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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen im wesentlichen sphäroidischer Form, wobei ein wirksamer Bestandteil in ein biokompatibles Polymer hohen Schmelzpunktes eingearbeitet wird.
Die Erfindung betrifft auch so erhaltene Teilchen und pharmazeutische, solche Teilchen enthaltende Massen.
In der Beschreibung wird der Ausdruck "wirksamer Bestandteil" verwendet zur Bezeichnung irgendei- ner therapeutisch wirksamen Substanz oder Mischung, die vorteilhafterweise dem Menschen oder Tieren zu Zwecken der Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten verabreicht werden können. Der verwendete Ausdruck "Polymer" umfasst Homopolymere, Copolymere oder eine Kombination hievon. Schliesslich wird unter "in unveränderter Phase verarbeitete Bestandteile" verstanden, dass kein Bestandteil beim Verfahren zur Herstellung der Teilchen einer Phasenänderung unterworfen wird, wie beispielsweise in einem Lösungsmittel gelöst oder in Schmelzphase überführt wird oder vor der Gewinnung dieser Teilchen entfernt werden müsste.
Teilchen oder Mikroteilchen, die ein oder mehrere wirksame Bestandteile enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Massen sind bekannt. Wenn die Herstellung solcher Mikroteilchen das Suspendieren oder Lösen eines Polymers in einem Lösungsmittel umfasst, enthalten die so erhaltenen Mikrokapseln im allgemeinen Spuren (zumindest) der in ihrem Herstellungsverfahren verwen- deten Lösungsmittel, dies kann ein Hindernis für bestimmte therapeutische Verwendungszwecke darstellen.
Wenn die Herstellung solcher Mikroteilchen, die Extrusion und/oder das Vermahlen einschliesst, so führt dies zur Bildung von Teilchen mit unregelmässigen Aussenflächen ; Vorhandensein von wirksamem Bestandteil an den Aussenflächen und die Unregelmässigkeit dieser Oberflächen erlaubt keine genaue Kontrolle des Freisetzeffektes im Falle von Mikroteilchen, die dazu bestimmt smd, eine wirksame Menge eines wirksamen Bestandteils über eine vorbestimmte Zeitdauer freizugeben
In der WO 92/06679 A1 ist ein Granulierungsverfahren zur Herstellung von sphärischen Pillen (Pellets) geoffenbart, die einen wirksamen Bestandteil und ein Bindemittel enthalten; dieses Bindemittel, das im Schmelzzustand eingebracht wird, ist Teil der Bestansteile des Endproduktes.
In der FR 2 070 153 A ist eine pharmazeutische Masse in Form von Teilchen mit verlängerter Freisetzung geoffenbart, die einen wirksamen Bestandteil und ein polylactisches Polymer umfasst. Dabei sind für die Herstellung der Masse allerdings nur bekannte Techniken der Mikrokapselung angegeben, wobei eine Herstellung von Mikroteilchen durch Behandlung in einem Gel hierin weder beschrieben noch nahegelegt wird.
In der DE 3 835 099 A1 sind ausschliesslich pharmazeutische Massen mit verlängerter Freisetzung geoffenbart. Die einzigen andeutungsweise zu findenden Hinweise auf Verfahren betreffen Mikrokapselung durch Phasentrennung, durch Eindampfung, Trocknung oder Extrusion.
Einige Verfahren zur Herstellung von Teilchen ohne Verwendung von Lösungsmittel- und Extrusions- und/oder Mahltechniken sind bereits bekannt. Gemäss der WO 92/21326 A1 umfasst beispielsweise das Verfahren, die Überführung einer Mischung eines Arzneimittels und von biokompatiblen Polymeren durch Erwärmen in eine mtermediäre flüssige Phase, die auf einer vorübergehenden Matrix, bestehend aus Kristallen, gereinigt wird; die flüssige Phase wird durch Kühlen in eine feste Phase überführt, worauf die Matrix von der festen Phase durch Waschen entfernt wird. Die feste Phase ist so in einer Form, die Abdrücke der Struktur der vorübergehenden Knstallmatrix aufweist.
Die so erhaltenen Teilchen weisen daher eine unregelmässige Aussenfläche auf und sind augenscheinlich nicht sphäroid, so dass sie keine der geforderten Merkmale für eine präzise Kontrolle der Freisetzung aufweisen.
