100%. Die mittlere Teilchendichte
kann durch Flüssigkeits- oder
Gaspyknometrie gemessen oder für
individuelle Mikrokügelchen
unter Verwendung von durch Lichtmikroskopie durchgeführten Messungen
berechnet werden. Die Dichte des therapeutischen Mittels wird bei
25°C ermittelt.
Aufgrund dieser Messungen weisen die Mikrokügelchen dieser Erfindung relative
Teilchendichten von mindestens 80% und vorzugsweise mehr als 90%,
95%, 99% oder 100% des ursprünglichen
Materials auf. Zur Verwendung für
nadellose Injektionssysteme sind hohe relative Teilchendichten erforderlich,
um mechanische Festig keit zu erhalten, und die angegebenen relativen
Dichten sind geeignet. Insbesondere können die Mikrokügelchen
die für
nadellose Injektion in der
WO-A-94/24263 angegebenen
Anforderungen erfüllen.
-
Aktive
Materialien, die die Mikroteilchen der Erfindung umfassen oder aus
denen diese bestehen und die durch nadellose Injektion verabreicht
werden, sind Vakzine gemäß der Definition
in Anspruch 1. Der Empfänger
kann ein Mensch oder ein anderes Wirbeltier, vorzugsweise ein Säuger, ein
Fisch oder Vogel, beispielsweise Rinder, Schafe, Pferde, Schweine,
Hühner,
Truthähne,
Hunde, Katzen oder Lachse, oder eine Pflanze, insbesondere zur DNA-Transformation
der Pflanze sein. Beispielsweise wird DNA allgemein als Plasmid
präsentiert
und es kann beispielsweise die DNA mit Codierung für ein Anti-Chlamydia-Antigen
gemäß der Offenbarung
in Vanrompay et al. (1999) Vaccine 17, 2628–2635, sein. Die Vakzine liegen
in der Form von Proteinen oder anderen Polypeptiden oder Oligopeptiden
oder DNA mit Codierung für
ein Antigen, beispielsweise DNA mit Codierung für ein HIV- oder Hepatitis-B-Antigen,
vor. Die Mikrokügelchen
sind aus dem aktiven Material allein gebildet oder sie enthalten
ein oder mehrere Stabilisierungsmittel, die Proteine, Zucker, Antiseptika,
Konservierungsmittel und Puffer umfassen. Kohlenhydrate und andere
glasbildende Substanzen können
als Stabilisierungsmittel oder Streckmittel verwendet werden. Vorzugsweise
sind die Streckmittel parenteral akzeptabel. Wenn ein Streckmittel
vorhanden ist, kann die aktive Verbindung gleichförmig verteilt
sein oder in der Form von in einer Matrix eingefangenen kleineren
Teilchen, wie in
1(e) gezeigt ist, vorliegen.
Geeignete Kohlenhydrate, die verwendet werden können, sind in der
WO 96/03978 offenbart. Hydrophob
derivatisierte Kohlenhydrate gemäß der Offenbarung
in der
WO 96/03978 können verwendet
werden, um eine Form mit gesteuerter Freisetzung der Teilchen bereitzustel len.
-
Eine
weitere Ausführungsform
dieser Erfindung ist die Verwendung von Streckmitteln oder Additiven mit
höherer
Dichte als die aktive Substanz oder ein Streckmittel, um Mikrokügelchen
einer noch höheren
Dichte zu bilden.
-
Mikrokügelchen
dieser Erfindung sind typischerweise von definierten Größen, wobei
95% oder mehr der Teilchen (bezogen auf das Gewicht) eine Größe im Bereich
von 10–500 µm, vorzugsweise
20–200 µm und noch
besser 30–100 µm aufweisen.
