KR100341261B1 - 건조가공입자의제조방법,그로부터얻어진건조가공입자및이들입자를함유하는제약조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 성분 및 생체 적합성 중합체가 불용성인 비혼화성 지지 균질 점성상내에서, 고 융점의 생체 적합성 중합체 및 상기 활성 성분을 교반하에 혼합하고, 생체 적합성 중합체 마이크로볼이 형성되고 그 속에 활성 성분이 완전히 혼입될 때까지 교반을 유지하고, 수행 온도를 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상으로 하며, 마지막으로 상기 수득된 마이크로볼을 회수하는 것을 포함하는, 실질적으로 회전 타원형이고, 고 융점의 생체 적합성 중합체 중에 혼입된 활성 성분으로 이루어진 건조 가공 입자의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그로부터 얻어진 건조 가공 입자 및 이들 입자를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생체 적합성 중합체와 함께 활성 성분을 함유하는 건조 가공 입자의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그로부터 얻어진 건조 가공 입자 및 이들 입자를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 "활성 성분"이란 용어는 질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방을 위하여 사람 또는 다른 동물에 유용하게 투여될 수 있는 치료 활성 물질 또는 치료 활성 혼합물을 의미하는데 사용된다. "중합체"란 용어는 단독중합체, 공중합체 또는 그들의 조합을 포함하기 위하여 사용된다. 또한 "건조 가공입자"란 입자를 회수하기 전에 제거되어야 하는 용매에 상기 입자의 어느 구성요소도 용해되지 않아야 하는 방법에 따라 제조된 입자로 이해할 수 있다.
1 또는 그 이상의 활성 성분을 함유하는 입자 또는 미립자(microparticle), 그의 제조 방법 및 제약 조성물로서의 용도는 널리 공지되어 있다. 상기 미립자의 제조 공정에 중합체의 용매내 현탁 또는 용해 단계가 포함되면, 얻어지는 마이크로캡슐은 대개 그 제조 과정중에 사용된 용매의 (적어도) 미량을 함유하게 되며; 이는 특정의 치료 용도에 방해가 될 수 있다. 상기 미립자의 제조 공정에 압출 및(또는) 분쇄 단계가 포함되면, 불규칙한 외표면을 지닌 입자의 형성을 필연적으로 수반하며; 외표면 상의 활성 성분의 존재 및 이들 표면의 불규칙성으로 인하여 예정된 시간 동안 활성 성분의 유효량을 방출하도록 의도된 미립자의 경우에 있어서, 파열 방출 효과에 정밀하게 대처할 수 없게 된다.
용매 및 압출 및(또는) 분쇄 기법을 사용하지 않고 입자를 생성하는 몇가지 방법이 이미 공지되어 있다. 예를 들면, 국제 특허출원 공개 WO92/21326호에 기재된 방법은 약제 및 생체 적합성 중합체의 혼합물을 가열하여 중간 생성 액상으로 전환하고, 결정을 함유하는 임시 매트릭스에 상기 액상을 부은 후, 액상을 냉각시켜 고상으로 전환시키고, 세척하여 고상으로부터 매트릭스를 제거하는 것을 특징으로 한다. 그리하여 고상은 임시 매트릭스 결정 구조의 흔적을 포함하는 형태이다. 따라서 이와 같이 얻어지는 입자는 불규칙적인 외표면을 나타내고 확실히 회전 타원형이 아니어서, 방출을 정확하게 조절하는데 요구되는 특징을 가지지 않는다.
고온 용융 피낭법(hot-melt encapsulation)으로 불리는 다른 방법이 연구되어 문헌(예로 E. Mathiowitz and R. Langer, Journal of Controlled Release, 5(1987) 13-22 참조)에 기재된 바 있는데, 그 방법은 약제 및 용융 중합체를 혼합시키고, 선택된 중합체 및 약제와 비혼화성인 용매중에 상기 혼합물을 현탁시키는 것을 특징으로 한다. 그렇게 얻은 유액을 안정화시킨 후 코어 물질이 응고될 때까지 냉각시킨다. 그러나, 이 방법에 따르면, 사용되는 중합체는 저 융점, 즉 70 내지 80 ℃의, 또는 그보다 더 낮은 융점의 중합체일 뿐이며, 만일 고 융점의 중합체를 사용하면, 방법이 수행될 수 있는 온도 아래로 융점을 낮추기 위하여 상기 중합체를 가소제와 배합하여야 한다. 그리하여, 오직 약제 및 고 융점의 중합체만을 함유하는 입자를 얻는 것은 불가능하고, 예를 들어 고 융점의 순수한 중합체로 상기 방법을 사용하기 위해서 높은 수행 온도에서의 방법으로 전환하는 것은 성분들이 늘러붙게 하고, 약제의 품질을 저하시키게 된다. 또한, 그렇게 얻은 미소구는 과립화 외표면을 가지고 사용된 저 융점의 중합체는 상기 미소구의 저장 및 보존에 장해가 될 수 있다.
