NL8802490A - POLYESTER PREPARATION FOR THE REGULATED DELIVERY OF MEDICINAL PRODUCTS. - Google Patents
POLYESTER PREPARATION FOR THE REGULATED DELIVERY OF MEDICINAL PRODUCTS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8802490A NL8802490A NL8802490A NL8802490A NL8802490A NL 8802490 A NL8802490 A NL 8802490A NL 8802490 A NL8802490 A NL 8802490A NL 8802490 A NL8802490 A NL 8802490A NL 8802490 A NL8802490 A NL 8802490A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- preparation according
- copolymer
- polymer
- hormone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
- Preparaat op basis van polyesters voor de gereguleerde afgifte van geneesmiddelen -- Polyester-based formulation for controlled-release medicines -
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat, in het bijzonder een preparaat dat de langzame en gereguleerde afgifte van een doeltreffende dosis van een bepaald geneesmiddel mogelijk maakt.The invention relates to a pharmaceutical composition, in particular a composition which allows the slow and controlled release of an effective dose of a particular drug.
5'··' Er bestaan talrijke voorbeelden van thera peutische behandelingen waarbij het gewenst is met behulp van een enkele toediening een langzame en gereguleerde afgifte van het geneesmiddel te verkrijgen. Verschillende oplossingen zijn reeds voorgesteld op dit gebied, zoals subcutane implantaten of injecteer-^ bare suspensies van microscopisch kleine deeltjes of microcapsules.There are numerous examples of therapeutic treatments where it is desirable to obtain a slow and controlled release of the drug with a single administration. Various solutions have been proposed in this field, such as subcutaneous implants or injectable suspensions of microscopic particles or microcapsules.
Dergelijkfe preparaten zijn gebaseerd op biologisch verenigbare en biologisch afbreekbare polymeren, bijvoorbeeld polymeren of copolymeren van D,L-melkzuur en/of glycolzuur ( zie bijvoorbeeld EP-A-0052510 en EP-A-0058481).Such formulations are based on biocompatible and biodegradable polymers, for example, polymers or copolymers of D, L-lactic acid and / or glycolic acid (see, e.g., EP-A-0052510 and EP-A-0058481).
^ In de praktijk zijn interessante resultaten verkregen bij therapeutische behandelingen met polypeptiden zoals LHRH of analoga daarvan , die in de vorm van injecteerbare microscopisch kleine deeltjes of microcapsules zijn gebruikt, op basis van een copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur ( ongeveer 50:50) , υ met een gemiddeld moleculairgewicht van ongeveer 50.000. Omdat dit type copolymeer betrekkelijk gemakkelijk in vivo hydrolyseert, is men gedwongen vormen met een hoog moleculairgewicht te gebruiken: in dergelijke gevallen moet men voor de synthese zijn toevlucht nemen tot de toepassing van organometaal polymerisatiekatalysatoren en ^ moet men daarvan , om toxicologische redenen, na reactie elk spoor beslist verwijderen. Dergelijke bewerkingen zijn dikwijls zeer langdurig en zeer duur.In practice, interesting results have been obtained in therapeutic treatments with polypeptides such as LHRH or analogs thereof, which have been used in the form of injectable microscopic particles or microcapsules, based on a copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid (about 50: 50), with an average molecular weight of about 50,000. Since this type of copolymer hydrolyses relatively easily in vivo, it is forced to use high molecular weight forms: in such cases, synthesis involves resorting to the use of organometallic polymerization catalysts and, for toxicological reasons, after reaction remove any trace. Such operations are often very lengthy and very expensive.
In het algemeen is vastgesteld, dat poly-merisatiemethoden zonder organometaalkatalysatoren niet goed geschikt zijn voor de bereiding van biologisch afbreekbare polymeren met een gemiddeld moleculairgewicht van ongeveer 30.000 of meer.In general, it has been found that polymerization methods without organometallic catalysts are not well suited for the preparation of biodegradable polymers having an average molecular weight of about 30,000 or more.
Teneinde bovendien een te snelle afbraak door hydrolyse in vivo van dit type polymeer ( melkzuur-glycolzuur) ‘8802490 - 2 - te voorkomen, is men gedwongen injecteerbare microscopisch kleine deeltjes of microcapsules te bereiden met betrekkelijk grote gemiddelde afmetingen: bij de injectie neemt men zeer dikwijls een inflammatoire respons van de weefsels waar, welke soms zeer pijnlijk 5 is voor de behandelde patient.In addition, in order to prevent too rapid degradation by hydrolysis in vivo of this type of polymer (lactic acid-glycolic acid) 8802490-2, it has been forced to prepare injectable microscopic particles or microcapsules of relatively large average dimensions: the injection involves very often an inflammatory response of the tissues is true, which is sometimes very painful for the treated patient.
Bovendien heeft men in bepaalde gevallen geconstateerd, dat de regelmatige afgifte van een peptide geneesmiddel in de vorm van microscopisch kleine deeltjes ( zie bijvoorbeeld EP-A- 0058481) moeilijkheden gaf , met name wanneer het erom ging 10 tweefasenafgifte te voorkomen.In addition, it has been found in certain cases that the regular release of a peptide drug in the form of microscopic particles (see, for example, EP-A-0058481) presented difficulties, especially when it came to preventing two-phase delivery.
De farmaceutische industrie is derhalve op zoek naar biologisch afbreekbare polymeren die geschikt zijn om te worden gebruikt als dragers voor geneesmiddelen, in het bijzonder met het oog op een langzame en gereguleerde afgifte van de 15 werkzame stof, en die niet de bovengenoemde bezwaren vertonen, welke kleven aan de biologisch afbreekbare polymeren die thans worden aanbevolen. De uitvinding geeft een voordelige oplossing voor dit probleem.The pharmaceutical industry is therefore looking for biodegradable polymers which are suitable for use as carriers for medicines, especially in view of slow and controlled release of the active substance, and which do not have the above drawbacks, which adhere to the biodegradable polymers currently recommended. The invention provides an advantageous solution to this problem.
De uitvinding voorziet in een farmaceutisch 20 preparaat dat geschikt is voor de langzame en gereguleerde afgifte van een doeltreffende dosis geneesmiddel, met het kenmerk, dat het als drager voor het geneesmiddel omvat een biologisch afbreekbaar polymeer, copolymeer of mengsel van polymeren en/of copolymeren van een dicarbonzuur uit de Krebs-cyclus en een alifatische diol met 25 4 koolstofatomen of 1,4-cyclohexaandimethanol.The invention provides a pharmaceutical composition suitable for the slow and controlled release of an effective dose of drug, characterized in that it comprises as a carrier for the drug a biodegradable polymer, copolymer or mixture of polymers and / or copolymers of a dicarboxylic acid from the Krebs cycle and an aliphatic diol with 4 carbon atoms or 1,4-cyclohexane dimethanol.
Men kent inderdaad bepaalde polyesters of copolyesters die afgeleid zijn van carbonzuren van de Krebs-cyclus, zoals bijvoorbeeld barnsteenzuur, appelzuur, fumaarzuur of oxaalazijn-r zuur en van polyolen zoals de triolen, bijvoorbeeld glycerol , manni-30 tol of sorbitol: volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.978.203 kan men ze onder andere gebruiken als dragers voor geneesmiddelen, voornamelijk steroiden, in de vorm van matrices. De beschreven polyesters hebben echter een betrekkelijk hoog gemiddeld moleculair-gewicht; tussen ongeveer 20.000 en 200.000 . In het Amerikaanse 35 octrooischrift 4.481.353 wordt het gebruik aanbevolen van polyesters van zuren van de Krebs-cyclus zoals de bovengenoemde en van alifatische, * 8802490 - 3 - diolen met 2 tot 8 koolstofatomen bij de bereiding van chirurgische voorwerpen zoals bijvoorbeeld voor microscopisch kleine buisjes, banden of hechtingen. In dit octrooischrift wordt echter de toepassing van dit type polyesters als drager voor geneesmiddelen genoemd 5 noch gesuggereerd.Certain polyesters or copolyesters which are derived from Krebs cycle carboxylic acids, such as, for example, succinic acid, malic acid, fumaric acid or oxalacetic acid, and polyols such as the triols, for example glycerol, mannitol or sorbitol: according to the American they can be used, inter alia, as carriers for drugs, mainly steroids, in the form of matrices. However, the described polyesters have a relatively high average molecular weight; between about 20,000 and 200,000. U.S. Pat. No. 4,481,353 recommends the use of Krebs cycle acid polyesters such as those mentioned above and of aliphatic * 8802490-3 diols having 2 to 8 carbon atoms in the preparation of surgical objects such as, for example, for microscopic tubes, tapes, or sutures. However, this patent does not mention or suggest the use of this type of polyesters as a drug carrier.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een goed gedefinieerde groep polyesters of copolyesters welke men met voordeel kan gebruiken voor het beoogde doel. In het bijzonder betreft het biologisch afbreekbare polymeren , copolymeren of mengsels 10 van polymeren en/of copolymeren van een dicarbonzuur uit de Krebs- cyclus en een alifatische diol met 4 koolstofatomen of 1,4-cyclohexaan-dimethanol. Als dicarbonzuur uit de Krebs-cyclus gebruikt men bij voorkeur fumaarzuur of barnsteenzuur, en als alifatische diol met 4 kool-stofatomen 1,4-butaandiol of 2,3-butaandiol, naast 1,4-cyclohexaan-15 dimethanol.The present invention relates to a well-defined group of polyesters or copolyesters which can be used advantageously for the intended purpose. In particular, it concerns biodegradable polymers, copolymers or mixtures of polymers and / or copolymers of a dicarboxylic acid from the Krebs cycle and an aliphatic diol with 4 carbon atoms or 1,4-cyclohexane dimethanol. The dicarboxylic acid from the Krebs cycle is preferably used with fumaric or succinic acid, and as aliphatic diol with 4 carbon atoms 1,4-butanediol or 2,3-butanediol, in addition to 1,4-cyclohexane-dimethanol.