Die modale Verteilung kann um 10-μm-Banden,
d. h. 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 und 100 µm, zentriert sein. Vorzugsweise
liegen in einer monomodalen Probe 80 Gew.-% der Teilchen innerhalb
eines Größenbereichs
von 10 µm
für die
Teilchen einer geringeren Größe bis zu
einem Größenbereich
von 25 µm
für die
Teilchen mit einer größeren Größe (wobei
der Bereich mit der Größen der
Teilchen zunimmt), vorzugsweise liegen 90% der Teilchen innerhalb
eines Größenbereichs
von 15 µm
(für die
kleineren Teilchen) bis 30 µm
(für die
größeren Teilchen).
-
Die
Mikrokügelchen
der Erfindung können
mit einer bimodalen Verteilung der Teilchengrößen gebildet werden. Typischerweise
weisen, wenn ein Rotationszerstäuber
verwendet wird, mindestens 60, beispielsweise mehr als 75 Gew.-%
der Teilchen um eine modale Größe verteilte
Teilchengrößen auf
und die übrigen
Teilchen weisen um eine kleinere modale Größe verteilte Teilchengrößen auf.
Wenn eine monomodale Teilchengrößenverteilung
erforderlich ist, können
die kleineren Teilchen von den größeren Teilchen durch Routinetechniken, beispielsweise
Sieben, abgetrennt werden. Mikroteilchen mit anderen Teilchengrößenverteilungen
können ebenfalls
erfindungsgemäß erhalten
werden.
-
Die
Kugelförmigkeit
der Teilchen ist ebenfalls wichtig und ist als der Formfaktor definiert,
der die tatsächliche
Oberfläche
geteilt durch die äquivalente
Kugelfläche
für das
Teilchenvolumen ist. Die Teilchenoberfläche kann durch Verwendung der
Standardtechnik der Stickstoffadsorption mit anschließender BET-Analyse ermittelt
werden. Die Mikrokügelchen
dieser Erfindung weisen typischerweise einen Formfaktor von 1 bis
5, vorzugsweise 1 bis 2 auf. Alternative Techniken zur Feststellung
der Form können
durch Lichtmikroskopie, unterstützt
durch Bildanalyse, zur Ermittlung von Zirkularität und Elongation, die ähnliche
Werte für
den Formfaktor ergeben, ermittelt werden.
-
Die
Mikrokügelchen
werden generell durch Sprühtrocknen
einer Lösung
oder Suspension des Materials hergestellt. Geeignete Lösemittel
für die
meisten pharmakologisch aktiven Substanzen sind bekannt. Wasser
ist das bevorzugte Lösemittel.
Die Konzentration des Materials kann variiert werden, um zu den
gewünschten
massiven Mikroteilchen zu gelangen, doch können 0,1- bis 70-%ige Lösungen,
beispielsweise 10- bis 30-%ige
Lösungen
günstig
sein. Wenn die Mikroteilchen nicht aus dem aktiven Material bestehen,
können
von den oben genannten Trägern
beispielsweise ein relativ inertes Protein (wie humanes Serumalbumin,
vorzugsweise durch rDNA-Techniken
hergestellt) oder ein Zucker (wie Trehalose) verwendet werden. Wasser
ist erneut das bevorzugte Lösemittel.
-
Die
Konzentration eines Vakzins in der gesprühten Lösung oder Suspension und das
Verhältnis
von Vakzin zu Trägermaterial
(falls vorhanden) wird generell durch die durch die Injektionsvorrichtung
abzugebende bzw. zuzuführende
Teilchenmenge und die gewünschte
Wirkstoffdosis bestimmt.
-
Ein
herkömmlicher
Sprühtrockner
kann verwendet werden, beispielsweise ein Sprühtrockner von Versuchsanlagengröße, der die
Flüssigkeitszufuhrlösung oder
-suspension durch entweder eine Druckdüse oder Zwei-Fluida-Zerstäubung zerstäubt, obwohl
Rotationszerstäuber
bevorzugt sind. Die Bildung von geeigneten festen oder halbfesten
Mikrokügelchen
kann von der Verwendung von niedrigen Auslasstemperaturen in dem Trocknungsprozess
für bestimmte
Vakzine oder Gemische von Vakzinen und Streckmitteln abhängen. Geeignete
Auslasstemperaturen können
ohne weiteres durch den Fachmann für ein gegebenes therapeutisches
Mittel oder Gemisch von einem therapeutischen Mittel und einem Streckmittel
bestimmt werden. Die Einlasstemperatur wird auf der Basis der verwendeten
Zerstäubungsart
und anderer Variablen, wie der Trockenluftströmungsrate derart eingestellt,
dass die erforderliche Auslasstemperatur erhalten wird; sie kann
beispielsweise 50–270°C betragen.
Die Teilchengröße wird
durch Standardparameter für
den bei einer gegebenen Zufuhrkonzentration verwendeten Zerstäuber gesteuert.
-
Die
Mikrokügelchen
können
ferner nach deren Bildung durch Sprühtrocknen zur Entfernung von
verbliebenem Wasser oder Lösemittel
durch die Verwendung von Wärme
und/oder Vakuum getrocknet werden. Geeignete Trocknungstechniken
für diese
weitere Trocknungsstufe umfassen beispielsweise Wirbelschichttrocknung.
Die Verwendung einer Wirbelschicht für diese weitere Trocknungsstufe
hat den Vorteil, dass, wenn die Mikrokügelchen eine bimodale Teilchenverteilung
aufweisen, die kleinen Teilchen von den größeren Teilchen durch Abschlämmen abgetrennt
werden können.
Die Bildung von Kristallen sollte vermieden werden.
-
Die
Mikrokügelchen
können
auch unter Verwendung von Standardtechniken, beispielsweise Wirbelschichtbeschichtung,
zum Hinzufügen
einer weiteren Schicht oder weiterer Schichten zur Änderung
des Freisetzungsprofils oder zum Schützen der aktiven Verbindung
beschichtet werden, wie in 1(e) gezeigt
ist. Die produzierte Teilchengrößenverteilung
kann auch derart modifiziert werden, dass ein spezieller Größenbereich unter
Verwendung von Sieben oder anderen kommerziellen Klassiertechniken
zur weiteren Begrenzung der Teilchenverteilung ausgewählt wird.
-
Die
Mikrokügelchen
können
in Abhängigkeit
von deren Anwendung sterilisiert werden. Ein steriles Produkt kann
durch entweder aseptische Herstellung oder Sterilisation am Ende,
beispielsweise gamma-Bestrahlung, erreicht werden.
-
Beispiele
für nadellose
Spritzen, die zur Abgabe bzw. Zufuhr der Mikroteilchen der Erfindung
verwendet werden können,
und Komponententeile derselben sind in der
WO 94/24263 (erteilt als
US 5 899 880 und
US 5 630 796 ) angegeben.
-
Die
Spritze ist typischerweise etwa 18 cm lang, obwohl sie kleiner oder
größer als
diese sein kann, und sie ist derart ausgestaltet, dass sie in der
Handfläche
mit dem Daumen auf dem oberen Ende liegend gehalten werden kann.
Um eine Injektion durchzuführen,
wird das breitere Ende der Distanzstückumhüllung der Vorrichtung gegen
die Haut eines Patienten gepresst. Das von einem Reservoir in eine
Kammer freigesetzte Gas erzeugt schließlich in der Kammer einen ausreichenden
Druck, um zwei Diaphragmen zu durchbrechen und das Hindurchtreten
des Gases durch eine Düse
zu ermöglichen,
wodurch die Teilchen in die Haut eines Patienten mitgerissen werden.
-
Die
Kammer kann mit einem Gas, beispielsweise Helium, mit einem Überdruck
von beispielsweise 2–4 bar,
jedoch möglicherweise
sogar bis zu 10 bar, vorgefüllt
sein. Die Teilchen der Erfindung werden daher in einem Gas wie Helium
im Moment der Abgabe mitgerissen (d. h. in diesem suspendiert).
