NL9101877A - METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION - Google Patents
METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION Download PDFInfo
- Publication number
- NL9101877A NL9101877A NL9101877A NL9101877A NL9101877A NL 9101877 A NL9101877 A NL 9101877A NL 9101877 A NL9101877 A NL 9101877A NL 9101877 A NL9101877 A NL 9101877A NL 9101877 A NL9101877 A NL 9101877A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- trp
- microparticles
- tyr
- leu
- poly
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 17
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 9
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 8
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 6
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- -1 poly 1,4-butylene succinate Polymers 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PAMGQOCXAUZSIM-ONEGZZNKSA-N (8e)-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-dioxecine-7,10-dione Chemical compound O=C/1OCCCCOC(=O)\C=C\1 PAMGQOCXAUZSIM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(piperidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NC1CNCCC1)C(F)(F)F BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaatA method of preparing a pharmaceutical preparation
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat in de vorm van microdeeltjes of een implantaat , het aldus verkregen preparaat en zijn gebruik.The invention relates to a method for preparing a pharmaceutical preparation in the form of microparticles or an implant, the preparation thus obtained and its use.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, bedoeld voor het leveren van een aanhoudende en geregelde afgifte van een geneesmiddel, dat een bioafbrekbaar copolymeer van het polyestertype, zoals een polysuccinaat of een polyfuraaraat en als actief bestanddeel het pamoaat, tannat, stearaat of palmitaat van een natuurlijk of een synthetisch peptide en meer in het bijzonder van een peptide van 3-45 aminozuren, bevat.More particularly, the invention relates to a method of preparing a pharmaceutical composition intended to provide a sustained and controlled release of a medicament comprising a biodegradable copolymer of the polyester type, such as a polysuccinate or a polyfurarate and as active component contains the pamoate, tannat, stearate or palmitate of a natural or synthetic peptide and more particularly of a peptide of 3-45 amino acids.
Men heeft tot op heden verschillende oplossingen voorgesteld voor het bereiden van preparaten, die aanhoudende en geregelde afgifte van geneesmiddelen geven, waarbij men gebruik heeft gemaakt van bioafbreekbare implantaten, microinkapseling of bioafbreekbare poreuze matrices, die bijvoorbeeld als microdeeltjes van verschillende afmetingen worden verkregen. In dit opzicht kan worden gewezen op EP-A-0 052 510 voor microinkapseling, EP-A-0 058 481 of US-A-3 976 071 voor de vervaardiging van implantaten of bioafbreekbare poreuze matrices, die nagenoeg gebaseerd zijn op een polylactide of een co-polylacti-de-glycolide, of verder op DE-A-3835099.8 dat betrekking heeft op polyesters, zoals bijvoorbeeld poly-l,4-butyleen-succinaat of -fumaraat en poly-2,3-butyleensuccinaat of fumaraat. Al deze methoden omvatten het eerst oplossen van het bioafbreekbare polymeer of copolymeer, dat als drager ; wordt gebruikt, in een organisch oplosmiddel en soms ook het oplossen van het geneesmiddel zelf. Indien in dergelijke gevallen dispersie van de actieve stof door de massa van het bioafbreekbare polymeer voldoende is, blijft er nog altijd het probleem over, dat er sporehoeveelheden oplosmiddel worden vastgehouden, die het gebruik van dergelijke preparaten bij therapeutische toepassingen in gevaar kunnen brengen. Het uitkiezen van weinig toxische oplosmiddelen of het grondig verwijderen van sporehoeveelheden resterend oplosmiddel kan soms ingewikkeld en duur zijn en kan verder leiden tot een onaanvaardbaar verlies van zuiverheid van het produkt.To date, various solutions have been proposed for the preparation of sustained and controlled release drug formulations using biodegradable implants, microencapsulation or biodegradable porous matrices, which are obtained, for example, as microparticles of various sizes. In this regard, reference may be made to EP-A-0 052 510 for microencapsulation, EP-A-0 058 481 or US-A-3 976 071 for the manufacture of implants or biodegradable porous matrices which are substantially based on a polylactide or a copolylactide glycolide, or further DE-A-3835099.8 which relates to polyesters, such as, for example, poly 1,4-butylene succinate or fumarate and poly-2,3-butylene succinate or fumarate. All of these methods involve first dissolving the biodegradable polymer or copolymer as a carrier; is used, in an organic solvent and sometimes also to dissolve the medicine itself. If in such cases dispersion of the active agent by the mass of the biodegradable polymer is sufficient, the problem still remains that traces of solvent are retained which may compromise the use of such preparations in therapeutic applications. The selection of low toxic solvents or the thorough removal of trace amounts of residual solvent can sometimes be complex and expensive and can further lead to an unacceptable loss of purity of the product.
Ook is voorgesteld een proteineachtige stof (runderserumalbumine) en een bioafbreekbaar copolymeer van melkzuur en glycolzuur, gebruikt als poeders, droog te mengen - d.w.z. te mengen zonder gebruik van enig oplosmiddel - en daarna het mengsel samen te persen bij zijn smeltpunt. (J.D. Gresser and col., Biopolymeric Control-led Release System Vol. II, blz. 136). Deze methode bleek niet te voldoen, in het bijzonder niet wat betreft het bereiken van een homogene verspreiding van de proteineachtige stof (RSA) door de massa van het produkt en dienovereenkomstig voor het verzekeren van een regelmatige afgifte van de actieve stof.It has also been proposed to dry mix - i.e. mix without using any solvent - a protein-like substance (bovine serum albumin) and a biodegradable copolymer of lactic acid and glycolic acid, used as powders, and then compress the mixture at its melting point. (J.D. Gresser and col., Biopolymeric Control-led Release System Vol. II, p. 136). This method has proved unsatisfactory, in particular in achieving a homogeneous distribution of the protein-like substance (RSA) through the mass of the product and accordingly to ensure a regular release of the active substance.
Tegen alle verwachtingen in werd gevonden, dat deze verschillende moeilijkheden kunnen worden overwonnen door als uitgangsstoffen bioafbreekbare polymeren te gebruiken, gekozen uit poly-1,4-butyleensuccinaat, poly- 2.3- butyleensuccinaat, poly-1,4-butyleenfumaraat of poly- 2.3- butyleenfumaraat en natuurlijke of synthetische peptiden, zoals octa-, nona- of decapeptiden en meer in het algemeen peptiden met 3-45 aminozuren. Poly-1,4-butyleensuccinaat verdient als polymeer de voorkeur.Against all odds, it has been found that these various difficulties can be overcome by using biodegradable polymers selected from poly-1,4-butylene succinate, poly-2,3-butylene succinate, poly-1,4-butylene fumarate or poly-2,3- as starting materials. butylene fumarate and natural or synthetic peptides, such as octa, nona or decapeptides and more generally peptides with 3-45 amino acids. Poly-1,4-butylene succinate is the preferred polymer.
Volgens de uitvinding gebruikt men natuurlijke of synthetische peptiden in de vorm van hun zouten en meer in het bijzonder als pamoaten, tannaten, stearaten of palmita-ten en bij voorkeur als pamoaten. Hier moet worden opge- j merkt dat deze peptidezouten onoplosbaar in water zijn.According to the invention, natural or synthetic peptides are used in the form of their salts and more particularly as pamoates, tannates, stearates or palmitates and preferably as pamoates. It should be noted here that these peptide salts are insoluble in water.
Bovengenoemde zouten en bovengenoemde bioafbreek-bare polyesters worden beide als poeders gebruikt en meer in het bijzonder als microdeeltjes met een gemiddelde grootte van minder dan ongeveer 500 μ. Goede resultaten werden verkregen met polymere microdeeltjes in de orde van 180 μ of minder en de deeltjesgrootte van het peptidezout kan zelfs kleiner zijn. De menging van deze verbindingen wordt uitgevoerd door droge menging in een geschikte inrichting, zoals bijvoorbeeld een kogelmolen, bij kamertemperatuur (ongeveer 25°C ) of zelfs bij een lagere temperatuur, bijvoorbeeld van 5-10°C. De hoeveelheden gepoederde componenten kunnen, afhankelijk van het gewenste therapeutische effect, aanzienlijk variëren, bijvoorbeeld van 0,1 tot 15 gew.% voor het peptidezout.The above salts and the above biodegradable polyesters are both used as powders and more particularly as microparticles having an average size of less than about 500 µ. Good results have been obtained with polymeric microparticles on the order of 180 µ or less and the particle size of the peptide salt may even be smaller. The mixing of these compounds is carried out by dry mixing in a suitable device, such as, for example, a ball mill, at room temperature (about 25 ° C) or even at a lower temperature, for example from 5-10 ° C. The amounts of powdered components can vary considerably depending on the desired therapeutic effect, for example from 0.1 to 15% by weight for the peptide salt.
Wanneer het geselecteerde mengsel van de uitvinding eenmaal grondig is gehomogeniseerd, wordt het onderworpen aan een voortgaande compressie en tegelijkertijd aan een voortgaande verhitting alvorens te worden geextrudeerd. Beide bewerkingen , alsmede de overdracht van het mengsel aan de voorcompressie en voorverhittingszone kunnen voordelig worden uitgevoerd onder gebruik van een passend bemeten eindloze schroef , of desgewenst twee samenwerkende eindloze schroeven. De mate van compressie kan variëren, afhankelijk van een aantal factoren, zoals de geometrie van de extrusieinrichting of de deeltjesgrootte van het gepoederde mengsel.Een belangrijke factor, waarop men moet letten, is de voorverhitting en de ontwikkeling daarvan als het mengsel voortbeweegt en afhankelijk van de aard van de te behandelen produkten (polyester, peptide) moet men ernaar streven een temperatuursgradient te handhaven met een maximum van ongeveer 90°c. De begintemperatuur van het gepoederde mengsel kan 25°C zijn, of hoger of lager zijn, afhankelijk van de omstandigheden.Once thoroughly selected, the mixture of the invention is homogenized, it is subjected to continued compression and simultaneously to continued heating before being extruded. Both operations, as well as the transfer of the mixture to the pre-compression and pre-heating zone, can be advantageously performed using an appropriately sized endless screw, or optionally two co-operating endless screws. The degree of compression can vary depending on a number of factors, such as the geometry of the extruder or the particle size of the powdered mixture.An important factor to be aware of is preheating and development as the mixture moves and depends on the nature of the products to be treated (polyester, peptide), one should strive to maintain a temperature gradient with a maximum of about 90 ° c. The starting temperature of the powdered mixture can be 25 ° C, or higher or lower depending on the conditions.
Het aldus voorgecomprimeerde en voorverhitte mengsel wordt daarna onderworpen aan een extrusie bij een temperatuur van in het algemeen ongeveer 90-100°C, waarbij de bovengrens van dit traject afhangt van de aard van het geneesmiddel (peptide), dat men niet mag laten ontleden. De extrussie kan worden uitgevoerd over een groot gebied van drukken, dat zich uitstrekt van 50 tot 500 kg/cm2 , waarbij het belangrijke punt is, dat de extrusietempera-tuur en de druk bij de viscositeit van het produkt moeten passen . Passende druk en temperatuur zijn duidelijk gunstig voor het zorgen van een volmaakte homogenisering van de bestanddelen en in het bijzonder een regelmatige verspreiding van het peptidezout door de massa van het bioafbreekbare polymeer.The thus pre-compressed and preheated mixture is then subjected to extrusion at a temperature of generally about 90-100 ° C, the upper limit of this range depending on the nature of the drug (peptide) which is not to be decomposed. The extrusion can be performed over a wide range of pressures ranging from 50 to 500 kg / cm 2, the important point being that the extrusion temperature and pressure must match the viscosity of the product. Appropriate pressure and temperature are clearly beneficial in ensuring perfect homogenization of the components and, in particular, a regular distribution of the peptide salt throughout the bulk of the biodegradable polymer.
De extrusie als zodanig wordt uitgevoerd onder gebruik van een matrijs van gebruikelijke vorm en afmeting, die zich aan het stroomafwaartse einde van de bovengenoemde eindloze schroef bevindt. De koeling van het geextrudeerde produkt wordt op één of andere geschikte wijze verzorgd, bijvoorbeeld door een eenvoudige warmteuit-wisseling met gekoeld steriel gas of lucht.The extrusion as such is performed using a die of conventional shape and size located at the downstream end of the aforementioned endless screw. The cooling of the extruded product is provided in some suitable manner, for example, by a simple heat exchange with cooled sterile gas or air.
Als het vervaardigingsproces na deze trap is gestopt wordt een preparaat volgens de onderhavige uitvinding verkregen in de vorm van implantaten. Dergelijke implantaten worden eenvoudig gewonnen door segmenten van vooraf bepaalde lengte af te snijden , wanneer het produkt uit de extrusiematrijs wordt geperst.When the manufacturing process is stopped after this step, a preparation according to the present invention is obtained in the form of implants. Such implants are easily recovered by cutting segments of predetermined length when the product is pressed from the extrusion die.
Van geval tot geval kan de afmeting van het implantaat worden gevarieerd door verandering van de vorm van de extrusiematrijs.The size of the implant can be varied on a case-by-case basis by changing the shape of the extrusion die.
Bij één uitvoering van de uitvinding wordt het passend gekoelde geextrudeerde produkt vervolgens fijngemaakt bij verlaagde temperatuur, bij voorkeur bij een temperatuur van minder dan 0eC of zelfs veel lager, bijvoorbeeld -30eC. Men kan voor dit doel goed gebruikmaken van kryogene fijnmaking, een op zichzelf bekende methode. Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt het aldus fijngemaakte produkt daarna onderworpen aan een selectie van microdeeljes op grond van hun gemiddelde afmeting, waarbij deeltjes van minder dan 200 μ en bij voorkeur minder dan of gelijk aan 180 μ worden aangehouden. Deze selectie van microdeeltjes kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door te zeven. De aldus gewonnen en verzamelde microdeeltjes zijn voor gebruik gereed.In one embodiment of the invention, the suitably cooled extruded product is then crushed at a reduced temperature, preferably at a temperature of less than 0 ° C or even much lower, for example -30 ° C. Cryogenic crushing, a method known per se, is well suited for this purpose. According to the method of the invention, the thus crushed product is then subjected to a selection of microparticles based on their average size, with particles of less than 200 µ and preferably less than or equal to 180 µ being maintained. For example, this selection of microparticles can be performed by sieving. The microparticles thus collected and collected are ready for use.
Volgens de werkwijze van de uitvinding worden de boven beschreven trappen achtereenvolgens uitgevoerd zonder langdurige tussentijd. Het voordeel van deze werkwijze is , dat zij continu kan worden uitgevoerd, waarbij alle bewerkingen achter elkaar worden uitgevoerd, louter door het te bewerken mengsel over te dragen.According to the method of the invention, the above-described steps are performed successively without a long interval. The advantage of this method is that it can be carried out continuously, with all operations carried out in succession simply by transferring the mixture to be processed.
Volgens de uitvinding gebruikt men een bioaf-breekbare polyester, bij voorkeur poly-1,4-butyleensucci-naat bij voorkeur als bioafbreekbaar polymeer. Dergelijke polymeren worden gemakkelijk bereid als beschreven in de aangehaalde literatuur en kunnen in de handel van bepaalde firma's worden betrokken.According to the invention, a biodegradable polyester, preferably poly-1,4-butylene succinate, is preferably used as a biodegradable polymer. Such polymers are readily prepared as described in the cited literature and may be commercially available from certain companies.
Ongeacht of zij natuurlijk of synthetisch zijn, zijn de in het polymeer opgenomen peptidezouten bij voorkeur peptidezouten met 3-45 aminozuren en meer in het bijzonder zouten van LH-VH (luteïniserend hormoon- hormoon), somatostatine, GH-VH (groeihormoon- hormoon), calcitonine of hun synthetische homologen en analogen.Regardless of whether they are natural or synthetic, the peptide salts incorporated into the polymer are preferably peptide salts with 3-45 amino acids and more particularly salts of LH-VH (luteinizing hormone hormone), somatostatin, GH-VH (growth hormone hormone) , calcitonin or their synthetic homologs and analogues.
Meer in het bijzonder zijn de produkten gekozen uit de pamoaten van LH-VH, somatostatine of van synthetische homologen en analogen daarvan , zoalsMore particularly, the products are selected from the pamoates of LH-VH, somatostatin or from synthetic homologues and analogues thereof, such as
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHR1, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 en (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, waarin R1 = lager alkyl, welke lijst niet limitatief is.(pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHR1, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 and (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro- Gly-NH2, wherein R1 = lower alkyl, which list is not exhaustive.
De microdeeltjes, die volgens de werkwijze van de uitvinding uit bovengenoemde bestanddelen verkregen zijn, worden vervolgens, na een passende sterilisatie gebruikt voor injecteerbare suspensies.The microparticles obtained from the above ingredients according to the method of the invention are then, after appropriate sterilization, used for injectable suspensions.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.The following examples further illustrate the invention.
Voorbeeld IExample I
20 g Poly-l,4-butyleensuccinaat (inherente viscositeit ongeveer 0,35 in HFPI) verkregen als korrels met een middellijn van ongeveer 3-5 mm werd eerst gemalen bij verlaagde temperatuur en daarna gezeefd ter verkrijging van microdeeltjes met een gemiddelde grootte van 500 μ of minder.20 g of Poly-1,4-butylene succinate (inherent viscosity about 0.35 in HFPI) obtained as beads of about 3-5 mm diameter was first ground at reduced temperature and then sieved to obtain microparticles of average size of 500 μ or less.
Bij deze gepoederde samenstelling werd 0,445 g fijngemaakt D-Trp6-LH-VH gevoegd, welk peptide de volgende samenstelling heeft: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH20.445 g of crushed D-Trp6-LH-VH was added to this powdered composition, which peptide has the following composition: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Dit produkt bestaat uit microdeeltjes van ongeveer 10 μ en zijn structuur is amorf. Het resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur gehomogeniseerd onder gebruik van een molen.This product consists of microparticles of approximately 10 μ and its structure is amorphous. The resulting mixture was homogenized at room temperature using a mill.
Het resulterende gehomogeniseerde mengsel werd daarna in een inrichting geplaatst, voorzien van een eindloze schroef, die samenwerkte met een gewone extrusie-matrijs. De eindloze schroef kan een lengte hebben van ongeveer 25 cm en een middellijn van ongeveer 1,5 cm. Zij omvat een eerste zone, die eenvoudig het mengsel voortbeweegt en grenst aan een tweede zone, bedoeld voor compressie en voorverhitting.The resulting homogenized mixture was then placed in an apparatus equipped with an endless screw which cooperated with a regular extrusion die. The endless screw can have a length of about 25 cm and a diameter of about 1.5 cm. It comprises a first zone, which simply moves the mixture and is adjacent to a second zone, intended for compression and preheating.
Als het mengsel voortbeweegt, wordt het verhit van 25 tot ongeveer 90°C, waarbij de voortbeweging zodanig is gekozen, dat deze fase ongeveer 5 min duurt. De extrusie als zodanig heeft bij 98°C plaats door een extrusiematrijs met een opening met een middellijn van ongeveer 1,0 mm.As the mixture moves, it is heated from 25 to about 90 ° C, with the propulsion selected to last about 5 minutes. The extrusion as such takes place at 98 ° C through an extrusion die with an opening with a diameter of about 1.0 mm.
Men laat de aldus verkregen filamenten tot kamertemperatuur afkoelen, waarna zij tot kleine segmenten worden gesneden en tenslotte worden gemalen bij -30°C. Na zeving worden de microdeeltjes met een gemiddelde middellijn van 180 μ of minder gewonnen.The filaments thus obtained are allowed to cool to room temperature, after which they are cut into small segments and finally ground at -30 ° C. After screening, the microparticles with an average diameter of 180 μ or less are recovered.
De chemische analyse, uitgevoerd aan monsters van het produkt na extrusie en maling bevestigt de perfecte homogeniteit van de dispersie van de actieve stof door de massa van het polymeer.The chemical analysis carried out on samples of the product after extrusion and grinding confirms the perfect homogeneity of the dispersion of the active substance throughout the mass of the polymer.
De boven verkregen microdeeltjes werden onderworpen aan een sterilisatie met gammastralen ,waarna zij in een passende steriele drager werden gesuspendeerd.The microparticles obtained above were subjected to sterilization by gamma rays, after which they were suspended in an appropriate sterile carrier.
De proeven in vivo (bepaling van de tester on-bloedspiegel in stammen van mannelijke ratten) bevestigen, dat de afgifte van de actieve stof tenminste 25 dagen blijft aanhouden als kan worden afgeleid uit de wegzakking van de testosteronspiegel tot waarden, waargenomen aan gecastreerde dieren.The in vivo tests (determination of the on-blood level tester in strains of male rats) confirm that the release of the active substance persists for at least 25 days as can be deduced from the drop in the testosterone level to values observed in castrated animals.
Voorbeeld IIExample II
De bewerkingen van voorbeeld I werden herhaald onder verkrijging van microdeeltjes van poly-l,4-butyleen-succinaat (i.v. ongeveer 0,35) die vergelijkbare hoeveelheden bevatten van het pamoaat van één van de volgende decapept iden: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NR1, of (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-NR1, waarin R1= ethyl.The operations of Example I were repeated to obtain microparticles of poly 1,4-butylene succinate (iv about 0.35) containing comparable amounts of the pamoate of one of the following decapeptides: (pyro) Glu-His- Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NR1, or (pyro ) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-NR1, wherein R 1 = ethyl.
Voorbeeld IIIExample III
De bewerkingen van voorbeeld I werden herhaald onder gebruik als uitgangsstof van 18 g poly-l,4-butyleen- succinaat (i.v. ongeveer 0,35) en 2,85 g pamoaat van een analoog van somatostatine met de volgende peptideformule:The operations of Example I were repeated using as starting material 18 g of poly-1,4-butylene succinate (i.v. about 0.35) and 2.85 g of pamoate of an analog of somatostatin of the following peptide formula:
ter vervaardiging van microdeeltjes met de gewenste deeltjesgrootte.for the manufacture of microparticles of the desired particle size.
De chemische analyse, uitgevoerd aan monsters van het produkt na extrusie en maling, bevestigt de perfecte homogeniteit van de dispersie van de actieve stof door de massa van het polymeer.The chemical analysis, performed on samples of the product after extrusion and grinding, confirms the perfect homogeneity of the dispersion of the active substance by the mass of the polymer.
Proeven in vivo bevestigen verder, dat de afgifte van de actieve stof ( een analoog van somatostatine) gedurende een periode van tenminste 7 dagen blijft aanhouden.In vivo tests further confirm that the release of the active substance (an analog of somatostatin) continues for a period of at least 7 days.
Voorbeeld IVExample IV
De bewerkingen van voorbeeld III werden herhaald voor het verkrijgen van microdeeltjes van poly-l,4-buty-leensuccinaat met vergelijkbare gehalten aan het pamoaat van één van de volgende octapeptiden:The operations of Example III were repeated to obtain microparticles of poly-1,4-butylenesuccinate with comparable levels to the pamoate of one of the following octapeptides:
De chemische analyse, uitgevoerd aan monsters van het produkt na extrusie en maling, bevestigt de perfecte homogeniteit van de dispersie van de actieve stof door de massa van het copolymeer.The chemical analysis, performed on samples of the product after extrusion and grinding, confirms the perfect homogeneity of the dispersion of the active substance throughout the mass of the copolymer.
Tijdens boven beschreven experimenten werd gevon- den, dat de geextrudeerde filamenten, wanneer zij eenmaal tot staven van geschikte lengte zijn gesneden, na sterilisatie rechtstreeks als implantaten kunnen worden gebruikt. Dergelijke implantaten verzekeren ook een aanhoudende en geregelde afgifte van de actieve stof.In the experiments described above, it was found that the extruded filaments, once cut into bars of suitable length, can be used directly as implants after sterilization. Such implants also ensure a sustained and controlled release of the active agent.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH361690 | 1990-11-14 | ||
| CH3616/90A CH681425A5 (en) | 1990-11-14 | 1990-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9101877A true NL9101877A (en) | 1992-06-01 |
Family
ID=4259807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9101877A NL9101877A (en) | 1990-11-14 | 1991-11-11 | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04288021A (en) |
| AT (1) | AT397198B (en) |
| BE (1) | BE1004923A5 (en) |
| CA (1) | CA2055115A1 (en) |
| CH (1) | CH681425A5 (en) |
| DE (1) | DE4136930A1 (en) |
| ES (1) | ES2049617B1 (en) |
| FR (1) | FR2668707B1 (en) |
| GB (1) | GB2249725B (en) |
| IT (1) | IT1252870B (en) |
| NL (1) | NL9101877A (en) |
| SE (1) | SE506448C2 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH683149A5 (en) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Process for the preparation of microspheres of a biodegradable polymeric material. |
| US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
| US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
| WO2004096178A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | The University Of Nottingham | Nano and microparticle drug delivery systems comprising polyesters containing aliphatic dicarboxylate residues and residues of aliphatic polyols |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
| US4481353A (en) * | 1983-10-07 | 1984-11-06 | The Children's Medical Center Corporation | Bioresorbable polyesters and polyester composites |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| CH672887A5 (en) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH679207A5 (en) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| IT1243390B (en) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF PARTICLES SUITABLE FOR THE CONTROLLED RELEASE OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION. |
-
1990
- 1990-11-14 CH CH3616/90A patent/CH681425A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-31 BE BE9101009A patent/BE1004923A5/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 GB GB9123241A patent/GB2249725B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-04 FR FR9113563A patent/FR2668707B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-07 CA CA002055115A patent/CA2055115A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-08 IT ITBS910119A patent/IT1252870B/en active IP Right Grant
- 1991-11-11 DE DE4136930A patent/DE4136930A1/en not_active Ceased
- 1991-11-11 NL NL9101877A patent/NL9101877A/en active Search and Examination
- 1991-11-12 AT AT0223591A patent/AT397198B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 JP JP91297358A patent/JPH04288021A/en active Pending
- 1991-11-13 ES ES09102518A patent/ES2049617B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 SE SE9103348A patent/SE506448C2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2055115A1 (en) | 1992-05-15 |
| SE9103348L (en) | 1992-05-15 |
| ITBS910119A1 (en) | 1993-05-08 |
| AT397198B (en) | 1994-02-25 |
| IT1252870B (en) | 1995-06-28 |
| FR2668707B1 (en) | 1995-05-24 |
| DE4136930A1 (en) | 1992-08-20 |
| ATA223591A (en) | 1993-07-15 |
| GB2249725A (en) | 1992-05-20 |
| ES2049617B1 (en) | 1997-03-16 |
| SE506448C2 (en) | 1997-12-15 |
| SE9103348D0 (en) | 1991-11-13 |
| BE1004923A5 (en) | 1993-02-23 |
| GB9123241D0 (en) | 1991-12-18 |
| GB2249725B (en) | 1994-08-10 |
| CH681425A5 (en) | 1993-03-31 |
| FR2668707A1 (en) | 1992-05-07 |
| JPH04288021A (en) | 1992-10-13 |
| ITBS910119A0 (en) | 1991-11-08 |
| ES2049617A1 (en) | 1994-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5439688A (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition | |
| FI97688C (en) | A process for preparing a pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
| US5225205A (en) | Pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
| EP0914095B1 (en) | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices | |
| DE69332210T2 (en) | BIODEGRADABLE, MELTED SPRAYING SYSTEM FOR CONTROLLED RELEASE | |
| US6368634B1 (en) | High release solid preparation, preparation and use thereof | |
| KR20050088201A (en) | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles | |
| HU188234B (en) | Method for producing solid shaped product | |
| AU710539B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the sustained release of insoluble active principles | |
| JP4346909B2 (en) | Homogenite of transplanted tissue and fine particles | |
| NL9101877A (en) | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION | |
| EP1601343A1 (en) | New process for the production of implants | |
| JP2021534155A (en) | Sustained release injection containing deslorerin and its manufacturing method | |
| JP2021504487A (en) | Methods and equipment for preparing solid dispersions | |
| Coffin | The development and physical-chemical properties of biodegradable pseudolatexes and their application to sustained release drug delivery systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |