JP2571790B2 - 非経口投与のための組成物及びその使用 - Google Patents

非経口投与のための組成物及びその使用

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の要約 本発明は、製薬学的及び薬理学的に許容できる液体賦
形剤中の分散物として投与する、脂肪又はろう（ワック
ス）あるいはそれらの混合物及び生物学的に活性な蛋白
質、ペプチド又はポリペプチドから成る微小球体組成物
に関するものである。さらに本発明は、製薬学的及び薬
理学的に許容できる液体賦形剤中に分散させた脂肪又は
ろう、あるいはそれらの混合物及び生物学的に活性な蛋
白質、ペプチド又はポリペプチドの緩徐放出組成物に関
するものである。活性成分の脂肪又はろうに対する疎水
性相互作用、結合又は被覆が存在していてもよい。
この組成物は動物への非経口的投与のために適してい
る。生物学的に活性な蛋白質、ペプチド又はポリペプチ
ドは、生長ホルモン、ソマトメジン、生長因子、及びそ
の他の生物学的に活性なそれらのフラグメント又は誘導
体を包含する。
本発明は本発明の組成物を動物に非経口的に投与する
ことから成る、動物、特に乳牛における乳の生産を増大
させるための方法をも包含する。さらに本発明は本発明
の組成物を非経口的に投与することから成る、ヒト又は
動物中の生物学的に活性な蛋白質、ペプチド又はポリペ
プチドの血中濃度を高め且つそれを保持するための方法
をも包含する。
本発明の組成物中で使用するために適するろう及び脂
肪は40℃よりも高い融点を有している。本発明のろう
は、ホーレイ著、ザコンデンスドケミカルディクショナ
リー、第11版中に記されているように室温において固体
であり且つグリセリドを含有していない以外は一般的に
組成が脂肪及び油と類似している、高分子量の低融点有
機混合物又は化合物として定義することができる。その
あるものは炭化水素であり、他のものは脂肪酸とアルコ
ールのエステルである。これらの化合物は飽和又は不飽
和長鎖C10〜C24脂肪酸、アルコール、エステル、塩、エ
ーテル又はそれらの混合物を包含する。それらは脂質の
中に分類される。ろうは熱可塑性であるが、それらは高
分子ではないから、プラスチックの部類にあるとは考え
られない。共通の性質は、撥水性、滑らかな手ざわり；
無毒性；不快な臭い又は色を持たないこと、である。そ
れらは燃焼性であり且つ良好な誘電性を有している。そ
れらは大部分の有機溶剤中に可溶であり、水中に不溶で
ある。主な種類は次のようなものである： I.天然物 1.動物質（密ろう、ラノリン、シェラックろう、イボタ
ろう） 2.植物質（カルナウバ、キャンデリラ、月桂樹、さとう
きび） 3.鉱物質 （ａ）化石又は地ろう（オゾセライト、セレシン、モン
タン） （ｂ）石油ワックス（パラフィン、ミクロクリスタリ
ン）（スラック又はスケールワックス） II.合成物 1.エチレン重合体及びポリオールエーテルーエステル
（“カーボワックス”、ソルビトール） 2.塩素化ナフタレン（“ハロワックス”） 3.フィッシヤー−トロプシュ合成による炭化水素種。
本発明の脂肪は、オーレイのザコンデンスドケミカル
ディクショナリー、第11版、中に記すように、たとえば
ステアリン酸及びパルミチン酸のような高級脂肪酸のグ
リセリルエステルとして定義することができる。このよ
うなエステル及びその混合物は室温で固体であり且つ結
晶構造を示す。脂肪及び牛脂がその例である。脂肪と油
脂の間には化学的な相違はなく、唯一の違いは脂肪が室
温で固体であり油脂は液体であるということである。
“脂肪”という術語は通常は特定的にトリグリセリドを
意味するのに対して、“脂質”は全包括的な術語であ
る。
脂肪は長鎖C10〜C24脂肪酸のモノー、ジー又はトリグ
リセリルエステルから成ることが好ましい。モノー、ジ
ー又はトリグリセリドは、主としてステアリン酸、パル
ミチン酸、ラウリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレ
イン酸のグリセリンエステル及びそれらの残基又は混合
物から成り、50℃よりも高い融点を有するものがもっと
も好適である。トリステアリン酸グリセリルがもっとも
好適な脂肪である。加うるに、たとえばステアリン酸マ
グネシウムなどのような脂肪酸の親脂性の塩類もまた適
当である。
本発明の微小球体は非経口的投与のための緩徐放出組
成物を取得するために製薬学的及び薬理学的に許容でき
る液体中に分散させる。賦形剤は水性の緩衝した系又は
油系とすることができる。油脂は動物又は植物源から由
来するものであっても合成物質であってもよい。好適な
油脂は天然モノー、ジー又はトリグリセリド液体又はそ
れらの混合物を包含する。中性の油は残留する酸を含有
しないものである。本発明の組成物中で使用するために
適する賦形剤は、投与する活性物質の溶解性に依存し
て、たとえば、緩衝した食塩水；グリコール及びアルコ
ールのような有機溶剤；並びに、たとえば油のような水
と相溶性のない液体を包含する。
本発明の組成物中で投与するために適する生物学的に
活性な蛋白質、ペプチド及びポリペプチドは生長ホルモ
ン、ソマトメジン、生長因子、及びその他の生物学的に
活性なそれらのフラグメント及び誘導体を包含する。好
適な蛋白質は、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、鳥類及びヒ
トの生長ホルモンを包含し；且つ天然、合成、組換え又
は生合成起原のものを包含する。その上、生物学的に活
性な蛋白質、ペプチド及びポリペプチドを伴なう金属又
は金属化学的、並びに酸塩、誘導体及び錯体並びに抗水
和剤が本発明の組成物への混入に対して適している。
安定剤、防腐剤、界面活性剤、緩衝剤又はそれらの混
合物を本発明の組成物中に含有させることができる。好
適な安定性はデヒドロ酢酸、サリチルアニリド、ソルビ
ン酸、ほう酸、安息香酸及びそれらの塩類；亜硝酸ナト
リウム及び硝酸ナトリウムを包含する。本発明において
使用するために適する該材料の量は、重量基準で約0.1
乃至20％の範囲である。
生物学的に活性な高分子を含有する本発明の組成物中
で使用するために好適な界面活性剤は、たとえばポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート（20モルのエト
キシル化）及びエチレンオキシドとプロピレンオキシド
のブロック共重合体のような非イオン性のものである。
本発明において使用するために適する界面活性剤の量は
重量基準で約0.1乃至10.0％の範囲である。
独特なこととして、適当な賦形剤中の本発明の組成物
を動物に対して注射することによって、生長ホルモンの
増大した血中濃度を取得し且つ長期にわたって持続する
ことができ、同様に体重増の増大及び乳を分泌する動物
における増大した乳の生産を達成することができるとい
うことが認められた。生物学的に活性な蛋白質、ペプチ
ド及びポリペプチドの増大した血中濃度は一般的に認め
られ且つ有利な及び／又は治療的な効果を伴なってい
る。それらの効果は体重増、生長速度の増大、乳を分泌
する動物における乳の生産の増大及び産児を養育するた
めの乳の付随する増大した利用の可能性、増大した筋肉
の寸法、向上した飼料効率、低下した体脂肪及び改善さ
れた赤身の脂身に対する比を包含する。高い血中濃度の
保持は活性成分の緩徐な放出の表示である。このような
増大した乳の生産、生長速度、向上した飼料効率及び増
大した赤身は一般に、活性成分の高い血中濃度を保つ場
合に認められる。本発明は乳の生産の向上、生長速度の
増大、飼料効率の改善、動物中の赤身の増大、動物の血
流中のホルモンの濃度の増大と保持のための本発明の組
成物の使用を包含する。
本発明の好適な実施形態は、場合によっては前記の助
剤の一部又は全部を含有していてもよい脂肪又はろうの
微小球体中の生物学的に活性な蛋白質、ペプチド又はポ
リペプチドの導入及びその後の賦形剤中へのその分散を
包含する。微小球体、好ましくは脂肪の微小球体は直径
が1000ミクロンに至るまでとすることができ、非経口的
投与に対しては25〜30ミクロンの重量平均粒径範囲が好
適である。約70％に至るまでの生物学的に活性な蛋白
質、ペプチド又はポリペプチドを含有する微小球体は、
活性成分の溶解性及び使用するろう又は脂肪、界面活性
剤、緩衝剤及び賦形剤に依存して、種々の時間にわたっ
て持続する放出を表わす。
本発明は、そのもっとも広い意味において、製薬学的
及び薬理学的に許容できる賦形剤中に分散させた脂肪又
はろう、あるいはそれらの混合物及び生物学的に活性な
蛋白質、ペプチド又はポリペプチド薬物を包含する、緩
徐放出組成物である。微小球体及び被覆した蛋白質粒子
を緩徐放出組成物中に存在させることができる。組成物
は脂肪又はろう中に溶解させた蛋白質とすることがで
き、あるいは活性成分の脂肪又はろうへの疎水性相互作
用又は結合が存在していてもよい。ホルモンの投与に対
しては、組成物は、好ましくは20ミクロン未満の重量平
均粒径を有する、重量基準で１乃至30％の生長ホルモ
ン、ソマトメジン、生長因子又は生物学的に活性なそれ
らのフラグメント又は誘導体；約５乃至60％、好ましく
は約10乃至40％の脂肪、ろう又はそれらの混合物を包含
し、場合によっては約15％に至るまでのたとえば界面活
性剤、安定剤、防腐剤、塩又は緩衝剤あるいはそれらの
混合物を、全体で100％とするために十分な量の製薬学
的及び薬理学的に許容できる液状の賦形剤と共に含有し
ている。賦形剤はやはり前記のような水性の緩衝した系
又は油性の系である。
たとえばウシの生長ホルモンのような生長ホルモンの
非経口投与に対しては、好ましくは20ミクロン未満の重
量平均粒径を有する重量基準で約５乃至40％の固体ホル
モンを包含し、約40乃至95％のろう又は脂肪あるいはそ
れらの混合物中の約20％に至るまでの前記のようなその
他の助剤を含有し；且つ25ミクロン乃至300ミクロンの
重量平均粒径を有する微小球体は、約２週間にわたって
乳牛における持続するホルモンの放出及び持続する乳の
生産の増大を実証し、それ故好適である。これらの好適
な組成物は、ウシ生長ホルモンの毎日の注射によって得
られるものに匹敵する増大する乳の生産を実証した。
たとえばウシの生長ホルモンのような、水溶性の蛋白
質、ペプチド又はポリペプチドを含有する組成物の投与
のためには、水と相溶性の液体が好適であり、油又は液
体脂肪及び水と混合性のアルコール及びグリコール並び
にそれらの混合物が一層好適である。賦形剤は、混合物
又は微小球体を分散し且つ被覆するように、且つまた、
それらの選択の基準としてHLB値（親水性親油性バラン
ス）及び粘度を使用して、注射混合物の許容できる粘度
を与えるように、選択する。
この基準によって、１〜５の範囲のHLB値及び＃１ス
ピンドルを用いてブルックフィールド粘度計RTVによっ
て測定するときに10cps乃至1000cpsの範囲の粘度を有す
る、合成油をも含む常温において液体である脂肪酸グリ
セリド及びそれらの混合物；たとえばオリーブ油、ごま
油、落花生油、ひまわりの種子油、大豆油、棉実油、と
うもろこし油、サフラワー油、パーム油、アブラナ油及
びやし油のような植物油；たとえば魚油、魚の肝油、鯨
油のような動物油；あるいはそれから誘導した画分；及
びそれらの混合物が、本発明の組成物のための賦形剤と
して有用性が認められる。
本発明の微小球体は、望ましい粒径を有する活性成分
及びその他の助剤を、溶融した脂肪、ろう又はそれらの
混合物と混合し、次いでたとえば混合物の乳化又は霧化
のような種々の方法によって、あるいは、国際特許明細
書PCT/US85/00827中に記すように、活性成分と溶融した
脂肪、ろう又はそれらの混合物から成る混合物を機械的
に混合し、且つ、たとえば遠心分離円板を使用して、冷
却することによって、生成混合物の微小球体を形成させ
ることにより、調製することができる。別法として、活
性成分、助剤及び脂肪、ろう及びそれらの混合物から成
る混合物を冷却して固体とし、次いでそれを、たとえ
ば、ミリング、グラインジングなどのような手順によっ
て加工してもよい。
注射に対して適する本発明の混合物は、蛋白質、ペプ
チド又はポリペプチド、助剤、脂肪、ろう又はそれらの
混合物を加熱下に直接に賦形剤中に分散させ、次いで冷
却することによって、容易に調製することができる。本
発明をさらに以下の非制限的な実施例によって実証す
る。
実施例１ ウシ生長ホルモンの非経口的投与のための注射できる微
小球体の調製 1.ウシ生長ホルモンを希水酸化アンモニウム溶液中に溶
解し、次いで、たとえば安息香酸ナトリウムのような望
ましい塩溶液を添加することによって、微小球体中への
導入に対して適する粒径範囲にあるウシ生長ホルモン及
び添加剤の調製を、噴霧乾燥により達成することができ
る。たとえばエチレンオキシドとプロピレンオキシドの
ブロック共重合体のような非イオン界面活性剤を加え、
一定の穏やかな混合によって溶解させる。次いで溶液を
ブチミニ噴霧乾燥機＃190型中で噴霧乾燥する。
2.注射できる微小球体の調製 溶融した脂肪、ろう又はそれらの混合物中の活性成分
と添加剤の均一な混合物を調製し、生成する混合物を、
流入する空気と溶融相を融点以上の温度に保つために加
熱した外とうを備えた空気／液体噴霧ノズルを通じて噴
霧する。溶融液滴が冷却するにつれて微小球体が生成
し、それを一連のふるい上で約45〜180ミクロンの望ま
しい粒径範囲として集め、使用のために保存する。望ま
しい粒径範囲外の微小球体を集めて再循環させる。別法
として、均一な混合物を遠心分離円板上に供給し、かく
して形成させた微小球体を上記と同様にして集めるか、
又は溶融した混合物を冷却し且つ望ましい平均粒径範囲
となるまで磨砕してもよい。
第１表中に挙げた材料を用いる上記の手順を使用し
て、第２表中に記した注射できる微小球体組成物を取得
する。
実施例２ 種々の賦形剤中の注射できる微小球体の有効性 種々の賦形剤中の微小球体の各種の注射できる組成物
の有効性を、下垂体切除（hypox）したラツト検定を用
いて決定する。下垂体切除したラツトは、それ自体の生
長ホルモンを生産せず、注射したウシ生長ホルモンに対
して感応性である。測定される応答は、たとえば10日間
というような期間にわたって増大する。
下垂体切除したアルビオラツト（タコニツク フアー
ムズ、スプラーグ ドーリーから由来）に、第３表中に
示した賦形剤の0.2ml中の800ミクログラム（80ミクログ
ラム／日）のウシ生長ホルモンの10日間の投与量を提供
するために十分な量の実施例１で調製した微小球体を注
射する。
第３表 賦形剤成分 名称 表示 ジオレイン酸グリセリル GDO 食塩水 食塩水 カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド C/C 大豆油 大豆油 こはく酸ジエチル DES モノステアリン酸アルミニウムゲル ゲル カーボワツクス（増粘剤） THX 試験方法 試験前に、動物の体重を計り、試験に使用する動物
を、体重に基づいて選択する。体重がグループの平均体
重から標準偏差以内のもののみを選択する。かくして得
たグループを次いでコンピュータによるランダム化手順
によって一グループ当り８匹のラツトから成る処理グル
ープにランダムに分割する。次いで試験動物を清浄なか
ごに移し、一かごに４匹ずつ入れる。試験の最初の日に
試験動物の体重を計り、過度の体重の増大又は減少（±
5g）を有する動物を取り換える。次いで動物を試験すべ
きグループに指定して、処理する。
10日の試験期間の終りに、各動物に対する全体重増を
記録して、各処理に対する１匹当りの平均体重増を決定
する。第４表に要約したこれらの試験の結果は、種々の
賦形剤による微小球体の注射できる組成物の有効性を実
証する。
実施例３ 乳牛における生長ホルモン微小球体の評価 乳牛を８頭づつの３グループに分ける。試験の間中、
全乳牛に対して、１日当り25〜30kgの牛乳を生産するた
めに適切な、とうもろこし貯蔵飼料、アルフアルフア乾
草及び濃厚飼料の同じ量を給餌する。乳牛を２週間は処
理せずに各グループの動物について牛生長ホルモンの血
中濃度を調べる。次いで、第５表中に示した実験処理又
は対照処理を処理期間にわたって投与する。動物の血中
の生長ホルモン濃度を定期的に標準RIA方法によって測
定し且つ牛乳生産量を毎日記録する。下表第６及び７表
中に要約する、これらの試験の結果は、乳の生産の増大
のため及び血中の生長ホルモン濃度の増大とその保持の
ための本発明の組成物の有効性を実証する。
実施例４ 実施例３と実質的に同一の手順を用いて、実施例１に
おいて調製し且つ第８表に示す組成物を、ヒツジのグル
ープ（１グループ当り３頭）に投与する。体重1kg当り3
mg bGH当量の微小球体を動物に投与する。30日にわたり
毎日血液試料を採取して、前記のようにしてbGH血液濃
度を分析する。下記第８表に要約するこれらの試験の結
果は長期間にわたって生長ホルモンの高い濃度を保つた
めの本発明の組成物の有効性を実証する。
実施例５ 乳牛における本発明のウシ生長ホルモン混合物の有効性 安息香酸ナトリウム（７％重量／重量）及びエチレン
オキシドとプロピレンオキシドのブロツク共重合体（0.
5％重量／重量）を含有するウシ生長ホルモンの混合物
を、実施例1.1に記した噴霧乾燥手順によって調製す
る。
このようにして調製した混合物（7.28g）を、カプリ
ル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びカプロン酸トリグリ
セリド（ミグリオール 812）3/大豆油の4/1（重量／重
量）混合物（71ml）中のトリステアリン酸グリセリル
（19.5g）の撹拌溶液に加える。混合物を75〜80℃で均
一となるまで撹拌したのち、冷却する。重量基準で、6.
96％のウシ生長ホルモン、0.51％の安息香酸ナトリウ
ム、0.03％の界面活性剤（ブロツク共重合体）及び73.0
％の賦形剤から成る生成した組成物を、実施例３の手順
によって乳牛に投与する。下記第９表に要約するこれら
の試験の結果は、長期間にわたる乳の生産の増大に対す
る、これらの組成物の有効性を実証する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スーザン・マンシーニ・キヤデイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19067 ヤードレイ・リビアロード1501

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】重量基準で約30乃至95％の脂肪又はろう、
    あるいはそれらの混合物及び約２乃至70％の生物学的に
    活性な蛋白質、ペプチド又はポリペプチドを包含するこ
    とを特徴とする非経口投与用微小球組成物。
  2. 【請求項２】重量基準で約40乃至95％のろう又は脂肪、
    あるいはそれらの混合物；約５乃至40％の生長ホルモ
    ン、ソマトメジン、生長因子又はそれらの生物学的に活
    性なフラグメント又は誘導体;0乃至約20％の界面活性
    剤、防腐剤、安定剤、塩、緩衝剤又はそれらの混合物を
    包含し、25〜300ミクロンの範囲にある微小球体組成物
    の重量平均粒径を有することを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載による非経口投与用微小球体組成物。
  3. 【請求項３】生長ホルモンがウシ、ブタ又は鳥類生長ホ
    ルモンである特許請求の範囲第２項記載の非経口投与用
    微小球体組成物。
  4. 【請求項４】重量基準で約20乃至40％のウシの生長ホル
    モン；及び約55乃至79％のトリステアリン酸グリセリル
    を包含する特許請求の範囲第３項記載の非経口投与用微
    小球体組成物。
  5. 【請求項５】製薬学的及び薬理学的に許容できる液体賦
    形剤中における非経口投与及び緩徐な放出のための特許
    請求の範囲第４項記載の非経口投与用微小球体組成物。
  6. 【請求項６】重量基準で約20乃至40％のウシの生長ホル
    モン；約55乃至79％のトリステアリン酸グリセリル;0乃
    至約0.2％の微生物の防腐剤;0乃至約１％の非イオン界
    面活性剤；及び約０乃至約２％の安息香酸ナトリウムを
    包含する特許請求の範囲第４項記載の非経口投与用微小
    球体組成物。
  7. 【請求項７】重量基準で約30乃至95％の脂肪又はろう、
    あるいはそれらの混合物；及び約２乃至70％の生長ホル
    モン、ソマトメジン、生長因子又はそれらの生物学的に
    活性なフラグメント又は誘導体を包含する微小球体組成
    物を含んでなり、該組成物が乳を分泌する動物において
    乳の生産を増大させるためのものである特許請求の範囲
    第１項記載の非経口投与用微小球体組成物。
  8. 【請求項８】微小球体が重量基準で約40乃至95％のろう
    又は脂肪、あるいはそれらの混合物；約５乃至40％の動
    物生長ホルモン、０％乃至約20％の界面活性剤、防腐
    剤、安定剤、塩、緩衝剤又はそれらの混合物を包含し且
    つ微小球体の重量平均粒径は25〜300ミクロンの範囲に
    ある特許請求の範囲第７項記載の非経口投与用微小球体
    組成物。
  9. 【請求項９】微小球体が重量基準で約20乃至40％のウシ
    の生長ホルモン、約55乃至79％のトリステアリン酸グリ
    セリルを包含し且つ微小球体の賦形剤は中性のモノー、
    ジー又はトリグリセリド液体あるいはそれらの混合物で
    ある特許請求の範囲第８項記載の非経口投与用微小球体
    組成物。
  10. 【請求項１０】重量基準で約30乃至95％の脂肪又はろ
    う、あるいはそれらの混合物；及び約２乃至70％の生長
    ホルモン、ソマトメジン、生長因子又は生物学的に活性
    なそれらのフラグメント又は誘導体を包含する微小球体
    組成物を含んでなり、該微小球体組成物が動物の体重増
    加を増大させるためのものである特許請求の範囲第１項
    記載の非経口投与用微小球体組成物。
  11. 【請求項１１】微小球体が重量基準で約40乃至95％の脂
    肪又はろう、あるいはそれらの混合物；約５％乃至40％
    の動物生長ホルモン;0乃至約20％の界面活性剤、防腐
    剤、安定剤、塩、緩衝剤又はそれらの混合物を包含し；
    且つ微小球体の重量平均粒径は25〜300ミクロンの範囲
    にある特許請求の範囲第10項記載の非経口投与用微小球
    体組成物。
  12. 【請求項１２】微小球体が重量基準で約20乃至40％のウ
    シ生長ホルモン；約55乃至79％のトリステアリン酸グリ
    セリルを包含し；且つ微小球体賦形剤は中性のモノー、
    ジー、又はトリグリセリド液体、あるいはそれらの混合
    物である特許請求の範囲第11項記載の非経口投与用微小
    球体組成物。
  13. 【請求項１３】重量基準で約30乃至95％の脂肪又はろう
    あるいはそれらの混合物；及び約２乃至70％の生長ホル
    モン、ソマトメジン、生長因子又は生物学的に活性なそ
    れらのフラグメント又は誘導体を包含する微小球体組成
    物を含んでなり、該微小球体が生物学的に活性な蛋白
    質、ペプチド又はポリペプチドの血中濃度を高め且つそ
    れを保持し、飼料効率を向上させ、生長速度を増大さ
    せ、筋肉を増大させ、体脂肪を減少させ且つ動物中の赤
    身の脂身に対する比を改善するためのものである特許請
    求の範囲第１項記載の非経口投与用微小球体組成物。
  14. 【請求項１４】微小球体が重量基準で約40乃至95％のろ
    う又は脂肪あるいはそれらの混合物；約５乃至40％の動
    物生長ホルモン;0乃至約20％の界面活性剤、防腐剤、安
    定剤、塩、緩衝剤又はそれらの混合物を包含し；且つ微
    小球体の重量平均粒径が25〜300ミクロンの範囲にある
    特許請求の範囲第13項記載の非経口投与用微小球体組成
    物。
  15. 【請求項１５】微小球体が重量基準で約20乃至40％のウ
    シ生長ホルモン；約55乃至79％のトリステアリン酸グリ
    セリルを包含し；且つ微小球体の賦形剤が中性のモノ
    ー、ジー又はトリグリセリド液体又はそれらの混合物で
    ある特許請求の範囲第14項記載の非経口投与用微小球体
    組成物。
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