-
Die
folgenden Beispiele erläutern
die Erfindung weiter.
-
Beispiel 1
-
100
ml einer diafiltrierten wässrigen
20%-igen (Gew/V, Gewicht pro Volumen) HSA-Lösung (als Modell für ein pharmakologisch
aktives Protein oder als Träger
für eine
pharmakologisch aktive Verbindung) wurden auf einen Niro Mobile
Minor-Sprühtrockner
unter Verwendung eines NT2 Rotary Atomiser (Newland Design, Lancaster)
unter den im folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet:
| Einlasstemperatur | 245°C |
| Auslasstemperatur | 35°C |
| Zufuhrrate | 10
g/min |
| Rotationsgeschwindigkeit | 30000
Umin–1 |
-
Die
Auslasstemperatur ist niedrig, da zusätzliche Luft zur Führung der
Tröpfchen
in die Trockenkammer zugeführt
wurde.
-
Ein
wasserlösliches
Produkt wurde erhalten, dessen Mikrographien in 2 zu
finden sind. Diese zeigen, dass über
65% der Mikrokügelchen
fest bzw. massiv mit einer gleichförmigen Größe von etwa 50 µm waren.
Die Mikrokügelchen ähnlicher
Größe, die
geringe Mengen Luft aufwiesen, zeigten dicke Wände und berechnete Dichten
von mehr als 90% des die Mikrokügelchen
bildenden ursprünglichen
Materials. Es ist auch offensichtlich, dass die Teilchen kugelförmig sind.
-
Zur
weiteren Größenanalyse
wurden 5 g der sprühgetrockneten
Mikrokapseln durch Erhitzen während 55
min bei einer Temperatur von 176°C
in einem Heißluftofen
unlöslich
gemacht.
-
Die
Mikrokügelchen
wurden unter Verwendung eines Coulter Multisizer 2E (Marke) und
eines TAII Sampling Stand, der mit einem 200-μm-Öffnungsrohr ausgestattet war,
größenmäßig untersucht,
wobei ermittelt wurde, dass der Volumenmedianwert des Durchmessers
der Mikrokügelchen
71 µm
betrug und die modale Größe 61 µm betrug.
Diese Größenverteilung
ist aus 3 ersichtlich. Die größere Größe, die
durch den Coulter Counter ermittelt wurde, beruht auf dem Quellen
der Mikrokügelchen
in einer wässrigen
Umgebung.
-
Beispiel 2
-
100
ml einer diafiltrierten wässrigen
31%-igen (Gew/V) HSA-Lösung (erneut
als Modell oder Träger) wurden
auf einen Niro Mobile Minor-Sprühtrockner
unter Verwendung der im folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet:
| Einlasstemperatur | 80°C |
| Auslasstemperatur | 48°C |
| Zerstäubungsdruck | 1,0
barg |
| Zufuhrrate | 13,3
g/min |
| Zerstäubungsart | Zwei-Fluida-Düse |
-
Photomikrographien
des löslichen
sprühgetrockneten
Produkts finden sich in 4. Die Mikrokügelchen
sind nahezu alle fest bzw. massiv und kleiner als das Produkt von
Beispiel 1. Die geringe Menge an Mikrokügelchen, die Luft enthalten,
weisen dicke Wände
auf, die hohe mechanische Festigkeit verleihen.
