CH681425A5 - - Google Patents
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Description
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CH 681 425 A5 CH 681 425 A5
Description Description
L'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique se présentant sous forme de microparticules, la composition ainsi obtenue et son utilisation pour la préparation de suspensions injectables. The subject of the invention is a process for preparing a pharmaceutical composition in the form of microparticles, the composition thus obtained and its use for the preparation of injectable suspensions.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la libération prolongée et contrôlée de substance médicamenteuse, se présentant sous forme de microparticules d'un copolymère biodégradable de type polyester tel que polysuccinate ou poly-fumarate, incorporant à titre de substance active un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate d'un pep-tide naturel ou synthétique, plus particulièrement un peptide comprenant de 3 à 45 acides aminés. A more specific subject of the invention is a process for preparing a pharmaceutical composition intended for the prolonged and controlled release of a medicinal substance, which is in the form of microparticles of a biodegradable copolymer of polyester type such as polysuccinate or poly-fumarate, incorporating as active substance a pamoate, tannate, stearate or palmitate of a natural or synthetic pep-tide, more particularly a peptide comprising from 3 to 45 amino acids.
Diverses solutions ont été proposées à ce jour pour la préparation de compositions à libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses, mettant en œuvre la fabrication d'implants biodégradables, la microencapsulation ou la préparation de matrices poreuses biodégradables se présentant, par exemple, sous forme de microparticules de dimensions diverses. On peut citer à ce propos EP-A 0 052 510 pour la microencapsulation et EP-A 0 058 481 ou US-A 3 976 071 pour la préparation d'implants ou de matrices poreuses biodégradables à base de polyiactide ou co-polylactide-glycolide pour l'essentiel, ou encore DE-A 3 835 099.8 concernant des polyesters tels que poIy-1,4-butyIène succinate ou fu-marate, poly-2,3-butylène succinate ou fumarate par exemple. Ces techniques font toutes appel à la dissolution préalable dans un solvant organique, du polymère ou copolymère biodégradable utilisé comme support, le cas échéant à la dissolution de la substance médicamenteuse elle-même. Si, dans de tels cas, la dispersion de la substance active au sein de la masse de polymère biodégradable est satisfaisante, on rencontre toujours le problème des traces de solvant résiduel qui peuvent compromettre l'utilisation de telles compositions à titre thérapeutique. Le choix de solvants peu toxiques ou l'élimination poussée de traces de solvant peut être parfois complexe et coûteux, et peut entraîner une baisse de pureté inacceptable du produit. Various solutions have been proposed to date for the preparation of sustained and controlled release compositions of medicinal substances, implementing the manufacture of biodegradable implants, microencapsulation or the preparation of porous biodegradable matrices which are, for example, in the form of microparticles of various sizes. In this connection, mention may be made of EP-A 0 052 510 for microencapsulation and EP-A 0 058 481 or US-A 3 976 071 for the preparation of implants or porous biodegradable matrices based on polyiactide or co-polylactide-glycolide. for the most part, or DE-A 3 835 099.8 concerning polyesters such as poly-1,4-butylene succinate or fu-marate, poly-2,3-butylene succinate or fumarate for example. These techniques all call for the prior dissolution in an organic solvent of the biodegradable polymer or copolymer used as a support, if necessary the dissolution of the drug substance itself. If, in such cases, the dispersion of the active substance within the mass of biodegradable polymer is satisfactory, there is always the problem of traces of residual solvent which can compromise the use of such compositions for therapeutic purposes. The choice of low toxic solvents or the thorough elimination of traces of solvent can sometimes be complex and costly, and can lead to an unacceptable reduction in purity of the product.