영국 특허 명세서 제2246514호의 방법에서는 제약학, 압출 및 분쇄 분야에서 잘 알려진 통상의 기술에 의해 제조된 입자를 겔 형태로 적절히 처리함으로써, 외부 피복에 활성 성분이 없는, 실질적으로 회전 타원형으로 전환하도록 하였다. 그렇게 얻어진, 건조 가공되고 어떤 용매도 사용되지 않은 입자를 마이크로볼이라 부른다; 이들 외부 피복에 활성 성분이 없는 실질적으로 회전 타원형인 입자는 방출 및 파열 방출 효과가 잘 조절되어 예정된 시간 동안 활성 성분의 유효량을 서서히 방출하도록 되어 있다. 비록 이전 방법이 매우 만족스럽다고 할 지라도, 생성물이 출발 물질에 비교하여 더 개량된 한에 있어서, 압출 및 분쇄에 일반적으로 깨어지기 쉬운 펩티드와 같은 활성 성분에 대하여 상기 출발물질은 낮은 순도라는 결점을 가지고 있으며; 압출 및 분쇄 처리는 일반적으로 순도를 약 1 내지 5 % 감소시키는 손해를 입히는 단계이다. 펩티드 물질의 고가 및 약제내의 품질 저하의 생성물의 존재와 관련한 몇가지 결점을 고려한다면 이 점은 중요하다.
또한, 그러한 마이크로볼이 압출 및 분쇄에 의해 제조되는 입자로부터 얻어질 때, 상기한 마이크로볼의 코어량은 일반적으로 10 % 미만이다. 이 방법은 코어량이 10 % 이상인 마이크로볼을 얻는데 사용될 수 있으나 수행중에 활성성분의 실질적 손실을 가져오고, 로드가 부서지기 쉬워서 코어량이 15 % 이상인 마이크로볼을 얻는데는 사용될 수 없다. 그러므로, 어떤 상황에서는 코어량이 15 % 이상인 입자를 얻는 것이 요구될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 방법들에 기재된 기술에 존재하는 결점을 피할 수 있는 신규의 입자 제조 방법이 제시된다.
상기한 영국 특허에 기재된 상기 방법과 비교하여, 본 발명의 방법은 제조된 입자를 사용하지 않고, 출발 물질로서 마이크로볼의 구성 성분 및 지지 상만을 사용하고, 기술로서는 가열/냉각 및 교반만을 사용하여 수행하며; 건조 혼합, 압출 및 분쇄 같은 통상의 기술은 더 이상 필요로 하지 않는다. 본 발명의 방법은 코어량이 1, 5, 10, 15 % 또는 그 이상인 마이크로볼을 얻기 위해 수행될 수 있다.
본 발명에 따라 얻은 입자는 또한 실질적으로 회전 타원형이고, 외부 피복에 활성 성분이 없고, 그들 또한 마이크로볼이라 부를 수 있으며; 또한 본 발명의 입자는 건조 가공되고 어떤 용매도 사용되지 않은 것이다.
본 발명은 실질적으로 회전 타원형이고, 고 융점의 생체 적합성 중합체중에 혼입된 활성 성분을 함유하는 건조 가공된 입자의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은
- 점성도가 3000 내지 15000 mPa.s(25℃)이고 활성 성분 및 생체 적합성 중합체가 그에 불용성인 비혼화성 지지 균질 액상내에서, 상기 생체 적합성 중합체,및 그 중합체의 양과 관련하여 적절한 양의 고상 또는 액상의 상기 활성 성분을 교반하에서 혼합하는 단계,
- 이어서 공정 온도를 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상으로 하면서, 교반을 유지시켜서, 생체 적합성 중합체 마이크로볼을 형성하고, 활성 성분을 그 속에 완전히 혼입시켜 목적 크기 범위의 마이크로볼을 얻는 단계, 및
- 마지막으로, 상기 수득한 마이크로볼을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 건조 가공 입자의 제조 방법은
- 점성도가 3000 내지 15000 mPa.s(25℃)이고, 생체 적합성 중합체가 그에 불용성인 비혼화성 지지 균질 액상내에서, 고 융점의 생체 적합성 중합체를 함유하는 상을 교반하에서 혼합하는 단계,
- 상기 수득한 혼합물을 적절한 가열 또는 냉각 수단을 사용하여, 교반하에, 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도로 유지하는 단계,
- 교반을 유지시켜서, 생체 적합성 중합체 마이크로볼을 목적하는 크기 범위로 형성시키는 단계,
- 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도에서, 교반하에, 지지 균질 액상에 불용성이고 생체 적합성 중합체의 양과 관련하여 적절한 양의 고상 또는 액상의 활성 성분을 가하는 단계,
- 활성 성분이 생체 적합성 중합체 마이크로볼로 점진적으로 혼입되어 완전히 흡수될 때까지 교반을 유지시킨 후, 교반을 멈추고, 혼합물을 냉각시키는 단계,
- 마지막으로, 생체 적합성 중합체 또는 활성 성분 중 어느것의 용매도 아닌적절한 세척제를 첨가한 후, 여과하고 체질하여 상기 수득된 마이크로볼을 회수하는 단계, 및
- 임의로는 상기 입자를 살균 단계로 보내는 일련의 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 건조 가공 입자의 제조 방법은 또한
- 점성도가 3000 내지 15000 mPa.s(25℃)이고, 활성 성분이 그에 불용성인 비혼화성 지지 균질 액상내에서 공정 온도에서 열안정성인 활성 성분을 함유하는 상을 교반하에 혼합하는 단계,
- 상기 수득한 혼합물을 적절한 가열 또는 냉각 수단을 사용하여, 교반하에, 하기 단계에서 첨가되는 고 융점의 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도로 유지시키는 단계,
- 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도에서, 교반하에, 활성 성분의 양과 관련하여 적절한 양의, 지지 균질 액상에 불용성인 생체 적합성 중합체를 가하는 단계,
- 생체 적합성 중합체 마이크로볼이 형성되고 활성 성분이 생체 적합성 중합체 마이크로볼로 점진적으로 혼입되어 완전히 흡수될 때까지 교반을 유지한 후, 교반을 멈추고, 혼합물을 냉각시키는 단계,
- 마지막으로, 생체 적합성 중합체 또는 활성 성분 중 어느것의 용매도 아닌 적절한 세척제를 첨가한 후, 여과하고 체질하여 상기 수득된 마이크로볼을 회수하는 단계, 및
- 임의로는 상기 입자를 살균 단계로 보내는 일련의 단계를 포함할 수 있다.
다른 방법으로, 본 발명의 방법은
- 점성도가 3000 내지 15000 mPa.s(25℃)이고, 생체 적합성 중합체 및 활성성분이 그에 불용성인 비혼화성 지지 균질 액상내에서, 고 융점의 생체 적합성 중합체, 및 생체 적합성 중합체의 양과 관련하여 적절한 양의, 공정 온도에서 열안정성인 활성 성분을 함유하는 상을 교반하에서 혼합하는 단계,
- 상기 수득한 혼합물을 적절한 가열 또는 냉각 수단을 사용하여, 교반하에, 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도로 유지시키는 단계,
- 생체 적합성 중합체 마이크로볼이 형성되고 활성 성분이 생체 적합성 중합체 마이크로볼로 점진적으로 혼입되어 완전히 흡수될 때까지 교반을 유지시킨 후, 교반을 멈추고 혼합물을 냉각시키는 단계,
- 마지막으로, 생체 적합성 중합체 또는 활성 성분 중 어느것의 용매도 아닌 적절한 세척제를 가한 후, 여과 및 체질하여 상기 수득된 마이크로볼을 회수하는 단계, 및
- 임의로는 상기 입자를 살균 단계로 보내는 일련의 단계를 포함할 수 있다.
명백히, 공정 온도는 구성 성분 중의 하나가 분해될 수 있는 온도 이하이어야 한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 얻은 건조 가공 입자를 제공하는데, 상기 입자는 실질적으로 회전 타원형이고, 고 융점의 생체 적합성 중합체와 활성 성분과의 혼합물로 구성되어 있으며, 상기 입자의 외부 피복에는 실질적으로 활성 성분이 없다.
마지막으로, 본 발명은 상기 입자를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 건조 가공 입자는 경구 경로 또는 주사로 투여될 수 있다. 주사로 투여하기 위해서는, 입자는 바람직하게는 200 ㎛ 이하의 크기이어야 한다. 경구 경로로 투여하기 위해서는, 상기 입자는 0.8 내지 5 mm 크기가 바람직하다.