Ein anderes Verfahren, genannt Heissschmelzeinkapselung, wurde untersucht und beschrieben (siehe z. B. E. Mathiowitz und R. Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22); das Verfahren umfasst die Mischung eines Arzneimittels und eines geschmolzenen Polymers, und dann die Suspendierung dieser Mischung in einem nicht mischbaren Lösungsmittel des ausgewählten Polymers und Arzneimittels. Nach Stabilisierung der so erhaltenen Emulsion wird sie bis zur Verfestigung des Kernmaterials gekühlt. Gemäss dieses Verfahrens ist das verwendete Polymer jedoch nur ein Polymer mit einem niedrigen Schmelzpunkt,
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dieses Polymer mit einem Weichmacher kombiniert werden, um den Schmelzpunkt auf eine Temperatur abzusenken, bei der das Verfahren ausgeführt werden kann.
Es ist so unmöglich, Teilchen zu erhalten, die nur das Arzneimittel und ein Polymer mit einem hohen Schmelzpunkt enthalten, und die Umsetzung eines solchen Verfahrens bei einer hohen Verfahrenstemperatur, um beispielsweise dieses Verfahren mit einem reinen Polymer mit einem hohen Schmelzpunkt durchzuführen, führt zu einem Zusammenkleben der Bestandteile und zu einer möglichen Zersetzung des Arzneimittels. Überdies haben die so erhaltenen Mikrokügelchen eine gekörnte Aussenfläche und der niedrige Schmelzpunkt des eingesetzten Polyers kann ein Hindernis für die Lagerung und Konservierung dieser Mikrokügelchen sein.
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In der GB 2 246 514 A wird ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokügelchen geoffenbart, wonach vorher gemäss einer klassischen, unter Schmelzen/Extrudieren bekannten Methode hergestellte Teilchen in einem Gel behandelt werden. Durch geeignete Behandlung in einem Gel wird es ermöglicht, Teilchen, die nach herkömmlichen, auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Techniken, Extrusion und Vermahlen hergestellt wurden, in im wesentlichen sphäroidischer Form zu erhalten, wobei sie ohne wirksamen Bestandteil auf der Aussenumhüllung sind.
Die ohne Verwendung von Lösungsmitteln so erhaltenen Teilchen werden Mikrokügelchen genannt ; diese Teilchen von im wesentlichen sphäroider Form, die auf der Aussenhülle frei von wirksamem Bestandteil sind, erlauben eine anhaltende Freisetzung einer wirksamen Menge von wirksamem Bestandteil über eine vorbestimmte Zeit mit guter Kontrolle der Freisetzung und des Bersteffektes.
Obwohl dieses vorbekannte Verfahren sehr zufriedenstellend ist, insofern als die Produkte wesentlich verbessert sind, verglichen mit dem Ausgangsmaterial, weist dieses Ausgangsmaterial den Nachteil einer geringeren Reinheit hinsichtlich des wirksamen Bestandteiles - wie eines Peptids - auf, das im allgemeinen gegenüber Extrudieren und Vermahlen empfindlich ist ; solcheBehandlungen sind im allgemeinen schädliche Schritte für die Reinheit, die laufend um etwa 1 bis 5 % vermindert wird. Wenn man die hohen Kosten des Peptidmaterials und die möglichen Nachteile in Verbindung mit dem Vorhan- densein der Zersetzungsprodukte im Arzneimittel berücksichtigt, ist dieser Punkt von Bedeutung.
Wenn solche Mikrokügelchen aus durch Extrusion und Vermahlen hergestellten Teilchen erhalten werden, ist überdies der Kernanteil dieser Mikrokügelchen im allgemeinen unter 10 % ; Verfahren kann verwendet werden, um Mikrokügelchen mit einem Kernanteil über 10 %, jedoch mit einem wesentlichen Verlust an wirksamem Bestandteil während der Herstellung erhalten werden, und das Verfahren kann nicht eingesetzt werden, um Mikrokügelchen mit einem Kernanteil über 15 % zu erhalten, infolge des Zerbrök- kelns der Stangen. Unter gewissen Umständen ist es daher wünschenswert, Teilchen mit einem Kernanteil über 15 % zu erhalten.
Gemäss der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Teilchen vorgeschlagen, wobei die Nachteile, die bei den in den vorgenannten Verfahren beschriebenen Techniken vorhanden sind, vermieden werden können.
Im Vergleich zum Verfahren gemäss der oben genannten GB-PS wird das erfindungsgemässe Verfahren ohne Verwendung hergestellter Teilchen, sondern unter Verwendung als Ausgangsmaterialien nur der Bestandteile der Mikrokügelchen und einer Trägerphase und als Techniken nur Erwärmen/Kühlen und Rühren ; herkömmliche Techniken, wie Trockenmischen, Extrusion und Vermahlen sind nicht mehr notwen- dig. Das Verfahren gemäss der Erfindung kann ausgeführt werden, um Mikrokügelchen mit einem Kernanteil von 1, 5, 10, 15 % oder darüber zu erhalten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen im wesentlichen sphäroidischer Form, wobei ein wirksamer Bestandteil in ein biokompatibles Polymer hohen Schmelzpunktes eingearbeitet wird, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die die Teilchen bildenden Bestandteile in unveränderter Phase verarbeitet werden und folgende Verfahrensschritte umfasst:
- Vermischen unter Rühren des biokompatiblen Polymers und des wirksamen Bestandteiles, entweder in fester oder flüssiger Form und in entsprechenden Anteilen, bezogen auf die Menge von biokompati- blem Polymer in einer nicht mischbaren homogenen, flüssigen Trägerphase, wobei die Trägerphase eine Viskosität von 3 000 bis 15 000 mPa.s (bei 25 C) aufweist und der wirksame Bestandteil und das biokompatible Polymer in der homogenen flüssigen Trägerphase unlöslich ist, - darauffolgendes weiteres Rühren bis zur Bildung von biokompatiblen Polymermikrokügelchen und vollständiger Einarbeitung des wirksamen Bestandteils in dasselbe und bis zum Erhalt des erforderli- chen Grössenbereiches der Mikrokügelchen, wobei die Verfahrenstemperatur oberhalb der Glastempe- ratur des biokompatiblen Polymers ist und - schliesslich die Gewinnung der so erhaltenen Mikrokügelchen.
Die gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Teilchen haben auch im wesentlichen sphäroidische Form und sind an der Aussenumhüllung frei von wirksamem Bestandteil : können auch Mikrokügelchen genannt werden ; werden die die erfindungsgemäss hergestellten Teilchen bildenden Betsandteile in unveränderter Phase, vorliegendenfalls ohne Verwendung irgendwelcher Lösungsmittel verarbeitet. Demge- mäss haben die erfindungsgemäss hergestellten Mikrokügelchen eine entsprechend gleichförmige Matrix aus Polymer(en) und wirksamen Bestandteil, was für ihrenEinsatz eine ganz erheblichen Qualitätsvorteil mit sich bringt.
Nach einer weiteren Ausgestaltung umfasst das Verfahren gemäss der Erfindung die folgende Abfolge von Verfahrensstufen: - Vermischen unter Rühren einer das biokompatible Polymer hohen Schmelzpunktes enthaltenden
Phase mit einer nicht mischbaren homogenen flüssigen Trägerphase, wobei die Trägerphase eine
Viskosität von 3 000 bis 15 000 mPa.s (bei 25 C) besitzt und das biokompatible Polymer in der
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Trägerphase unlöslich ist, - Verbringen der so erhaltenen Mischung unter Rühren und unter Verwendung von geeigneten Heiz- oder Kühlmitteln auf eine Temperatur oberhalb der Glastemperatur des biokompatiblen Polymers, - Fortsetzen des Rührens bis Mikrokügelchen aus biokompatiblem Polymer im geforderten Grössenbe- reich gebildet werden,
- darauffolgendes Zusetzen unter bei einer Temperatur oberhalb der Glastemperatur des biokompati- blen Polymers erfolgendem Rühren des wirksamen Bestandteiles, der in der homogenen flüssigen
Trägerphase unlöslich ist, entweder in fester oder flüssiger Form und in entsprechenden Anteilen, bezogen auf die Menge von biokompatiblem Polymer, - Fortsetzen des Rührens zur fortlaufenden Einarbeitung des wirksamen Bestandteiles in die Mikrokü- gelchen aus biokompatiblem Polymer bis zur kompletten Absorption desselben, darauffolgendes
Beenden des Rührens und Kühlen der Mischung, - schliesslich nach Zusetzen eines entsprechenden Waschmittels, das weder für das biokompatible
Polymer, noch für den wirksamen Bestandteil ein Lösungsmittel ist,
die Gewinnung der so mittels
Filtrieren und Absieben erhaltenen Mikrokügelchen und - gegebenenfalls das Aussetzen der Teilchen einer Stenlisierungsstufe
Gemäss der Erfindung ist das Verfahren ferner dadurch gekennzeichnet, dass es die folgende Abfolge von Verfahrensstufen umfasst: - Vermischen unter Rühren einer Phase, die den wirksamen, bei der Verfahrenstemperatur thermostabi- len Bestandteil enthält, in der nicht mischbaren homogenen flüssigen Trägerphase, wobei die
Trägerphase eine Viskosität von 3 000 bis 15 000 mPa.s (bei 25 C) aufweist und der wirksame
Bestandteil in der Trägerphase unlöslich ist, - Verbringen der so erhaltenen Mischung unter Rühren und unter Verwendung von geeigneten Heiz- oder Kühlmitteln auf eine Temperatur oberhalb der Glastemperatur eines biokompatiblen Polymers mit hohem Schmelzpunkt,
das in der folgenden Verfahrensstufe zuzusetzen ist, - darauffolgendes Zusetzen des biokompatiblen Polymers in den entsprechenden Anteilen, bezogen auf die Menge von wirksamem Bestandteil unter Rühren bei einer Temperatur oberhalb der Glastempera- tur des biokompatiblen Polymers, wobei das Polymer auch in der homogenen flüssigen Trägerphase unlöslich ist, - Fortsetzen des Rührens zur Bildung von Mikrokügelchen aus biokompatiblem Polymer und fortschrei- tender Einarbeitung des wirksamen Bestandteiles in die Mikrokügelchen aus biokompatiblem Polymer bis zur vollständigen Adsorption desselben und nachfolgend Beenden des Rührens und Kühlen der
Mischung, - schliesslich nach Zugabe eines entsprechenden Waschmittels, das weder für das biokompatible
Polymer, noch für den wirksamen Bestandteil ein Lösungsmittel ist,
Gewinnen der so mittels Filtrieren und Absieben erhaltenen Mikrokügelchen und - gegebenenfalls Aussetzen der Teilchen einer Sterilisierungsstufe.
Gemäss einer weiteren Alternative umfasst das Verfahren gemäss der Erfindung die folgende Abfolge von Verfahrensstufen : - Vermischen der Phase, die das biokompatible Polymer mit hohem Schmelzpunkt enthält, mit dem wirksamen, bei der Verfahrenstemperatur thermostabilen Bestandteil in den entsprechenden Anteilen, bezogen auf die Menge von biokompatiblem Polymer unter Rühren in der nicht mischbaren, homogenen flüssigen Trägerphase, wobei die Trägerphase eine Viskosität von 3 000 bis 15 000 mPa.s (bei 25 C) aufweist und das biokompatible Polymer und der wirksame Bestandteil in der
Trägerphase unlöslich ist, - Verbringen der so erhaltenen Mischung unter Rühren und unter Verwendung von geeigneten Heiz- oder Kühlmitteln auf eine Temperatur oberhalb der Glastemperatur des biokompatiblen Polymers,
- Fortsetzen des Rührens zur Bildung der Mikrokügelchen aus biokompatiblem Polymer und fortschrei- tender Einarbeitung des wirksamen Bestandteiles in die Mikrokügelchen des biokompatiblen Polymers bis zur vollständigen Adsorption desselben und darauffolgend Beenden des Rührens und Kühlen der
Mischung, - schliesslich nach Zusetzen eines entsprechenden Waschmittels, das weder für das biokompatible
Polymer, noch für den wirksamen Bestandteil ein Lösungsmittel ist, Gewinnen der so mittels Filtrieren und Absieben erhaltenen Mikrokügelchen und - gegebenenfalls Aussetzen der Teilchen einer Sterilisierungsstufe.
Selbstverständlich soll die Verfahrenstemperatur klar unter Temperaturen liegen, bei welchen einer der
Bestandteile zersetzen kann.
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Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität der Trägerphase 5 000 bis 12 000 mPa.s (bei 25 C) ist. Vorzugsweise ist erfindungsgemäss die Viskosität der Trägerphase ungefähr 10 000 mPa.s (bei 25 C).
Das Verfahren ist ferner gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerphase ein hydrophobes Gel, vorzugsweise ein verdicktes Öl ist.
Nach einem weiteren Merkmal des Verfahrens gemäss der Erfindung ist die Trägerphase ein hydrophiles Gel, das erfindungsgemäss weiters ein wässeriges Gel ist .
Das Verfahren ist ferner erfindungsgemäss dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerphase Siliconöl ist.
Nach einem weiteren Merkmal des Verfahren gemäss der Erfindung ist das biokompatible Polymer ein bioabbaubares Polymer mit einer Glastemperatur zwischen 25 und 200 C
Erfindungsgemäss ist das biokompatible Polymer ein bioabbaubares Polymer mit einem Schmelzpunkt oberhalb 150 C.
Die Erfindung betrifft auch im wesentlichen spheroidische Form aufweisende, verfahrensgemäss erhaltene, eine Mischung eines wirksamen Bestandteiles mit einem biokompatiblen Polymer mit hohem Schmelz- punkt umfassende Teilchen, die dadurch gekennzeichnet, dass sie aus in unveränderter Phase verarbeiteten Bestandteilen bestehen und eine äussere Umhüllung aufweisen, die im wesentlichen frei von wirksamem Bestandteil ist.
Erfindungsgemäss sind die Teilchen dazu bestimmt sind, eine wirksame Menge eines wirksamen Bestandteiles über eine vorbestimmte Zeitdauer freizusetzen.
Schliesslich betrifft die Erfindung erfindungsgemäss (hergestellt)e pharmazeutische Teilchen enthaltende Massen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie aus einer Mischung mit einem therapeutisch zulässigen Streckmittel oder für die gewählte Verabreichungsart geeigneten Träger bestehen.
Die erfindungsgemässen Teilchen können auf oralem Wege oder mittels Injektion verabreicht werden Zur Verabreichung mittels Injektion sollen die Teilchen vorzugsweise eine Grösse von kleiner als 200 um haben. Zur Verabreichung auf oralem Wege haben die Teilchen vorzugsweise eine Grösse von 0,8 bis 5 mm.
Die Trägerphase kann mindestens ein Homo- oder Copolymer enthalten und ihre Zusammensetzung kann bis zu 100 % desselben umfassen. Die Trägerphase kann ein Siliconöl, ein injizierbares Öl, wie Sesam-, Erdnuss- oder Rezinusöl sein, das mit einem entsprechenden Verdickungsmittel, wie einem Stearat, verdickt sein kann.
Die Trägerphase kann ein hydrophobes oder hydrophiles Gel sein. Wenn der wirksame Bestandteil hydrophil ist, kann das Gel vorzugsweise hydrophob sein, z. B. ein verdicktes Öl; die Mikrokügelchen können gewonnen werden durch Waschen der Mischung mit einem entsprechenden hydrophoben Wasch- mittel, wie z.B. Myristinsäureisopropylester. Wenn der wirksame Bestandteil hydrophob ist, kann das Gel vorzugsweise hydrophil, wie beispielsweise ein wässeriges Gel sein ; die Mikrokügelchen können gewonnen werden durch Waschen der Mischung mit einem entsprechenden hydrophilen Waschmittel, wie beispiels- weise Wasser oder einer Mischung von Wasser und Äthanol.
Wenn jedoch Siliconöl als Trägerphase verwendet wird, ist der hydrophobe oder hydrophile Charakter des wirksamen Bestandteiles im Hinblick auf die Unlöslichkeit der meisten wirksamen Bestandteile in einer solchen Phase von keiner Bedeutung.
Das gemäss der Erfindung verwendete biokompatible Polymer kann ein Polysaccharid, Zellulosepolymer (z B. Hydroxymethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose), Polyvinylpyrrolidon oder ein Polypeptid sein.
Das verwendete biokompatible Polymer kann alternativerweise auch ein biokompatibles und bioabbaubares Polymer sein, wie ein Homopolymer oder Copolymer von -Caprolacton, ein denaturiertes Protein, Polyort- hoester oder Polyalkyl-cyanoacrylat. Das verwendete biokompatible Polymer kann auch alternativerweise ein biokompatibles oder bioresorbierbares Polymer sein, wie ein Homopolymer oder Copolymer von Milchsäure oder Glykolsäure. Über dies ist das verwendete biokompatible Polymer ein biokompatibles Polymer mit hohem Schmelzpunkt ; dasPolymer kann vorteilhafterweise ein biokompatibles Polymer mit einem Schmelzpunkt über 150 C sein.
Zur Herstellung von Mikrokügelchen, die zur Freisetzung einer wirksamen Menge eines wirksamen Bestandteiles über eine vorbestimmte Zeitdauer hin bestimmt sind, ist das verwendete biokompatible Polymer vorzugsweise ein bioabbaubares Polymer mit einer Glastemperatur (oder Tg) zwischen 25 und 200 C und vorzugsweise zwischen 35 und 150*C. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das biokompatible Polymer ein bioresorbierbares Polymer sein.
Erfindungsgemäss kann der wirksame Bestandteil in fester oder flüssiger Form bei Zimmertemperatur sein. So kann die flüssige Form verstanden werden als eine mit der Trägerphase nicht mischbaren flüssigen Form.
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Im Herstellungsverfahren sind die für die Grösse der Mikrokügelchen verantwortlichen Hauptparameter die Rührbedingungen, die Temperatur und die Viskosität der Trägerphase.
Das Rühren kann erfolgen während des Ansteigens der Temperatur oder kann einsetzen, wenn die Temperatur eine solche oberhalb der Glastemperatur des biokompatiblen Polymers erreicht hat Das Rühren kann durch Verwendung verschiedener Mittel erfolgen, wie einem Polytron-Hochfrequenzgerät oder einem Ultraschallgenerator; der Ultraschallgenerator umfasst Rühren mit Erwärmung.
Die Grösse der Teilchen des als Ausgangsmaterial verwendeten biokompatiblen Polymers ist nicht kritisch und die Teilchengrösse kann in unempfindlicher Weise von ungefähr 300 um bis 5 mm sein: jedenfalls wird die Grösse auf die erforderliche Grösse mittels geeigneten Rührens und/oder Erwärmens reduziert. Beispielsweise können 5 mm grosse Teilchen erhalten werden, bei schwachem Rühren in einer hochviskosen Trägerphase, wogegen 300 um grosse Teilchen erhalten werden können unter starkem Rühren in einer gering viskosen Trägerphase.
Die Viskosität der homogenen Trägerphase kann sein von 3 000 bis 15 000 mPa.s (bei 25 C).
Vorzugsweise ist die Viskosität zwischen 5 000 und 12 000 mPa.s (bei 25 C) und insbesondere ungefähr 10 000 mPa.s (bei 25').
Gemäss der Stabilität der Bestandteile und der verschiedenen eingehaltenen Parameter kann die rasche Durchführung der Einarbeitung von wirksamem Bestandteil in die Polymermatrix bei einer Temperatur oberhalb 100*C erfolgen und die Sterilisation kann so gleichzeitig ausgeführt werden. Selbstverständlich kann die Polymermatrix vorhersterilisiert werden : wenn die Matrix bei einer Temperatur oberhalb der Glastemperatur des biokompatiblen Polymers erwärmt wird, kann die Sterilisation gleichzeitig erfolgen.
Wenn das Gel hydrophil ist, wird der Druck angehoben, um Dampfphase zu vermeiden; beispielsweise kann das Polymer in der Trägerphase in einem Autoklaven bei ungefähr 120 C, ungefähr 20 Minuten lang erwärmt werden und dann auf die geeignete Verfahrenstemperatur abgekühlt werden. Jedenfalls können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Teilchen, gegebenenfalls mittels irgendeiner bekannten Technik, wie beispielsweise Strahlen-Sterilisation sterilisiert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung Beispiel 1
Dieses Beispiel zeigt, dass die erfindungsgemässen Teilchen an der homogenen Aussenhülle frei von wirksamem Bestandteil sind.
Trägerphase : Siliconöl (@ = 10 000 mPa.s bei 25 C) Biokompatibles Polymer: Poly-Lactid, Co- Glycolid, sogenanntes PLGA, 50/50 (durchschnittlicher Molekulargewichtsbereich = 40 000 bis 50 000) Fiktiver wirksamer Bestandteil: blauer hydrophiler Farbstoff, i.e. Patentblaufarbstoff V - Teilchengrösse: 10 um
PLGA 50/50 wird einem 100 ml Siliconöl enthaltenden Reaktor zugesetzt. Die PLGA-Mischung wird 5 min bei Zimmertemperatur unter Rühren dispergiert. Das Rühren wird gestoppt und die Mischung wird auf
110 C erwärmt. Das Rühren wird wieder aufgenommen und der blaue Farbstoff wird zugesetzt. Das
Rühren wird 30 min bei 125 C fortgesetzt, um den fiktiven wirksamen Bestandteil in trockene Mikrokügel- chen einzuarbeiten, das Rühren wird beendet und die Mischung wird über Nacht in einem Kühler bei 20 C abkühlen gelassen.
Die Mischung wird mit Mynstinsäureisoproylester gewaschen, filtriert und getrocknet, um blaue Teilchen zu gewinnen. Während des Waschens wird keine Verfärbung im Siliconöl oder im Waschmittel beobachtet.
Die so erhaltenen Teilchen werden in 200 ml Wasser dispergiert, wobei keine Verfärbung des Wassers beobachtet wird. Die Teilchen werden in Dichlormethan dispergiert und dann mit Wasser verdünnt ; Wasser wird blau.
Beispiel 2
Trägerphase : Siliconöl # = 10 000 mPa.s bei 25 C) Biokompatibles Polymer : PLGA 50/50, vermahlen auf 200 um Wirksamer Bestandteil: D-Trp6 LHRH Pamoat - Teilchengrösse: 5 bis 10 um.
5 g PLGA 50/50 werden unter Rühren einem 50 ml Siliconöl enthaltenden Reaktor zugesetzt. Die PLGA
50/50 Teilchen werden in dem Öl dispergiert und die Mischung wird auf 80 - 100'C erwärmt. 0,175 g der
Peptidteilchen werden dann unter Rühren zugesetzt. Die fortschreitende Einarbeitung der Peptidteilchen in die Polymerteilchen und/oder auf die Oberfläche derselben kann beobachtet werden. Die Mischung wird dann 20 min bei gleicher Temperatur gerührt und anschliessend auf 125 C erwärmt. Das Rühren wird danach gestoppt und die Mischung wird auf 25 C abgekühlt, mit 9 Volumina Myristinsäureisopropylester als Waschmittel verdünnt und bei 3 um filtriert, um 4,5 g Teilchen zu erhalten.
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Beispiel 3
Trägerphase : Siliconöl (g = 5000 mPa.s bei 25 C) Biokompatibles Polymer : PLGA 50/50, vermahlen auf 200 um Wirksamer Bestandteil D-Trp6LHRH-Acetat - Teilchengrösse: 5 bis 10 um.
5 g PLGA 50/50 werden unter Rühren einem 500 ml Siliconöl enthaltenden Reaktor unter Rühren zugesetzt. Die PLGA 50/50 Teilchen werden in dein Öl dispergiert und die Mischung wird auf 80 - 100 C erwärmt. 0,170 g der Peptidteilchen werden dann unter Rühren zugesetzt. Die fortschreitende Einarbeitung der Peptidteilchen in die Polymerteilchen und/oder auf die Oberfläche derselben kann beobachtet werden.
Die Mischung wird 20 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf 125 C erwärmt. Das Rühren wird dann beendet und die Mischung wird auf 25 C gekühlt, mit 9 Volumina Myristinsäureisopropylester als Waschmittel verdünnt und bei 3 um filtriert, um 4,8 g Teilchen zu erhalten.
Beispiel 4
Trägerphase : Siliconöl # = 10 000 mPa.s bei 25 C Biokompatibles Polymer: PLGA 50/50, vermahlen auf 200 um Wirksamer Bestandteil: Somatulinpamoat - Teilchengrösse: 5 bis 10 um.
5 g PLGA 50/50 werden unter Rühren einem 500 ml Siliconöl enthaltenden Reaktor zugesetzt. Die PLGA 50/50 Teilchen werden in dem Öl dispergiert und die Mischung wird auf 100-120 C erwärmt. 0,980 g der Peptidteilchen werden dann unter Rühren zugesetzt. Das fortschreitende Einarbeiten der Peptidteilchen in die Polymerteilchen und/oder auf die Oberfläche derselben kann beobachtet werden. Die Mischung wird dann 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf 130 C erwärmt Das Rühren wird daraufhin gestoppt und die Mischung wird auf 25 C abgekühlt, mit 9 Volumina Myristinsäureisopropylester als Waschmittel verdünnt und bei 3 um filtriert, um 5,1 g Teilchen zu erhalten.
Beispiel 5
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Biokompatibles Polymer : PLGA 50/50, vermahlen auf 200 um Wirksamer Bestandteil: Steroide (Progeste- ron) - Teilchengrösse: 5 bis 10 um.
8 g PLGA 50/50 werden unter Rühren einem 500 ml PVP Gel enthaltenden Reaktor zugesetzt. Die PLGA 50/50 Teilchen werden in dem Gel dispergiert und die Mischung wird auf 95 C erwärmt. 2,44 g Progesteronteilchen werden dann unter Rühren zugesetzt. Die fortschreitende Einarbeitung der Steroidteil- chen in die Polymerteilchen und/oder auf die Oberfläche derselben kann beobachtet werden. Die Mischung wird dann 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Rühren wird dann beendet und die Mischung wird auf 25 C abgekühlt, mit 10 Volumina Wasser als Waschmittel verdünnt und bei 8 um filtriert, um 9,96 g Teilchen zu erhalten.
Beispiel 6
Trägerphase: Siliconöl (# = 10 000 mPa.s bei 25 *C) Biokompatibles Polymer: E-Caprolactonpolymer, vermahlen auf 200 um Wirksamer Bestandteil: D-Trp6 LHRH Pamoat - Teilchengrösse: 5 bis 10 um.
1 g des Polymers wird unter Rühren einem 500 ml Siliconöl enthaltenden Reaktor zugesetzt. Die Polymerteilchen werden in dem Öl dispergiert und die Mischung wird auf 80 C erwärmt. 37 mg der Peptidteilchen werden dann unter Rühren zugesetzt. Die fortschreitende Einarbeitung der Peptidteilchen in die Polymerteilchen und/oder auf die Oberfläche derselben kann beobachtet werden. Die Mischung wird dann 10 min bei 110*C gerührt. Das Rühren wird daraufhin beendet und die Mischung wird auf 25 C abgekühlt, mit 9 Volumina Myristinsäureisopropylester als Waschmittel verdünnt und bei 3 um filtriert, um 0,952 g Teilchen zu erhalten.
Beispiel 7
Trägerphase : Aluminiumstearat in Sesamöl (4 % Gew. /Vol.) # = 12 500 mPa.s bei 25 C) Biokompatibles Polymer: PLGA 50/50, vermahlen auf 200 um Wirksamer Bestandteil: Triptorelinpamoat - Teilchengrösse: 5 bis 10 um.
10 g von PLGA 50/50 werden unter Rühren einem 500 ml AI-Stearat in Sesamöl enthaltenden Reaktor zugesetzt. Die PLGA 50/50 Teilchen werden im Gel dispergiert und die Mischung wird auf 120 C erwärmt.
0,638 g der Peptidteilchen werden dann unter Rühren mit 10 mg Sorbitanfettsäureester zugesetzt. Das
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fortschreitende Einarbeiten der Peptidteilchen in die Polymerteilchen und/oder auf die Oberfläche derselben kann beobachtet werden. Die Mischung wird dann 20 min bei 120 C gerührt. Das Rühren wird dann beendet und die Mischung wird auf 25 C abgekühlt, mit 20 Volumina Äthanol als Waschmittel verdünnt und bei 8 um filtriert, um 9,2 g Teilchen zu erhalten.
Beispiel 8
Trägerphase : Aluminiumstearat in Sesamöl (4 % Gew. /Vol.) (-y = 12 500 mPa.s bei 25 C) Biokompatibles Polymer: Poly ±-caprolacton, vermahlen auf 200 um Wirksamer Bestandteil: Tnptorelinpamoat - Teilchengrösse: 5 bis 10 um.
10 g Poly -caprolacton werden unter Rühren einem 500 ml AI-Stearat in Sesamöl enthaltenden Reaktor
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erwärmt. 0,638 g der Peptidteilchen werden dann unter Rühren mit 10 mg Span 80 zugesetzt. Das fortschreitende Einarbeiten der Peptidteilchen in die Polymerteilchen und/oder auf die Oberfläche derselben kann beobachtet werden. Die Mischung wird dann 30 min bei 120 C gerührt. Das Rühren wird dann beendet und die Mischung wird auf 25 C abgekühlt, mit 20 Volumina Äthanol als Waschmittel verdünnt und bei 8 um filtriert, um 8,7 g Teilchen zu erhalten Beispiel 9
Trägerphase : Siliconöl (# = 10 000 mPa.s bei 25 C) Biokompatibles Polymer: PLGA 75/25, vermahlen auf 200 um Wirksamer Bestandteil: Tiliquinol (antibakteriell) - Teilchengrösse: 5 bis 10 um.
8 g PLGA 75/25 und 1,23 g Tiliquinolteilchen werden unter Rühren einem 500 ml Siliconöl enthaltenden Reaktor zugesetzt. Die Mischung wird auf 80 - 100 C erwärmt. Die fortschreitende Bildung der Mikrokügelchen und die Einarbeitung von Tiliquinolteilchen in die Mikrokügelchen kann beobachtet werden Die Mischung wird dann 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Rühren wird daraufhin beendet und die Mischung wird auf 25 C abgekühlt, mit 9 Volumina Myristinsäureisopropylester als Waschmittel verdünnt und bei 8 um filtriert, um 8,25 g Teilchen zu erhalten.
Beispiel 10
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bles Polymer: PLGA 75/25, vermahlen auf 200 um Wirksamer Bestandteil: Tiliquinol (antibakteriell) - Teilchengrösse: 5 bis 10 um.
2,16 g Tiliquinolteilchen werden unter Rühren einem 500 ml AI-Stearat in Sesamöl enthaltenden Reaktor zugesetzt, die Tiliquinolteilchen werden in dem Gel dispergiert und die Mischung wird auf 120 C erwärmt. 10 g PLGA 75/25 werden dann unter Rühren zugesetzt. Die fortschreitende Bildung der Mikrokü- gelchen und die Einarbeitung von Tiliquinolteilchen in die Kügelchen kann beobachtet werden. Die Mischung wird dann 25 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Rühren wird dann beendet und die Mischung wird auf 25 C gekühlt, mit 20 Volumina Äthanol als Waschmittel verdünnt und bei 1 mm filtriert, um 11,3 g Teilchen zu erhalten.
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