Il a été également proposé le mélange à sec, c'est-à-dire sans solvant, d'une substance protéique (Bovine Serum Albumine) et d'un copolymère biodégradable d'acide lactique et glycolique sous forme pulvérulente, suivi de la compression à la température de fusion du mélange obtenu (J.D. Gresser et ai., Biopolymeric Controlied Release System Vol. Il, p. 136). Cette technique ne s'est pas avérée satisfaisante, notamment quant à l'homogénéité de la distribution de la substance protéique (BSA) au sein de la masse et, par voie de conséquence, la régularité du relargage de la substance active. It has also been proposed to dry mix, that is to say without solvent, a protein substance (Bovine Serum Albumine) and a biodegradable copolymer of lactic and glycolic acid in powder form, followed by compression. at the melting temperature of the mixture obtained (JD Gresser et al., Biopolymeric Controlied Release System Vol. II, p. 136). This technique has not proved satisfactory, in particular as regards the homogeneity of the distribution of the protein substance (BSA) within the mass and, consequently, the regularity of the release of the active substance.
Contre toute attente, il a été trouvé que l'on pouvait parvenir à surmonter ces divers obstacles en partant de polymères biodégradables choisis parmi le poly-1,4-butyIène-succinate, le poly-2,3-butylène-succinate, le poly-1,4-butylène-fumarate et le poly-2,3-butylène-fumarate et de peptides naturels ou synthétiques, tels des octa-, nona-, ou décapeptides, plus généralement de peptides comportant de 3 à 45 acides aminés, par la mise en œuvre du procédé de l'invention. On utilise de préférence le poly-1,4-butylènesuccinate. Unexpectedly, it has been found that these various obstacles can be overcome by starting from biodegradable polymers chosen from poly-1,4-butylene-succinate, poly-2,3-butylene-succinate, poly -1,4-butylene fumarate and poly-2,3-butylene fumarate and of natural or synthetic peptides, such as octa-, nona-, or decapeptides, more generally of peptides comprising from 3 to 45 amino acids, by the implementation of the method of the invention. Poly-1,4-butylenesuccinate is preferably used.
Selon l'invention, on utilise les peptides naturels ou synthétiques sous forme de sels, plus précisément sous forme de pamoates, tannates, stéarates ou palmitates, le pamoate étant utilisé de préférence. On peut noter à ce propos que ces sels de peptides sont insolubles dans l'eau. According to the invention, natural or synthetic peptides are used in the form of salts, more precisely in the form of pamoates, tannates, stearates or palmitates, pamoate being preferably used. It may be noted in this connection that these peptide salts are insoluble in water.
Les sels susmentionnés, tout comme les polyesters biodégradables mentionnés ci-dessus sont utilisés sous forme pulvérulente, en fait sous forme de microparticules de dimensions moyennes inférieures à 500 microns environ. De bons résultats ont été obtenus avec des microparticules de polymères de l'ordre de 180 microns ou moins, le sel peptidique pouvant être d'une granulométrie encore plus réduite. Le mélange de ces matières s'effectue à sec dans tout appareil approprié, par exemple un moulin à boules, à la température ambiante (env. 25°C) voire à une température inférieure, par exemple 5 à 10°C. Les proportions des constituants pulvérulents peuvent varier de façon étendue, par exemple de 0,1 à 15% en poids de sel peptidique, en fonction des effets thérapeutiques recherchés. The above-mentioned salts, like the biodegradable polyesters mentioned above, are used in powder form, in fact in the form of microparticles with average dimensions of less than approximately 500 microns. Good results have been obtained with microparticles of polymers of the order of 180 microns or less, the peptide salt possibly being of an even smaller particle size. The mixing of these materials takes place dry in any suitable device, for example a ball mill, at room temperature (approx. 25 ° C) or even at a lower temperature, for example 5 to 10 ° C. The proportions of the pulverulent constituents can vary widely, for example from 0.1 to 15% by weight of peptide salt, depending on the therapeutic effects sought.
Selon l'invention, une fois le mélange déterminé dûment homogénéisé, celui-ci est soumis à une compression progressive et, simultanément, à un chauffage progressif avant d'être extrudé. Ces deux opérations, de même que le transport du mélange vers la zone de précompression et de préchauffage peuvent être avantageusement réalisées à l'aide d'une vis sans fin, convenablement dimensionnée, le cas échéant à l'aide de deux vis sans fin agissant de façon combinée. Le taux de compression peut varier en fonction de nombreux facteurs tels que la géométrie de l'appareillage ou la granulométrie du mélange pulvérulent. Plus déterminant à maîtriser est le préchauffage et son évolution au fur et à mesure de l'avancement du mélange: fonction de la nature des produits à traiter (polyester, peptide) on s'efforce de maintenir un gradient de température dont le maximum est de l'ordre de 90°C. La température initiale à laquelle est soumise le mélange pulvérulent peut être de 25°C, soit plus soit moins selon les cas. According to the invention, once the determined mixture duly homogenized, it is subjected to progressive compression and, simultaneously, to progressive heating before being extruded. These two operations, as well as the transport of the mixture to the precompression and preheating zone can advantageously be carried out using a worm screw, suitably sized, if necessary using two worm screws acting combined. The compression ratio can vary depending on many factors such as the geometry of the apparatus or the particle size of the powder mixture. More decisive to control is preheating and its evolution as the mixture progresses: depending on the nature of the products to be treated (polyester, peptide) we try to maintain a temperature gradient the maximum of which is around 90 ° C. The initial temperature to which the powder mixture is subjected can be 25 ° C., either more or less depending on the case.
Le mélange ainsi précomprimé et préchauffé est alors soumis à extrusion, à une température le plus généralement comprise entre env. 90 et 100°C, la limite supérieure de cet intervalle étant dictée par la nature de la substance médicamenteuse (peptide) qu'il convient de ne pas détériorer. L'extrusion peut s'opérer à une pression variant fortement, de 50 à 500 kg/cm2, l'essentiel étant de faire jouer température et pression d'extrusion avec la viscosité du produit. Pression et température adéquates favorisent bien entendu la parfaite homogénéisation des ingrédients, en particulier la distribution régulière du sel peptidique au sein de la masse de polymère biodégradable. The mixture thus precompressed and preheated is then subjected to extrusion, at a temperature generally between approx. 90 and 100 ° C, the upper limit of this interval being dictated by the nature of the medicinal substance (peptide) which should not be deteriorated. Extrusion can be carried out at a pressure varying widely, from 50 to 500 kg / cm2, the main thing being to make temperature and extrusion pressure play with the viscosity of the product. Adequate pressure and temperature naturally favor perfect homogenization of the ingredients, in particular the regular distribution of the peptide salt within the mass of biodegradable polymer.
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L'extrusion proprement dite s'effectue à l'aide d'une buse de forme et dimensions standard, placée en fin de course de la vis sans fin mentionnée plus haut. Le refroidissement du produit extrudé est effectué à l'aide de tout moyen approprié, air ou gaz stérile refroidi ou par simple déperdition de chaleur. The actual extrusion is carried out using a nozzle of standard shape and dimensions, placed at the end of the travel of the worm screw mentioned above. The cooling of the extruded product is carried out using any suitable means, air or cooled sterile gas or by simple heat loss.
Selon l'invention, le produit d'extrusion convenablement refroidi est alors pulvérisé à basse température, de préférence à une température inférieure à 0°C, voire nettement plus inférieure, -30°C par exemple. On utilise avantageusement ia pulvérisation cryogénique, une technique en soi connue. Le produit ainsi pulvérisé est ensuite soumis à un tri des microparticules en fonction de leurs dimensions moyennes, celles de dimension inférieure à 200 microns, de préférence inférieure ou égale à 180 microns étant alors retenues, conformément au procédé de l'invention. Ce tri des microparticules peut être, par exemple, effectué par tamisage. Les microparticules triées et rassemblées sont alors prêtes à l'emploi. According to the invention, the suitably cooled extrusion product is then sprayed at low temperature, preferably at a temperature below 0 ° C, or even significantly lower, -30 ° C for example. Advantageously, cryogenic spraying is used, a technique known per se. The product thus sprayed is then subjected to sorting of the microparticles according to their average dimensions, those of dimension less than 200 microns, preferably less than or equal to 180 microns then being retained, in accordance with the process of the invention. This sorting of the microparticles can, for example, be carried out by sieving. The sorted and collected microparticles are then ready for use.
Conformément au procédé de l'invention, les étapes décrites ci-dessus se déroulent successivement, sans temps mort excessif d'une phase à l'autre. L'avantage de ce procédé c'est qu'il peut aussi bien se dérouler en continu toutes les opérations s'enchaînant l'une après l'autre, par simple transfert du mélange traité. According to the method of the invention, the steps described above take place successively, without excessive dead time from one phase to another. The advantage of this process is that it can also take place continuously all the operations linked one after the other, by simple transfer of the treated mixture.
Selon l'invention, à titre de polymère biodégradable, on utilise de préférence un polyester biodégradable constitué de poly-1,4-butylène-succinate. De tels polymères sont aisément préparés conformément à la littérature citée ou peuvent être obtenus auprès du commerce spécialisé. According to the invention, as a biodegradable polymer, preferably a biodegradable polyester consisting of poly-1,4-butylene succinate is used. Such polymers are easily prepared in accordance with the literature cited or can be obtained from the specialized trade.
Les sels de peptides, naturels ou synthétiques, ainsi incorporés au sein de la masse de polymère sont de préférence des sels de peptides comprenant de 3 à 45 acides aminés, plus particulièrement des sels de LH-RH (Luteinizing Hormone - Releasing Hormone), de somatostatine, de GH-RH (Growth Hormone -Releasing Hormone) ou de calcitonine, ou de leurs homologues ou analogues synthétiques. The peptide salts, natural or synthetic, thus incorporated within the polymer mass are preferably peptide salts comprising from 3 to 45 amino acids, more particularly salts of LH-RH (Luteinizing Hormone - Releasing Hormone), somatostatin, GH-RH (Growth Hormone -Releasing Hormone) or calcitonin, or their synthetic counterparts or analogues.
Plus particulièrement, ce sont des pamoates de LH-RH, ou de somatostatine ou de l'un de leurs homologues ou analogues choisis parmi d More particularly, they are pamoates of LH-RH, or of somatostatin or of one of their counterparts or analogs chosen from d
-Phe- -Phe-
i i
-Cys -Cys
-Phe- -Phe-
-d- -d-
-Trp- -Trp-
-Lys - Lily
-Thr- -Thr-
l l
-Cys -Cys
-Thr- -Thr-
-oh, -Oh,
d- d-
-Phe- -Phe-
i i
-Cys -Cys
-Phe- -Phe-
-d- -d-
-Trp- -Trp-
-Lys - Lily
-Thr- -Thr-
1 1
-Cys -Cys
-Trp- -Trp-
-nh2, -nh2,
d- d-
-Trp- -Trp-
i i
-Cys- -Cys-
-Phe- -Phe-
-d- -d-
-Trp- -Trp-
-Lys- -Lys-
-Thr- -Thr-
i i
-Cys -Cys
-Thr- -Thr-
-nh2, -nh2,
d- d-
-Phe- -Phe-
i i
-Cys- -Cys-
-Tyr- -Tyr-
-d- -d-
-Trp- -Trp-
-Lys- -Lys-
-Val- -Val-
-Cys- -Cys-
-Thr- -Thr-
-nh2, -nh2,
d- d-
-Phe- -Phe-
-Cys- -Cys-
-Tyr- -Tyr-
-d- -d-
-Trp- -Trp-
■Lys- ■ Lys-
-Val- -Val-
i i
-Cys- -Cys-
-Trp- -Trp-
-nh2, -nh2,
AcPhe- AcPhe-
i i
-Cys- -Cys-
-Phe- -Phe-
-d- -d-
-Trp- -Trp-
-Lys- -Lys-
-Thr- -Thr-
i i
-Cys- -Cys-
-Thr- -Thr-
-nh2, -nh2,
i 1 i 1
AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2,
(pyro) Giu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHRi, (pyro) Giu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHRi,
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR-i, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR-i,
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 ou (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 or (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro- Gly-NH2
(R1 = alkyle inférieur), cette énumération n'étant pas limitative. (R1 = lower alkyl), this list is not exhaustive.