지지상은 1종 이상의 단독 또는 공중합체를 함유할 수 있고, 그의 조성물은 단독 또는 공중합체를 100 %까지 함유할 수 있다. 지지상은 실리콘 오일, 참기름, 낙화생기름 또는 피마자유와 같은 주사할 수 있는 오일일 수 있고, 스테아린산염과 같은 적절한 증점제에 의해 농후해질 수 있다.
지지상은 소수성 또는 친수성의 겔일 수 있다. 활성 성분이 친수성일 때, 겔은 예를 들어 고점성 오일과 같은 소수성이 바람직할 수 있다; 예를 들어 미리 스틴 산 이소프로필 에스테르와 같은 적절한 소수성 세척제를 사용하여 혼합물을 세척하여 마이크로볼을 회수할 수 있다. 활성 성분이 소수성일 때, 예를 들어 수용성 겔과 같은 친수성 겔이 바람직할 수 있다. 예를 들어 물 또는 물 및 에탄올의 혼합물과 같은 적절한 친수성 세척제를 사용하여 혼합물을 세척하여 마이크로볼을 회수할 수 있다.
그러나, 실리콘 오일이 지지상으로 사용될 때, 활성 성분의 소수성 또는 친수성의 특성은 그러한 상에서는 대부분의 활성 성분이 불용성이기 때문에 중요하지 않다.
본 발명에 사용되는 생체 적합성 중합체는 다당류, 셀룰로오스 중합체(예컨대, 히드록시 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리펩티드일 수 있다. 사용되는 생체 적합성 중합체는 또한 ε-카프로락톤, 변성 단백질, 폴리 오르토 에스테르 또는 폴리알킬-시아노아크릴레이트의 단독중합체 또는 공중합체와 같은 생체 적합성 중합체 및 생분해성 중합체일 수 있다. 사용되는 생체 적합성 중합체는 또한 락트 산 및 글리콜 산의 단독중합체 또는 공중합체와 같은 생체 적합성 중합체 및 생체 재흡수성 중합체일 수 있다. 또한, 사용되는 생체 적합성 중합체는 고 융점의 생체 적합성 중합체이다; 이 중합체는 융점 150℃ 이상의 생체 적합성 중합체가 유리할 수 있다.
예정된 시간동안 활성 성분의 유효량을 방출하도록 의도된 마이크로볼을 제조하기 위해서는, 사용되는 생체 적합성 중합체는 25℃와 200℃ 사이의, 바람직하게는 35℃와 150℃ 사이의 유리 전이 온도(또는 Tg)를 지닌 생분해성 중합체가 바람직하다. 더 바람직하게는, 생체 적합성 중합체는 생체 재흡수성 중합체일 수 있다.
본 발명에 따르면, 활성 성분은 실온에서 고상 또는 액상으로 존재할 수 있다. 따라서 액상은 지지상과 비혼화성인 액상으로 이해될 수 있다.
본 발명의 방법동안, 마이크로볼의 크기와 관련된 주된 매개 변수는 지지상의 점성도, 교반 상태 및 온도이다.
교반은 온도가 상승하는 동안에 유지될 수 있거나, 또는 온도가 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도에 도달할 때 교반을 시작할 수 있다. 교반은 폴리트론 또는 초음파 발생기와 같은 다양한 수단을 사용하여 수행할 수 있다. 초음파 발생기는 가열하면서 교반한다.
출발 물질로서 사용된 생체 적합성 중합체의 입자의 크기는 제한적이지 않고, 입자의 크기는 보통 약 300 ㎛에서 약 5 mm일 수 있다. 어떤 경우에는, 적절히 교반 및(또는) 가열함으로써 목적 크기로까지 크기를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 5 mm 크기의 입자는 고점성 지지상 중에서 천천히 교반함으로써 얻을 수 있고, 300 ㎛ 크기의 입자는 저점성 지지상 중에서 격렬히 교반함으로써 얻을 수 있다.
균질 지지상의 점성은 3000 내지 15000 mPa.s(25℃)일 수 있다. 바람직하게는 점성은 5000 내지 12000 mPa.s(25 ℃)이고, 더 바람직하게는 약 10000 mPa.s(25℃)이다.
구성 성분의 안정성 및 포함된 다른 매개 변수에 따라서, 중합체 매트릭스중으로의 활성 성분의 급속 혼입 방법은 100℃ 이상의 온도에서 수행될 수 있어, 살균도 동시에 일어날 수 있다. 명백히, 중합체 매트릭스는 사전에 살균될 수 있다; 매트릭스가 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상에서 가열될 때, 살균 작용이 동시에 일어날 수 있다. 겔이 친수성일 때, 압력을 상승시키면 증기상을 피할 수 있다; 예를 들어 지지상내의 중합체는 약 20분 동안 약 120℃의 오토클레이브안에서 가열될 수 있고, 이어서 적절한 공정 온도로 냉각될 수 있다. 어떤 경우에는, 본 발명의 방법에 따라 얻은 입자는, 필요하다면, 예를 들어 방사능 살균과 같은 공지 기술에 의해 살균될 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 설명한다.
실시예 1
이 실시예는 본 발명의 입자가 외부 균질 피복에 활성 성분을 갖지 않는다는것을 나타낸 것이다.
지지상 : 실리콘 오일(γ = 10000 mPa.s, 25 ℃)
생체 적합성 중합체 : 폴리락티드-코-글리코라이드, PLGA, 50/50(중량 평균 분자량 범위 = 40000 내지 50000)
가상의 활성 성분 : 푸른색 친수성 착색제, 즉, 블루 파텐트(Blue Patente) V - 입자 크기 : 10 ㎛
PLGA 50/50을 실리콘 오일 100 ml를 함유하는 반응기에 첨가하였다. PLGA의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하에 분산시켰다. 교반을 멈추고 혼합물을 110℃로 가열하였다. 교반을 재개하고 푸른색 착색제를 첨가하였다. 교반을 125 ℃에서 30분 동안 유지시켜 가상의 활성 성분을 건조 마이크로볼에 혼입시켰다. 교반을 멈추고 혼합물을 20℃의 냉동실에서 하룻밤 냉각시켰다. 혼합물을 미리스틴 산 이소프로필 에스테르로 세척하고, 여과시키고, 건조시켜 푸른색의 입자를 회수하였다. 세척시, 실리콘 오일 또는 세척제내에 어떤 색깔도 관찰되지 않았다.
상기에서 얻은 입자를 물 200 ml 중에 분산시켰다. 그러나, 물은 어떤 색깔도 나타내지 않았다. 그 입자를 디클로로메탄중에 분산시킨 후 물로 희석시켰다; 물이 푸른색이 되었다.
실시예 2
지지상 : 실리콘 오일 (γ=10000 mPa.s, 25℃)
생체 적합성 중합체 : PLGA 50/50, 200 ㎛로 분쇄.
활성 성분 : D-Trp6LHRH 파모에이트-입자 크기 : 5 내지 10 ㎛
PLGA 50/50 5 g을 실리콘 오일 500 ml를 함유하는 반응기에 교반하면서 첨가하였다. PLGA 50/50 입자를 오일중에 분산시키고, 상기 혼합물을 80 내지 100℃로 가열시켰다. 이어서 펩티드 입자 0.175 g을 교반하에 첨가시켰다. 중합체 입자중에 및(또는) 중합체 표면에 펩티드 입자가 점진적으로 혼입되는 것이 관찰되었다. 혼합물을 같은 온도에서 20분간 교반시킨 후 125 ℃로 가열시켰다. 이어서, 교반을 멈추고 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 세척제로서 미리스틴 산 이소프로필 에스테르 9배 부피로 희석시키고, 3 ㎛로 여과하여 입자 4.5 g을 얻었다.
실시예 3
지지상 : 실리콘 오일(γ=5000 mPa.s, 25 ℃)
생체 적합성 중합체 : PLGA 50/50, 200 ㎛까지 분쇄.
활성 성분 : D-Trp6LHRH 아세테이트-입자 크기 : 5 내지 10 ㎛
PLGA 50/50 5 g을 실리콘 오일 500 ml를 함유하는 반응기에 교반하에 첨가하였다. PLGA 50/50 입자를 오일중에 분산시키고, 혼합물을 80 내지 100 ℃로 가열시켰다. 이어서 펩티드 입자 0.170 g을 교반하에 첨가시켰다. 중합체 입자중에 및(또는) 중합체 표면에 펩티드 입자가 점진적으로 혼입되는 것이 관찰되었다. 혼합물을 같은 온도에서 20분 동안 교반시킨 후 125℃로 가열시켰다. 이어서 교반을 멈추고, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 세척제로서 미리스틴 산 이소프로필 에스테르 9배 부피로 희석시키고 3 ㎛로 여과시켜 입자 4.8 g을 얻었다.
실시예 4
지지상 : 실리콘 오일(γ=10000 mPa.s, 25℃)
생체 적합성 중합체 : PLGA 50/50, 200 ㎛까지 분쇄.
활성 성분 : 소마튜린 파모에이트-입자 크기 : 5 내지 10 ㎛
PLGA 50/50 5 g을 실리콘 오일 500 ml를 함유하는 반응기에 교반하에 첨가하였다. PLGA 50/50 입자를 오일중에 분산시키고, 혼합물을 100 내지 120℃로 가열시켰다. 이어서 펩티드 입자 0.980 g을 교반하에 첨가시켰다. 중합체 입자중에 및(또는) 중합체 표면에 펩티드 입자가 점진적으로 흔입되는 것이 관찰되었다. 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 130℃로 가열시켰다. 교반을 멈추고, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 세척제로서 미리스틴 산 이소프로필 에스테르 9배 부피로 희석시키고 3 ㎛로 여과시켜 입자 5.1g을 얻었다.
실시예 5
지지상 : 물 중의 폴리비닐피롤리돈 K60(45 % w/v)(γ=10000 mPa.s, 25 ℃)
생체 적합성 중합체 : PLGA 50/50, 200 ㎛로 분쇄.
활성 성분 : 스테로이드(프로게스테론)-입자 크기 : 5 내지 10 ㎛
PLGA 50/50 8 g을 PVP 겔 500 ml를 함유하는 반응기에 교반하에 첨가하였다. PLGA 50/50 입자를 겔중에 분산시키고, 혼합물을 95℃로 가열시켰다. 이어서 프로게스테론 입자 2.44 g을 교반하에 첨가시켰다. 중합체 입자중에 및(또는) 중합체 표면에 스테로이드 입자가 점진적으로 혼입되는 것이 관찰되었다. 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서 교반을 멈추고 혼합물을 25℃ 냉각시키고,세척제로서 물 10배 부피로 희석시키고 8 ㎛로 여과시켜 입자 9.96 g을 얻었다.
실시예 6
지지상 : 실리콘 오일(γ=10000 mPa.s, 25℃)
생체 적합성 중합체 : ε-카프롤락톤 중합체, 200 ㎛로 분쇄.
활성 성분 : D-Trp6LHRH 파모에이트-입자 크기 : 5 내지 10 ㎛
중합체 1 g을 실리콘 오일 500 ml를 함유하는 반응기에 교반하에 첨가하였다. 중합체 입자를 오일중에 분산시키고, 혼합물을 80℃로 가열시켰다. 이어서 펩티드 입자 37 mg을 교반하에 첨가시켰다. 중합체 입자중에 및(또는) 중합체 표면에 펩티드 입자가 점진적으로 혼입되는 것이 관찰되었다. 혼합물을 110℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이어서 교반을 멈추고 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 세척제로서 미리스틴 산 이소프로필 에스테르 9배 부피로 희석시키고, 3 ㎛로 여과시켜 입자 0.952 g을 얻었다.
실시예 7
지지상 : 참기름 중의 알루미늄 스테아레이트(4 % w/v)(γ=12500 mPa.s, 25℃)
생체 적합성 중합체 : PLGA 50/50, 200 ㎛로 분쇄.
활성 성분 : 트립토렐린 파모에이트-입자 크기 : 5 내지 10 ㎛
PLGA 50/50 10 g을 참기름 중의 Al 스테아레이트 500 ml를 함유하는 반응기에 교반하에 첨가하였다. PLGA 50/50 입자를 겔중에 분산시키고, 혼합물을 120℃로가열시켰다. 이어서 펩티드 입자 0.638 g을 소르비탄 지방산 에스테르 100 mg과 함께 교반하에 첨가시켰다. 중합체 입자중에 및(또는) 중합체 표면에 펩티드 입자가 점진적으로 혼입되는 것이 관찰되었다. 혼합물을 120℃에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서 교반을 멈추고 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 세척제로서 메탄올 20배 부피로 희석시키고 8 ㎛로 여과시켜 입자 9.2 g을 얻었다.
실시예 8
지지상 : 참기름 중의 알루미늄 스테아레이트(4 % w/v)(γ=12500 mPa.s, 25℃)
생체 적합성 중합체 : 폴리 ε 카프롤락톤, 200 ㎛로 분쇄.
활성 성분 : 트립토렐린 파모에이트-입자 크기 : 5 내지 10 ㎛
폴리 ε 카프롤락톤 10 g을 참기름 중의 Al 스테아레이트 500 ml를 함유하는 반응기에 교반하에 첨가하였다. 폴리 ε카프롤락톤 입자를 겔중에 분산시키고, 혼합물을 120℃로 가열시켰다. 이어서 펩티드 입자 0.638 g을 스판(span) 80 100 mg과 함께 교반하에 첨가시켰다. 중합체 입자중에 및(또는) 중합체 표면에 펩티드 입자가 점진적으로 혼입되는 것이 관찰되었다. 혼합물을 120 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서 교반을 멈추고 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 세척제로서 에탄올 20배 부피로 희석시키고 8 ㎛로 여과시켜 입자 8.7 g을 얻었다.
실시예 9
지지상 : 실리콘 오일(γ=10000 mPa.s, 25℃)
생체 적합성 중합체 : PLGA 75/25, 200 ㎛로 분쇄.
활성 성분 : 틸리퀴놀(살균제)-입자 크기 : 5 내지 10 ㎛
PLGA 75/25 8 g 및 틸리퀴놀 입자 1.23 g을 실리콘 오일 500 ml를 함유하는 반응기에 교반하에 첨가시켰다. 혼합물을 80 내지 100 ℃로 가열시켰다.
마이크로볼이 점진적으로 형성되고, 상기 마이크로볼 중에 틸리퀴놀 입자가 혼입되는 것이 관찰되었다. 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반시켰다. 이어서 교반을 멈추고, 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 세척제로서 미리스틴 산 이소프로필 에스테르 9배 부피로 희석시키고 8 ㎛로 여과시켜 입자 8.25 g을 얻었다.
실시예 10
지지상 : 참기름 중의 알루미늄 스테아레이트(4 % w/v)(γ= 12500 mPa.s, 25℃)
생체 적합성 중합체 : PLGA 75/25, 200 ㎛로 분쇄.
활성 성분 : 틸리퀴놀(살균제)-입자 크기 : 5 내지 10 ㎛
틸리퀴놀 입자 2.16 g을 참기름 중의 Al 스테아레이트 500 ml를 함유하는 반응기에 교반하에 첨가하였다. 틸리퀴놀 입자를 겔중에 분산시키고, 혼합물을 120℃로 가열시켰다. 이어서 PLGA 75/25 10 g을 교반하에 첨가시켰다. 마이크로볼이 점진적으로 형성되고 상기 마이크로볼중에 틸리퀴놀 입자가 혼입되는 것이 관찰되었다. 혼합물을 같은 온도에서 25분 동안 교반시켰다. 이어서, 교반을 멈추고, 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 세척제로서 에탄올 20배 부피로 희석시키고, 1 mm로 여과시켜 입자 11.3 g을 얻었다.
Claims (20)
- 점성도가 3000 내지 15000 mPa.s(25℃)이고 활성 성분 및 생체 적합성 중합체가 그에 불용성인, 소수성 겔, 친수성 겔, 실리콘 오일, 참기름, 낙화생기름 및 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택된, 비혼화성 지지 균질 액상내에서, 유리 전이 온도가 25 내지 200℃인 고 융점의 생체 적합성 중합체, 및 그 중합체의 양과 관련하여 적절한 양의 고상 또는 액상의 활성 성분을 교반하에서 혼합하는 단계,- 이어서 공정 온도를 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상으로 하면서, 교반을 유지시켜서, 생체 적합성 중합체 마이크로볼을 형성하고, 활성 성분을 그 속에 완전히 혼입시켜 목적 크기 범위의 마이크로볼을 얻는 단계, 및- 마지막으로, 상기 수득한 마이크로볼을 회수하는 단계를 포함하는,실질적으로 회전 타원형이고, 고 융점의 생체 적합성 중합체중에 혼입된 활성 성분을 함유하고, 외부 피복에는 실질적으로 활성 성분이 없는 건조 가공 입자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,- 점성도가 3000 내지 15000 mPa.s(25℃)이고, 생체 적합성 중합체가 그에 불용성인 비혼화성 지지 균질 액상내에서, 고 융점의 생체 적합성 중합체를 함유하는 상을 교반하에서 혼합하는 단계,- 상기 수득한 혼합물을 적절한 가열 또는 냉각 수단을 사용하여, 교반하에,생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도로 유지하는 단계,- 교반을 유지시켜서, 생체 적합성 중합체 마이크로볼을 목적하는 크기 범위로 형성시키는 단계,- 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도에서, 교반하에, 지지균질 액상에 불용성이고 생체 적합성 중합체의 양과 관련하여 적절한 양의 고상 또는 액상의 활성 성분을 가하는 단계,- 활성 성분이 생체 적합성 중합체 마이크로볼로 점진적으로 혼입되어 완전히 흡수될 때까지 교반을 유지시킨 후, 교반을 멈추고, 혼합물을 냉각시키는 단계,- 마지막으로, 생체 적합성 중합체 또는 활성 성분 중 어느것의 용매도 아닌 적절한 세척제를 첨가한 후, 여과하고 체질하여 상기 수득된 마이크로볼을 회수하는 단계, 및- 임의로는 상기 입자를 살균 단계로 보내는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서,- 점성도가 3000 내지 15000 mPa.s(25℃)이고, 활성 성분이 그에 불용성 인비혼화성 지지 균질 액상내에서, 공정 온도에서 열안정성인 활성 성분을 함유하는 상을 교반하에서 혼합하는 단계,- 상기 수득한 혼합물을 적절한 가열 또는 냉각 수단을 사용하여, 교반하에, 하기 단계에서 첨가되는 고 융점의 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도로 유지시키는 단계,- 생체 적합성 중합제의 유리 전이 온도 이상의 온도에서, 교반하에, 활성 성분의 양과 관련하여 적절한 양의, 지지 균질 액상에 불용성인 생체 적합성 중합체를 가하는 단계,- 생체 적합성 중합체 마이크로볼이 형성되고 활성 성분이 생체 적합성 중합체 마이크로볼로 점진적으로 혼입되어 완전히 흡수될 때까지 교반을 유지한 후, 교반을 멈추고, 혼합물을 냉각시키는 단계,- 마지막으로, 생체 적합성 중합체 또는 활성 성분 중 어느것의 용매도 아닌 적절한 세척제를 첨가한 후, 여과하고 체질하여 상기 수득된 마이크로볼을 회수하는 단계, 및- 임의로는 상기 입자를 살균 단계로 보내는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서,- 점성도가 3000 내지 15000 mPa.s(25℃)이고, 생체 적합성 중합체 및 활성 성분이 그에 불용성인 비혼화성 지지 균질 액상내에서, 고 융점의 생체 적합성 중합체, 및 생체 적합성 중합체의 양과 관련하여 적절한 양의, 공정 온도에서 열안정성인 활성 성분을 함유하는 상을 교반하에서 혼합하는 단계,- 상기 수득한 혼합물을 적절한 가열 또는 냉각 수단을 사용하여, 교반하에, 생체 적합성 중합체의 유리 전이 온도 이상의 온도로 유지시키는 단계,- 생체 적합성 중합체 마이크로볼이 형성되고 활성 성분이 생체 적합성 중합체 마이크로볼로 점진적으로 혼입되어 완전히 흡수될 때까지 교반을 유지시킨 후,교반을 멈추고 혼합물을 냉각시키는 단계,- 마지막으로, 생체 적합성 중합체 또는 활성 성분 중 어느것의 용매도 아닌 적절한 세척제를 가한 후, 여과 및 체질하여 상기 수득된 마이크로볼을 회수하는 단계, 및- 임의로는 상기 입자를 살균 단계로 보내는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 지지상의 점성도가 5000 내지 12000 mPa.s(25℃)인 방법.
- 제5항에 있어서, 지지상의 점성도가 약 10000 mPa.s(25℃)인 방법.
- 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 지지상이 소수성 겔인 방법.
- 제7항에 있어서, 소수성 겔이 고점성 오일인 방법.
- 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 지지상이 친수성 겔인 방법.
- 제9항에 있어서, 친수성 겔이 수성 겔인 방법.
- 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 지지상이 실리콘 오일인 방법.
- 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 생체 적합성 중합체가 융점 150℃ 이상의 생분해성 중합체인 방법.
- 실질적으로 회전 타원형이고, 유리 전이 온도가 25 내지 200℃인 고융점의 생체 적합성 중합체와 활성 성분과의 혼합물로 이루어지고, 외부 피복에 활성 성분이 실질적으로 없는, 제1항 내지 4항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻어지는 건조 가공 입자.
- 제13항에 있어서, 예정된 시간 동안 활성 성분의 유효량을 방출하도록 되어있는 입자.
- 선택된 투여 경로에 적합한 치료적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 제14항에 따른 입자를 함유하는 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 생체 적합성 중합체가 융점 150℃ 이상의 생분해성 중합체인 방법.
- 제7항에 있어서, 생체 적합성 중합체가 융점 150℃ 이상의 생분해성 중합체인 방법.
- 제9항에 있어서, 생체 적합성 중합체가 융점 150℃ 이상의 생분해성 중합체인 방법.
- 제11항에 있어서, 생체 적합성 중합체가 융점 150℃ 이상의 생분해성 중합체인 방법.
- 선택된 투여 경로에 적합한 치료적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼입된 제14항에 따른 입자를 함유하는 제약 조성물.
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