-
Beispiel 3
-
150
ml einer 39%-igen (Gew/V) Trehaloselösung (äquivalent zu 64 g Trehalosedihydrat
(Sigma Aldrich Company Ltd, Poole, Dorset), in Wasser bis zu einem
Volumen von 150 ml gelöst)
wurden auf einen Niro Mobile Minor-Sprühtrockner unter Verwendung
eines NT2 Rotary Atomiser (Newland Design, Lancanster) mit den im
folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet:
| Einlasstemperatur | 200°C |
| Auslasstemperatur | 108°C |
| Zufuhrrate | 6
g/min |
| Rotationsgeschwindigkeit | 13500
Umin–1 |
-
Diese
Prozessbedingungen ergaben eine Produktausbeute von 81%. Das erhaltene
Produkt (Charge NT2TRE1) zeigte bei mikroskopischer Untersuchung
in Suspension in Pflanzenöl
eine bimodale Größenverteilung
von Mikrokügelchen,
wobei mehr als 99% der Population massiv, keine eingefangene Luft
enthaltend, waren. Die geometrische Größenverteilung wurde unter Verwendung
eines API Aerosizer, der mit einem Aerodispenser ausgestattet war,
(Amherst Process Instruments Inc, Hadley, MA) unter Verwendung von
hoher Scherkraft, mittlerer Zufuhrrate und einer Teilchendichte
von 1,56 g/cm3 bestimmt. Die Ergebnisse
dieser Analyse zeigten, dass der größere Hauptpeak der Verteilung
eine modale Größe von 56
um aufwies, wobei die kleinere Fraktion eine modale Größe von 28 µm aufwies.
Die durch den Aerosizer erhaltene Größenverteilung ist in 5 gezeigt.
-
Beispiel 4
-
Das
Beispiel 3 wurde mit der gleichen Zufuhrkonzentration unter Verwendung
höherer
Rotationsgeschwindigkeiten für
den NT2 Atomiser von 16400 Umin
–1 (Charge
NT2TRE2) und 19000 Umin
–1 (Charge NT2TRE3) mit ähnlichen
Sprühtrocknungsbedingungen
wiederholt. Die anschließende
mikroskopische und Größenanalyse
unter Verwendung des Aerosizer zeigte die folgenden Ergebnisse (Tabelle
1). Die Prozessausbeuten betrugen 94 bzw. 89%. Tabelle 1
| Chargennummer | Zerstäubergeschwindigkeit
(Umin–1) | %
fest | Modalgröße des Nebenpeaks
(µm) | Modalgröße des Hauptpeaks
(µm) |
| NT2TRE2 | 16400 | > 99 | 22 | 47 |
| NT2TRE3 | 19000 | > 99 | 19 | 39 |
-
Beispiel 5
-
Die
drei Produkte von den Beispielen 3 und 4 wurden gesiebt, um die
zwei Peaks der bimodalen Verteilung zu trennen. 5 g der Charge NT2TRE1
wurden in ein Edelstahltestsieb eines Durchmessers von 200 mm (Endecotts,
London) mit einer Öffnungsgröße von 38 µm gegeben.
Das Sieb wurde mit einem Deckel und einem Auffangbehälter ausgestattet
und manuell 5 min geschüttelt.
Die Materialien, die vom Sieb zurückgehalten wurden und durch
das Sieb liefen, wurden zur Bestimmung gewonnen. In ähnlicher
Weise wurden 5 g der einzelnen Produkte von den Chargen NT2TRE2
und NT2TRE3 durch Siebe von 38 bzw. 32 µm gesiebt. Die Ausbeute an
der durch das Sieb zurückgehaltenen
größeren Fraktion
betrug in allen Fällen
mehr als 60%. Die mikroskopische Untersuchung zeigte eine enge Größenverteilung
und eine effiziente Trennung der zwei Peaks der bimodalen Größenverteilung.
Eine Photomikrographie der durch das 32-μm-Sieb zurückgehaltenen Fraktion ist in
6 gezeigt.
Die durch Sieben aus den drei Chargen erhaltenen sechs Fraktionen
wurden unter Verwendung des Aerosizer größenmäßig bestimmt, wobei die in
Tabelle 2 angegebenen Ergebnisse erhalten wurden. Tabelle 2
| Chargennummer | Sieböffnungsgröße (µm) | Modalgröße von durch das
Sieb zurückgehaltenem
Produkt (µm) | Modalgröße von durch das
Sieb gelaufenem Produkt (µm) |
| NT2TRE1 | 38 | 57 | 28 |
| NT2TRE2 | 38 | 47 | 22 |
| NT2TRE3 | 32 | 40 | 18 |
-
Die
Aerosizer-Größenverteilungen
sind in 7 für die Mikrokügelchen,
die durch die Siebe liefen, für die
Chargen NT2TRE3 und NT2TRE1 und anschließend für die Mikrokügelchen,
die durch das Sieb zurückgehalten
wurden, für
die Chargen NT2TRE3, NT2TRE2 und NT2TRE1 in der Reihenfolge zunehmender
Größe angegeben.