Volgens de uitvinding kan men met voordeel een polymeer zoals poly-1,4-butyleensuccinaat, poly-1,4-butyleenfuma-raat, poly-1,4-cyclohexaan-dimethyleensuccinaat of -fumaraat of poly-2,3-butyleensuccinaat of -fumaraat gebruiken. Men kan de boven-20 genoemde polyesters in zuivere toestand of in de vorm van mengsels van tenminste, twee bovengenoemde polyesters gebruiken. Volgens de uitvinding kan men bijvoorbeeld eveneens een copolymeer van fumaarzuur en barnsteenzuur en 1,4- of 2,3-butaandiol gebruiken. Ook kan men een copolymeer van fumaarzuur en 1,4- en 2,3-butaandiol gebruiken.According to the invention, a polymer such as poly-1,4-butylene succinate, poly-1,4-butylene fumarate, poly-1,4-cyclohexane-dimethylene succinate or fumarate or poly-2,3-butylene succinate or - use fumarate. The above-mentioned polyesters can be used in the pure state or in the form of mixtures of at least two of the above-mentioned polyesters. According to the invention, it is also possible, for example, to use a copolymer of fumaric acid and succinic acid and 1,4- or 2,3-butanediol. A copolymer of fumaric acid and 1,4- and 2,3-butanediol can also be used.
25 Belangwekkende resultaten zijn verkregen met poly-1,4-butyleensucci- naat, poly-1,4-cyclohexaandimethyleensuccinaat en poly-2,3-butyleen-fumaraat , hoewel deze opsomming niet beperkend is.Interesting results have been obtained with poly-1,4-butylene succinate, poly-1,4-cyclohexane dimethylene succinate and poly-2,3-butylene fumarate, although this list is not limitative.
Bij een bijzondere uitvoeringsvorm van de uitvinding kan men éénvan de bovengenoemde polymeren of copolymeren 30 gemengd met een polymeer of copolymeer van een o(-hydroxycarbonzuur zoals D- of L-melkzuur en glycolzuur gebruiken. Belangwekkende resultaten zijn verkregen met mengsels van poly-1,4-butyleensuccinaat en een copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur.In a particular embodiment of the invention, one of the above-mentioned polymers or copolymers can be mixed with a polymer or copolymer of an o -hydroxycarboxylic acid such as D- or L-lactic acid and glycolic acid. Interesting results have been obtained with mixtures of poly-1, 4-butylene succinate and a copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid.
De volgens de uitvinding gebruikte polyesters 35 worden gekenmerkt door een betrekkelijk laag gemiddeld moleculair- gewicht, in het algemeen tussen ongeveer 2000 en 50.000, bij voorkeur lager dan 10.000. D.it vormt een belangrijk voordeel wat betreft hun -8802490 - 4 - synthese, welke kan worden teweeg gebracht zonder organometaal polymerisatiekatalysatoren.· Zij kunnen gemakkelijk worden verkregen met behulp van gebruikelijke methoden zoals polymerisatie in de smeltfase in aanwezigheid van een organische veresteringskatalysator 5 (bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur) of polymerisatie in de parelfase.The polyesters used according to the invention are characterized by a relatively low average molecular weight, generally between about 2000 and 50,000, preferably less than 10,000. This represents a significant advantage in their -8802490-4 synthesis which can be accomplished without organometallic polymerization catalysts. They can be easily obtained by conventional methods such as melt phase polymerization in the presence of an organic esterification catalyst. e.g. p-toluenesulfonic acid) or pearl phase polymerization.
De aldus verkregen polyesters worden gekenmerkt door een lipofiel gedrag dat sterker is dan dat van de thans bekende polymeren of copolymeren van melkzuur of glycolzuur; zij zijn bovendien minder gevoelig voor afbraak door hydrolyse dan deze 1,0 laatstgenoemde. Deze bijzonderheid maakt het mogelijk gemakkelijk één van de beoogde doeleinden te bereiken, te weten de bereiding van injecteerbare microscopisch kleine deeltjes of microcapsules met zeer kleine afmetingen, in de orde van slechts enkele jim of enkele tientallen ^im.The polyesters thus obtained are characterized by a lipophilic behavior which is stronger than that of the currently known polymers or copolymers of lactic acid or glycolic acid; moreover, they are less sensitive to hydrolysis degradation than the latter 1.0. This particular feature makes it easy to achieve one of the intended purposes, which is to prepare injectable microscopic particles or microcapsules of very small dimensions, on the order of only a few µm or a few tens of µm.
15 De bovengenoemde polyesters of hun mengsels zijn geschikt voor de vervaardiging van elke dragervorm voor geneesmiddelen: dit kan bijvoorbeeld een matrix zijn waarin de werkzame stof is gedispergeerd of geso.lubiliseerd, zoals bijvoorbeeld balletjes, implantaten, microbolletjes of microscopisch kleine deeltjes.The above polyesters or their blends are suitable for the manufacture of any drug carrier form: this may be, for example, a matrix in which the active substance is dispersed or solubilized, such as, for example, spheres, implants, microspheres or microscopic particles.
20 Deze polyesters of hun mengsels zijn bijzonder goed geschikt voor de toepassing van microinkapsuleringsmethoden voor werkzame stoffen, zoals microinkapsulering door fasescheiding of microinkapsulering door verdamping van oplosmiddel. Ter verkrijging van de dragers in de geschikte vorm kan men eveneens werkwijzen toepassen zoals 25 sproeidrogen en vriesdrogen , die beide leiden tot de verkrijging van microscopisch kleine deeltjes welke de werkzame stof bevatten, of extrusie, waarmee implantaten met een vastgestelde vorm kunnen worden bereid. Het betreft hier bekende methoden: bepaalde daarvan zullen uitvoeriger in de onderstaande voorbeelden worden beschreven.These polyesters or their blends are particularly well suited for the use of microencapsulation methods for active substances, such as microencapsulation by phase separation or microencapsulation by solvent evaporation. To obtain the carriers in the appropriate form, one can also use methods such as spray drying and freeze drying, both of which lead to the obtainment of microscopic particles containing the active substance, or extrusion, with which implants of a fixed shape can be prepared. These are known methods, some of which will be described in more detail in the examples below.
30 Voor de vervaardiging van microcapsules gebruikt men bij voorkeur polyesters met een gemiddeld moleculair-gewicht van ongeveer 2000 tot 5000, bijvoorbeeld ongeveer 2500.Polyesters with an average molecular weight of about 2000 to 5000, for example about 2500, are preferably used for the production of microcapsules.
Ineen voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding gebruikt men een dergelijke polyester gemengd met een copolymeer van D,L-melkzuur en 35 glycolzuur (ongeveer 50:50) met een gemiddeld moléculairgewicht tussen ongeveer 35.000 en 60.000, bij voorkeur ongeveer 45.000. Deze .8802490 - 5 - opsomming is ehhter niet uitputtend.In a preferred embodiment of the invention, such a polyester is used in admixture with a copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid (about 50:50) with an average molecular weight between about 35,000 and 60,000, preferably about 45,000. This .8802490 - 5 - list is however not exhaustive.
Eventueel kan men bovendien in de polymeer-massa een biologisch verenigbare hydrolysemodificator opnemen, zoals een carbonzuur, bijvoorbeeld citroenzuur, of een zout zoals 5 natriumchloride ( neutraal ) of natriumcarbonaat (basisch).Optionally, a biocompatible hydrolysis modifier, such as a carboxylic acid, for example citric acid, or a salt such as sodium chloride (neutral) or sodium carbonate (basic) can be included in the polymer mass.
Ondanks hun bovengenoemde lipofiele eigenschappen hebben de polyesters volgens de uitvinding een vèldoende affiniteit voor hydrofiele geneesmiddelen zoals polypeptiden.Despite their aforementioned lipophilic properties, the polyesters of the invention have a strong affinity for hydrophilic drugs such as polypeptides.
Als geneesmiddelen zal men bijvoorbeeld gebruik maken van natuur-10 lijke of synthetische polypeptiden met 3 tot 60 aminozuureenheden, of een polypeptidederivaaü zoals een niet toxisch zout van een polypeptide. Men zal bijvoorbeeld met voordeel gebruik kunnen maken van een decapeptide zoals het hormoon dat aanzet tot afgifte van lute'iniserend hormoon en van het hormoon dat de follikelcellen 15 stimuleert (LHRH) of één van de natuurlijke of synthetische analoga daarvan, of het hormoon dat aanzet tot afgifte van tyrosine (THRH) , insuline, somatostatine of één van de synthetische analoga daarvan, menselijk of dierlijk calcitonine, menselijk of dierlijk groeihormoon, het hormoon dat aanzet tot afgifte van groeihormoon, (GHRH) , 20 een cardiopeptide zoals ANP ( humaan 1-28) of een natuurlijk of ge- recombineerd interferon. Dergelijke werkzame stoffen lenen zich uitstekend voor de verschillende microinkapsuleringsmethoden.As drugs, for example, one will use natural or synthetic polypeptides having 3 to 60 amino acid units, or a polypeptide derivative such as a non-toxic salt of a polypeptide. For example, one may advantageously use a decapeptide such as the hormone that triggers release of luteinizing hormone and the hormone that stimulates follicle cells (LHRH) or one of its natural or synthetic analogues, or the hormone that triggers to release tyrosine (THRH), insulin, somatostatin or one of its synthetic analogs, human or animal calcitonin, human or animal growth hormone, the hormone that triggers growth hormone (GHRH), a cardiopeptide such as ANP (human 1 -28) or a natural or recombined interferon. Such active substances are ideal for the various microencapsulation methods.
In het algemeen kunnen de geneesmiddelen die men met voordeel kan gebruiken bij de vervaardiging van 25 preparaten volgens de uitvinding,worden gekozen uit stoffen met een antiinflammatoire , antitumor, immunodepressieve, antithrombotische, neuroleptische, antidepressieve of antihypertensieve werking, of een niet toxisch zout van dergelijke stoffen. Deze opsomming is niet uitputtend.In general, the drugs which can be used advantageously in the manufacture of compositions according to the invention can be selected from substances having an anti-inflammatory, anti-tumor, immunodepressive, antithrombotic, neuroleptic, antidepressant or antihypertensive activity, or a non-toxic salt of the like fabrics. This list is not exhaustive.