Les microparticules obtenues conformément au procédé de l'invention à partir des ingrédients susmentionnés sont alors utilisées, après une stérilisation adéquate, pour la préparation de suspensions injectables. The microparticles obtained in accordance with the process of the invention from the abovementioned ingredients are then used, after adequate sterilization, for the preparation of injectable suspensions.
Les exemples ci-après illustrent l'invention de façon plus détaillée sans pour autant la limiter. The examples below illustrate the invention in more detail without limiting it.
EXEMPLE EXAMPLE
20 g de poly-1,4-butylène-succinate, viscosité inhérente env. 0,35 dans HFIP) sous forme de gra3 20 g poly-1,4-butylene succinate, inherent viscosity approx. 0.35 in HFIP) as gra3
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
CH 681 425 A5 CH 681 425 A5
nules de l'ordre de 3 à 5 mm de diamètre ont été premièrement broyés à basse température et tamisés jusqu'à l'obtention de microparticules de dimension moyenne de 500 microns ou moins. nules of the order of 3 to 5 mm in diameter were first ground at low temperature and sieved until microparticles of average size of 500 microns or less were obtained.
A cette masse pulvérulente on a ajouté 0,445 g de pamoate de D-Trp6-LH-RH (formule du peptide): To this pulverulent mass was added 0.445 g of D-Trp6-LH-RH pamoate (peptide formula):
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
finement pulvérisé. Ce produit se présente sous forme de microparticules de dimension de 10 microns environ et de structure amorphe. Le mélange résultant a été homogénéisé à température ambiante, dans un moulin. finely sprayed. This product is in the form of microparticles with a size of approximately 10 microns and an amorphous structure. The resulting mixture was homogenized at room temperature in a mill.
Le mélange homogénéisé a ensuite été placé dans un appareil muni d'une vis sans fin accouplée à une buse d'extrusion conventionnelle. La vis sans fin peut avoir une longueur de 25 cm environ et un diamètre de 1,5 cm environ. Elle comporte une première zone servant exclusivement au déplacement du mélange, voisine d'une seconde zone réservée à la compression et au préchauffage. The homogenized mixture was then placed in a device provided with an endless screw coupled to a conventional extrusion nozzle. The worm can have a length of about 25 cm and a diameter of about 1.5 cm. It has a first zone used exclusively for moving the mixture, adjacent to a second zone reserved for compression and preheating.
Tout au long de son parcours, le mélange est porté de 25 à environ 90°C, la vitesse de déplacement étant adaptée pour que cette phase soit de l'ordre de 5 min. environ. L'extrusion proprement dite a lieu à 98°C, la buse d'extrusion comportant un orifice de l'ordre de 1,0 mm de diamètre. Throughout its course, the mixture is brought from 25 to about 90 ° C, the speed of movement being adapted so that this phase is of the order of 5 min. about. The actual extrusion takes place at 98 ° C, the extrusion nozzle having an orifice of the order of 1.0 mm in diameter.
Les filaments ainsi obtenus sont ensuite laissés à refroidir à température ambiante, coupés en petites portions et finalement broyés à -30°C. Après tamisage, on receuille les microparticules de dimension moyenne de 180 microns ou moins. The filaments thus obtained are then left to cool to room temperature, cut into small portions and finally ground at -30 ° C. After sieving, the microparticles with an average size of 180 microns or less are collected.
L'analyse chimique effectuée sur des échantillons de produit extrudé et broyé confirme la parfaite homogénéité de la dispersion de la substance active au sein de la masse de polymère. Chemical analysis carried out on samples of extruded and ground product confirms the perfect homogeneity of the dispersion of the active substance within the mass of polymer.
Au cours de l'expérimentation décrite ci-dessus, il a été observé que les filaments extrudés, une fois coupés en bâtonnets de longueur appropriée, pouvaient être directement utilisés comme implants, après stérilisation. De tels implants assurent également la libération prolongée et contrôlée de la substance active. During the experiment described above, it was observed that the extruded filaments, once cut into rods of suitable length, could be directly used as implants, after sterilization. Such implants also ensure the prolonged and controlled release of the active substance.
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