-
Bei
der weiteren Analyse der geometrischen Größenverteilungen wurde der Prozentsatz
der Teilchenpopulation berechnet, was in Tabelle 3 angegeben ist. Tabelle 3
| Modalgröße (µm) | Untere
Größengrenze
(µm) | Obere
Größengrenze
(µm) | Größenbereich (µm) | Prozentsatz
der Population innerhalb des Größenbereichs |
| 18 | 16 | 26 | 10 | 70 |
| 28 | 24 | 36 | 12 | 70 |
| 40 | 37 | 53 | 16 | 70 |
| 47 | 43 | 61 | 18 | 70 |
| 57 | 52 | 72 | 20 | 70 |
-
Das
Produkt, das eine Größe von 40 µm aufwies,
zeigte ferner, dass 75% der Teilchen innerhalb eines Größenbereichs
von 17 µm
lagen und in ähnlicher
Weise 80% innerhalb eines Bereichs von 19 µm lagen.
-
Beispiel 6
-
Eine
Zufuhrlösung
wurde durch Lösen
von 7 g Trehaloseoctaacetat (Sigma Aldrich Company Ltd, Poole, Dorset)
und 3 g Nifedipin (Seloc France, Limay) in Aceton auf ein Volumen
von 50 ml hergestellt. Die erhaltene Lösung wies eine Gesamtfeststoffbeladung
von 20% (Gew/V) auf. Diese Zufuhrlösung wurde auf einem Niro Mobile
Minor-Sprühtrockner
unter Verwendung des NT2 Rotary Atomiser unter Verwendung der im
folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet:
| Einlasstemperatur | 65°C |
| Auslasstemperatur | 46°C |
| Zufuhrrate | 10g/min |
| Rotationsgeschwindigkeit | 14600
Umin–1 |
-
Eine
Produktausbeute von 78% wurde ausgehend von diesen Prozessbedingungen
erhalten. Das Produkt zeigte, wenn es unter Verwendung von Lichtmikroskopie
getestet wurde, eine bimodale Größenverteilung
fester Mikrokügelchen
mit Modalgrößen von
etwa 44 µm
und 20 µm
bei Vergleich mit einem Referenzstrichgitter.
-
Beispiel 7
-
100
ml einer 14%-igen (Gew/V) Raffinosepentahydratlösung (14 g Raffinosepentahydrat
(Pfanstiehl, Waukegan, IL), in Wasser auf ein Volumen von 100 ml
gelöst)
wurden auf einem Niro Mobile Minor-Sprühtrockner unter Verwendung
eines NT2 Rotary Atomiser mit den im folgenden angegebenen Bedingungen
sprühgetrocknet:
| Einlasstemperatur | 170°C |
| Auslasstemperatur | 82°C |
| Zufuhrrate | 10
g/min |
| Rotationsgeschwindigkeit | 13500
Umin–1 |
-
Das
erhaltene Produkt mit einer Prozessausbeute von 68% zeigte bei mikroskopischer
Untersuchung eine bimodale Größenverteilung
von festen Mikrokügelchen,
die keine eingefangene Luft enthielten. Die Größenverteilung wurde auf dem
Aerosizer unter Verwendung der gleichen Analysebedingungen wie in
Beispiel 3 bestimmt und es wurde eine Teilchendichte von 1,47 g/cm3 erhalten. Die Ergebnisse dieser Analyse
ergaben eine größere Hauptverteilung
mit einer Modalgröße von 36 µm mit nur
einer sehr kleinen Fraktion mit einer Modalgröße von 18 µm, was in 8 gezeigt
ist. Bei Analyse der Verteilung wurde ermittelt, dass 70% der Mikrokügelchen
innerhalb des Größenbereichs
von 17 µm
zwischen 26 und 43 µm
vorhanden waren. Das Raffinosepentahydrat ist ein Träger für eine pharmakologisch
aktive Verbindung.
-
Beispiel 8
-
70
ml einer 31%-igen (Gew/V) Lidocainlösung in Aceton (21,5 g Lidocain
(Sigma)) wurden auf einem Niro Mobile Minor-Sprühtrockner
unter Verwendung eines NT2 Rotary Atomiser mit den im folgenden
angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet:
| Einlasstemperatur | 65°C |
| Auslasstemperatur | 45°C |
| Zufuhrrate | 10
g/min |
| Rotationsgeschwindigkeit | 13500
Umin–1 |
-
Das
Produkt war gemäß optischer
Feststellung kugelförmig.
Die Teilchengrößenverteilung
war bimodal mit kugelförmigen
festen Mikrokügelchen,
die Modalgrößen von
41 µm
und 20 µm
aufwiesen.
-
Beispiel 9
-
Eine
Lösung
wurde durch Lösen
von 38 g Trehalosedihydrat und 2 g Diltizemhydrochlorid (Lusochimica
spa, Mailand, Italien) in Wasser unter Bildung eines Gesamtvolumens
von 100 ml hergestellt. Diese Lösung wurde
unter Verwendung des NT2-Zerstäubers
und des Mobile Minor-Sprühtrockners
unter Verwendung der im folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet:
| Einlasstemperatur | 200°C |
| Auslasstemperatur | 105°C |
| Zufuhrrate | 11
g/min |
| Rotationsgeschwindigkeit | 13500
Umin–1 |
-
Eine
Prozessausbeute von 94% wurde erhalten. Bei mikroskopischer Untersuchung
zeigten die glatten und kugelförmigen
Teilchen eine bimodale Größenverteilung,
wobei weniger als 2% der Teilchen kleine Mengen an eingefangener
Luft enthielten. Dies wurde bei einer Größenbestimmung unter Verwendung
des Aerosizer gemäß den Bedingungen
und der Dichte, die in Beispiel 3 beschrieben sind, festgestellt.
Dies zeigte, dass der Hauptpeak, der die größeren Mikrokügelchen
enthielt, eine modale Größe von 43 µm aufwies
und der kleinere Peak einen Modalwert von 20 µm aufwies. Die geometrische
Größenverteilung
zeigte, dass 70% der Teilchenpopulation im Bereich von 36 bis 56 µm, der
ein Größenbereich
von 20 µm
ist, lagen.
-
Beispiel 10
-
Eine
Lösung
wurde durch Lösen
von 38 g Trehalosedihydrat und 2 g eines Modellproteins in der Form von
humanem Serumalbumin (Sigma) in Wasser unter Bildung eines Gesamtvolumens
von 100 ml hergestellt. Diese Lösung
wurde gemäß der Beschreibung
in Beispiel 9 sprühgetrocknet.
Wie in Beispiel 9 wurden ähnliche Prozessausbeuten
und Teilcheneigenschaften erhalten. Zur Beurteilung, ob das Sprühtrocknen
das Albumin entweder abgebaut oder polymerisiert hatte, wurde eine
Gelelektrophorese unter nichtreduzierenden Bedingungen unter Verwendung
von lyophilisiertem Albumin als Referenz und von Molekülmarkern
durchgeführt. Dies
zeigte, dass das Albumin durch den Sprühtrocknungsprozess unbeeinflusst
war. Dies wurde auch durch Gelpermeationschromatographie bestätigt, die
zeigte, dass keine zusätzliche
Dimerisierung oder Polymerisation aufgetreten war.