50 In het algemeen bevatten de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding het gekozen geneesmiddel in een hoeveelheid van ongeveer 0,5-20 gew.%, hoewel dergelijke grenzen eventueel kunnen worden overschreden . Eénvan de voorkeursvormen van dergelijke preparaten bestaat uit injecteerbare microscopisch 55 kleine deeltjes of microcapsules met een gemiddelde grootte van ongeveer 1 tot 500 jm , gedispergeerd in een drager voor een parentera- .8102496 - 6 - le injectie.Generally, the pharmaceutical compositions of the invention contain the selected drug in an amount of about 0.5-20% by weight, although such limits may be exceeded, if desired. One of the preferred forms of such compositions consists of injectable microscopic 55 small particles or microcapsules having an average size of about 1 to 500 µm dispersed in a carrier for a parent injection.
Indien het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding in vivo is toegediend of in een waterig fysiologisch milieu is gebracht, geeft het het geneesmiddel 5 op constante wijze gedurende ténminste één week af aan het omgevende milieu.When the pharmaceutical composition according to the invention has been administered in vivo or has been placed in an aqueous physiological medium, it constantly releases the drug 5 to the surrounding medium for at least one week.
Voorbeeld IExample I
Bereiding van een polyester van barnsteen- 10 zuur 29,25 g ( 0,25 mol) barnsteenzuur werd ge-., mengd met 22,53 g (0,25 mol) 1,4-butaandiol, 0,43 g p-tolueensulfon-zuur ( 1 gew.% berekend op de theoretische opbrengst aan polyester) en 90. '..ml tolueen, in een reactor voorzien van een magnetische 15 roerder, een thermometer,een toevoer van inert gas (^) en een waterafscheider. Het reactiemengsel werd op 110°C gebracht,en , na 10 uur verwarmen werd een eerste polymeermonster genomen teneinde de intrinsieke viscositeit (I.V.) ervan te bepalen. Met regelmatige tussenpozen werden monsters genomen totdat een I.V.-index van 0,34 20 (gemeten bij 25°C in chloroform) werd verkregen: vanaf dat moment.Preparation of a polyester of succinic acid 29.25 g (0.25 mol) succinic acid was mixed with 22.53 g (0.25 mol) 1,4-butanediol, 0.43 g p-toluenesulfone -acid (1% by weight, based on the theoretical yield of polyester) and 90 ml of toluene, in a reactor equipped with a magnetic stirrer, a thermometer, an inert gas supply (1) and a water separator. The reaction mixture was brought to 110 ° C, and, after heating for 10 hours, a first polymer sample was taken to determine its intrinsic viscosity (I.V.). Samples were taken at regular intervals until an IV index of 0.34 (measured at 25 ° C in chloroform) was obtained: from then on.
werd gestopt met verwarmen en liet men het reactiemengsel tot omgevingstemperatuur onder roeren afkoelen .heating was stopped and the reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature with stirring.
Voorbeeld IIExample II
25 Bereiding van een polyester van barnsteen zuur 47#24 g (0,40 mol) barnsteenzuur werd gemengd met 60,57 g (0,42 mol) 1,4-cyclohexaandimethanol , in een reactor voorzien van een magnetische roerder, een thermometer en 3Q een destillatieopzet voorzien van een toevoer voor inert gas (^) alsmede een vacuumpomp. Toen het reactiemengsel onder inerte atmosfeer was gebracht, werd de temperatuur geleidelijk op 130-170°C gebracht gedurende 22 uur en vervolgens op 180°C gehouden onder een druk van 1 mm Hg. Na 72 uur verwarmen bij deze temperatuur 35 en afkoelen tot ongeveer 25°C werd het gewenste polymeer verkregen met een I.V.-index van 0,27 (gemeten bij 25°C in chloroform).Preparation of a polyester of succinic acid 47 # 24 g (0.40 mol) of succinic acid was mixed with 60.57 g (0.42 mol) of 1,4-cyclohexane dimethanol, in a reactor equipped with a magnetic stirrer, a thermometer and 3Q a distillation set-up equipped with an inert gas supply (^) and a vacuum pump. When the reaction mixture was brought into an inert atmosphere, the temperature was gradually brought to 130-170 ° C over 22 hours and then kept at 180 ° C under a pressure of 1 mm Hg. After heating at this temperature for 72 hours and cooling to about 25 ° C, the desired polymer was obtained with an I.V. index of 0.27 (measured at 25 ° C in chloroform).
o 8802490 - 7 -o 8802490 - 7 -
Voorbeeld HIExample HI
Bereiding van een polyester van fumaarzuur 34,83 g ( 0,3 mol) fumaarzuur werd gemengd met 28,4 g (0,315 mol) 2,3-butaandiol en in een reactor gebracht 5 welke gelijk was aan die van voorbeeld 2. Toen het reactiemengsel onder inerte atmosfeer was; gebracht, werd het geleidelijk op een temperatuur van 130 tot 180°C gedurende 6 uur gebracht , en daarna gedurende 20 uur op 170-180°C gehouden onder een druk van 5 mm Hg. Aldus werd het gewenste polymeer verkregen met een gemiddeld 10 moleculairgewicht van ongeveer 2000 (meting van de dampdruk door osmometrie) .Preparation of a Polyester of Fumaric Acid 34.83 g (0.3 mol) of fumaric acid was mixed with 28.4 g (0.315 mol) of 2,3-butanediol and placed in a reactor similar to that of Example 2. When the reaction mixture under inert atmosphere; it was gradually brought to a temperature of 130 to 180 ° C for 6 hours, and then held at 170-180 ° C under a pressure of 5 mm Hg for 20 hours. Thus, the desired polymer was obtained with an average molecular weight of about 2000 (measurement of the vapor pressure by osmometry).
Voorbeeld IVExample IV
Vervaardiging van een farmaceutisch preparaat -15 op polyesterbasis door microinkapsulering 0,10 g Van een decapeptide met formule (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Prd-Gyl-NH2 (hierna LHRH-D-Trpg genoemd ) werd gesuspendeerd in een oplossing van 2,0 g poly-1,4-butyleensuccinaat ( I.V.-index 0,35; zie voorbeeld II ) 20 in 100 ml methyleenchloride. De verkregen suspensie werd vervolgens geemulgeerd met een oplossing van 1,35 g methylcellulose in 500 ml gedestilleerd water ( rotatiesnelheid 1900 omw/min) , waarna het organische oplosmiddel werd verwijderd door roterende verdamping (rotatiesnelheid 470 omw/min) gedurende 2 uur bij 40°C onder een druk 25 van 380 mm Hg . De verkregen microcapsules werden vervolgens gefil treerd, gewassen met kodd water en tenslotte onder vacuum gedroogd.Manufacture of a polyester-based pharmaceutical preparation -15 by microencapsulation 0.10 g of a decapeptide of formula (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Prd-Gyl-NH2 (hereinafter LHRH- Named D-Trpg) was suspended in a solution of 2.0 g of poly-1,4-butylene succinate (IV index 0.35; see Example II) in 100 ml of methylene chloride. The resulting suspension was then emulsified with a solution of 1.35 g of methyl cellulose in 500 ml of distilled water (rotational speed 1900 rpm) and the organic solvent was removed by rotary evaporation (rotational speed 470 rpm) for 2 hours at 40 ° C under a pressure of 380 mm Hg. The microcapsules obtained were then filtered, washed with chod water and finally dried under vacuum.
Voorbeeld VExample V
Vervaardiging van een farmaceutisch preparaat 30 op polyesterbasis door microinkapsulering 0,037 g LHRH-D-Trpg werd gesuspendeerd in een oplossing van 1,0 g poly-1,4-butyleensuccinaat ( gemiddeld moleculairgewicht 2600) in 36 ml methyleenchloride , waarna 30 ml siliconenolie bij omgevingstemperatuur met een snelheid van ongeveer 35 5 ml/min geleidelijk aan de suspensie werd toegevoegd. De verkregen suspensie met de microcapsules in wordingstoestand werd vervolgens onder goed roeren gegoten in 3000 ml 1,1,2-trichloortrifluorethaan .8802490 - 8 - (Freon 113) dat op omgevingstemperatuur werd gehouden. Na 5 min roeren werden de verkregen microcapsules gefiltreerd en daarna onder vacuum gedroogd.Manufacture of a polyester-based pharmaceutical preparation 30 by microencapsulation 0.037 g LHRH-D-Trpg was suspended in a solution of 1.0 g poly-1,4-butylene succinate (average molecular weight 2600) in 36 ml methylene chloride, followed by 30 ml silicone oil at ambient temperature The suspension was gradually added at a rate of about 35 ml / min. The resulting suspension containing the microcapsules was then poured into 3000 ml of 1,1,2-trichlorotrifluoroethane with good stirring. 8802490-8 (Freon 113) which was kept at ambient temperature. After stirring for 5 min, the obtained microcapsules were filtered and then dried under vacuum.
Analyse van de aldus verkregen microcapsules 5 wees uit, dat deze volledig vrij waren van enig spoor oplosmiddel, met name Freon 113. Bij de vervaardiging onder gelijke omstandigheden van microcapsules uit copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur nam men daarentegen een oplosmiddelrest van tenminste 5 gew.% waar.Analysis of the microcapsules 5 thus obtained showed that they were completely free of any trace of solvent, in particular Freon 113. On the other hand, the manufacture of microcapsules from copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid took a solvent residue of at least 5 wt% true.
10 . Voorbeeld VI10. Example VI
Vervaardiging van een farmaceutisch preparaat op basis van een mengsel van polymeer en copolymeer door micro-inkapsulering.Manufacture of a pharmaceutical composition based on a mixture of polymer and copolymer by micro-encapsulation.
0,037 g LHRH-D-Trpg werd gesuspendeerd in " 15 36 ml methyleenchloride waarin het volgende mengsel was opgelost: - 0,40 g poly-1,4-butyleensuccinaat ( gemiddeld moleculairgewicht ongeveer 2600) - 0,60 g copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur ( 50:50; gemiddeld moleculairgewicht ongeveer 45.000), 20 De suspensie werd onderworpen aan de in voorbeeld V beschreven behandelingen , waarna microcapsules werden verkregen met de volgende eigenschappen: door middel van een solubiliseringsbehandeling met dimethylformamide werd aangetoond dat het copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur de kern van de microcapsules vormde en dat het 25 poly-1,4-butyleensuccinaat de buitenwand van deze microcapsules vormde.0.037 g of LHRH-D-Trpg was suspended in 36 ml of methylene chloride in which the following mixture was dissolved: - 0.40 g of poly-1,4-butylene succinate (average molecular weight about 2600) - 0.60 g of copolymer of D, L -lactic acid and glycolic acid (50:50; average molecular weight about 45,000), 20 The suspension was subjected to the treatments described in Example V to obtain microcapsules having the following properties: Solubilization treatment with dimethylformamide demonstrated that the copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid formed the core of the microcapsules and the poly-1,4-butylene succinate formed the outer wall of these microcapsules.
Bovendien werd waargenomen, dat de gedroogde microcapsules een betere vloeibaarheid vertoonden dan vergelijkbare microcapsules, welke bereid waren uit hetzij enkel het copolymeer.van D,L-melkzuur en glycolzuur, hetzij enkel poly-1,4-butyleensuccinaat.In addition, the dried microcapsules were observed to exhibit better fluidity than comparable microcapsules prepared from either the D, L-lactic acid and glycolic acid copolymer alone or poly-1,4-butylene succinate alone.
30 Vergelijkbare resultaten werden verkregen uitgaande van mengsels met 0,20 , respectievelijk 0,30 g poly-1,4-butyleensuccinaat ( gemiddeld moleculairgewicht ongeveer 2600 ) per 0,80, respectievelijk 0,70 g 50:50-copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur ( gemiddeld moleculairgewicht ongeveer 45.000).Similar results were obtained starting from mixtures with 0.20 and 0.30 g of poly-1,4-butylene succinate (average molecular weight about 2600) per 0.80 and 0.70 g of 50:50 copolymer of D, L, respectively -lactic acid and glycolic acid (average molecular weight about 45,000).
3535
Voorbeeld VIIExample VII
Bepaling van de activiteit van een farmaceu tisch preparaat in de.vorm van microcapsules «8002490 - 9 -Determination of the activity of a pharmaceutical preparation in the form of microcapsules «8002490 - 9 -
Voor deze proeven werd gebruik gemaakt van microcapsules met LHRH-D-Trpg, vervaardigd volgens de werkwijze van voorbeeld V, qp geschikte wijze gedroogd en gesteriliseerd.For these tests, microcapsules with LHRH-D-Trpg prepared according to the procedure of Example V were used, dried and sterilized appropriately.
De microcapsules werden geïnjecteerd in laboratoriumratten in een 5 hoeveelheid van 300 ^ig/kg, in de vorm van een waterige steriele suspensie ( 1% Tween/2 % NaCMC). De bloedspiegels afgegeven LHRH-D-Trpg en testosteron werden bepaald met een radioimmunologische bepaling volgens standaardmethoden. De verkregen resultaten zijn in onderstaande tabel vermeld:( bepalingen uitgevoerd op vier 10 proefdieren).The microcapsules were injected into laboratory rats at 300 µg / kg in the form of an aqueous sterile suspension (1% Tween / 2% NaCMC). The blood levels of LHRH-D-Trpg and testosterone released were determined by radioimmunoassay according to standard methods. The results obtained are shown in the table below: (assays performed on four test animals).
Periode LHRH-D-Trpg Testosteron (dagen) (ng/ml) (ng/ml) 0 0,05 3,58 15 0,25 7,09 niet bepaald 2 1,53 7,15 4 0,32 1,25 7 0,28 1,13 11 0,23 1,07 20 14 0,07 1,40 18 0,06 1,72 21 0,07 1,55 2S: 0,07 2,40 25. ——-Period LHRH-D-Trpg Testosterone (days) (ng / ml) (ng / ml) 0 0.05 3.58 15 0.25 7.09 not determined 2 1.53 7.15 4 0.32 1.25 7 0.28 1.13 11 0.23 1.07 20 14 0.07 1.40 18 0.06 1.72 21 0.07 1.55 2S: 0.07 2.40 25. —-
Na een aanvankelijk "openbarst"effect werd LHRH-D-Trp^ op continue wijze en in een constante hoeveelheid afgegeven tot aan de elfde dag en zelfs daarna. De testosteronspiegel 30 nam af om vanaf de vierde dag een castratieniveau te bereiken; dit castratieniveau bleef gehandhaafd tot de 21e dag.After an initial "burst" effect, LHRH-D-Trp1 was released continuously and in a constant amount up to the eleventh day and even beyond. Testosterone level 30 decreased to reach castration level from the fourth day; this castration level was maintained until the 21st day.
-8802490-8802490
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4022/87A CH672887A5 (en) | 1987-10-14 | 1987-10-14 | |
| CH402287 | 1987-10-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8802490A true NL8802490A (en) | 1989-05-01 |
Family
ID=4268357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8802490A NL8802490A (en) | 1987-10-14 | 1988-10-11 | POLYESTER PREPARATION FOR THE REGULATED DELIVERY OF MEDICINAL PRODUCTS. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2716747B2 (en) |
| BE (1) | BE1001687A5 (en) |
| CA (1) | CA1332808C (en) |
| CH (1) | CH672887A5 (en) |
| DE (1) | DE3835099A1 (en) |
| DK (1) | DK571488A (en) |
| ES (1) | ES2009347A6 (en) |
| FR (1) | FR2622105B1 (en) |
| GB (1) | GB2211091B (en) |
| GR (1) | GR1000266B (en) |
| IE (1) | IE60475B1 (en) |
| IT (1) | IT1227394B (en) |
| NL (1) | NL8802490A (en) |
| PT (1) | PT88757B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| CH681425A5 (en) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
| CH683149A5 (en) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Process for the preparation of microspheres of a biodegradable polymeric material. |
| KR940006601A (en) * | 1992-09-12 | 1994-04-25 | 야나가와 히로미 | Bioactive Peptide Composition |
| GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
| US6440457B1 (en) | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
| FR2777895A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-10-29 | Debio Rech Pharma Sa | Non crosslinked block polymer useful as support for active agents e.g. antigens and vaccines |
| WO2004108792A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | Vinod Chintamani Malshe | Novel biodegradable aliphatic polyesters and pharmaceutical compositions and applications thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
| WO1978000011A1 (en) * | 1977-06-07 | 1978-12-21 | Garching Instrumente | Form of implant medicament and preparation process |
| US4186189A (en) * | 1977-09-28 | 1980-01-29 | Ethicon, Inc. | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) |
| US4130639A (en) * | 1977-09-28 | 1978-12-19 | Ethicon, Inc. | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates |
| US4594407A (en) * | 1983-09-20 | 1986-06-10 | Allied Corporation | Prosthetic devices derived from krebs-cycle dicarboxylic acids and diols |
| US4481353A (en) * | 1983-10-07 | 1984-11-06 | The Children's Medical Center Corporation | Bioresorbable polyesters and polyester composites |
-
1987
- 1987-10-14 CH CH4022/87A patent/CH672887A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-10-10 GB GB8823735A patent/GB2211091B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-11 NL NL8802490A patent/NL8802490A/en active Search and Examination
- 1988-10-11 ES ES8803091A patent/ES2009347A6/en not_active Expired
- 1988-10-11 IT IT8805224A patent/IT1227394B/en active
- 1988-10-13 CA CA000579976A patent/CA1332808C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-13 FR FR8813487A patent/FR2622105B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-13 GR GR880100688A patent/GR1000266B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-13 IE IE311088A patent/IE60475B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-13 DK DK571488A patent/DK571488A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-10-13 PT PT88757A patent/PT88757B/en active IP Right Grant
- 1988-10-14 BE BE8801184A patent/BE1001687A5/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-14 DE DE3835099A patent/DE3835099A1/en not_active Ceased
- 1988-10-14 JP JP63260364A patent/JP2716747B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH672887A5 (en) | 1990-01-15 |
| JPH01157920A (en) | 1989-06-21 |
| IT1227394B (en) | 1991-04-08 |
| ES2009347A6 (en) | 1989-09-16 |
| GB8823735D0 (en) | 1988-11-16 |
| CA1332808C (en) | 1994-11-01 |
| FR2622105A1 (en) | 1989-04-28 |
| GR1000266B (en) | 1992-05-12 |
| DK571488A (en) | 1989-04-15 |
| DE3835099A1 (en) | 1989-04-27 |
| BE1001687A5 (en) | 1990-02-06 |
| PT88757B (en) | 1993-01-29 |
| FR2622105B1 (en) | 1993-05-14 |
| GB2211091A (en) | 1989-06-28 |
| IT8805224A0 (en) | 1988-10-11 |
| JP2716747B2 (en) | 1998-02-18 |
| IE883110L (en) | 1989-04-14 |
| GB2211091B (en) | 1991-02-13 |
| IE60475B1 (en) | 1994-07-13 |
| DK571488D0 (en) | 1988-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4130639A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
| US4801739A (en) | Oligomeric hydroxycarboxylic acid derivatives, their production and use | |
| AU642932B2 (en) | Protein microspheres and methods of using them | |
| EP0302582B1 (en) | Drug delivery system and method of making the same | |
| CA1100042A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
| HU186904B (en) | Process for producing retarde pharmaceutical compositions | |
| JPH11515016A (en) | Production of biodegradable microspheres containing peptide by melting method | |
| EP0452111A2 (en) | Biodegradable high-molecular polymers, production and use thereof | |
| US5187150A (en) | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances | |
| EP0245840B1 (en) | Biodegradable polymers for retarding preparations with controlled release | |
| NL8802490A (en) | POLYESTER PREPARATION FOR THE REGULATED DELIVERY OF MEDICINAL PRODUCTS. | |
| GB1573459A (en) | Absorbable polymer drug compositions | |
| JPH0512328B2 (en) | ||
| JPS6341416A (en) | Production of microcapsule containing analgesic peptide | |
| US20060286138A1 (en) | Novel biodegradable aliphatic polyesters and pharmaceutical compositions and applications thereof | |
| JPH0372046B2 (en) | ||
| Sariri et al. | The use of polyglycol succinates for the microencapsulation of insulin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |