DE69824491T2 - Mikrokapsel mit verzögerter Freigabe für wasserlösliche Arzneistoffe - Google Patents

Mikrokapsel mit verzögerter Freigabe für wasserlösliche Arzneistoffe Download PDF

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Keiko Ikeda Taira
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine verzögert freisetzende Mikrokapsel, die die anfängliche Freisetzung einer übermäßigen Menge einer physiologisch aktiven Substanz gleich nach der Verabreichung der Mikrokapsel unterdrückt und beständig eine konstante Menge der physiologisch aktiven Substanz über einen langen Zeitraum freisetzt, wobei die Freisetzung gleich nach der Verabreichung der Mikrokapsel beginnt, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es gibt viele Berichte über verzögert freisetzende Mikrokapseln aus verschiedenen physiologisch aktiven Polypeptiden oder niedermolekularen wasserlöslichen Arzneimitteln [Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 12, 1–9 (1995); JP-A H2(1990)2-503315; EP-A-0586238; J. Pharm. Sci., 75, 750–755 (1986); JP-A S57(1987)-118512]. Die meisten der Mikrokapseln, von denen bisher berichtet wurde, weisen die folgenden Nachteile auf:
    • (1) bei dem Herstellungsverfahren ist die Menge des in die äußere wässrige Phase entweichenden wasserlöslichen Arzneimittels relativ hoch, was ein relativ geringes Einschlussverhältnis des Arzneimittels zur Folge hat,
    • (2) die resultierenden Mikrokapseln sind üblicherweise porös und verursachen eine relative hohe anfängliche Freisetzung, und
    • (3) bei dem Herstellungsverfahren wird die physiologisch aktive Substanz denaturiert, was zu einer unzureichenden biologischen Verfügbarkeit führt. Daher wurde bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine verzögerte Freisetzung des Arzneimittels über einen wünschenswert langen Zeitraum erreicht.
  • Die WO 96 07399 A betrifft eine Präparation mit verzögerter Freisetzung, die ein Metallsalz eines Peptides enthält, zur Verwendung eines wasserunlöslichen oder leicht wasserlöslichen polyvalenten Metallsalzes einer wasserlöslichen Peptidart der physiologisch aktiven Substanz, außer eines Endothelin-Antagonisten und eines biologisch abbaubaren Polymers für die Herstellung einer Präparation mit verzögerter Freisetzung, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Präparation mit verzögerter Freisetzung, das die Dispersion eines wasserunlöslichen oder leicht wasserlöslichen polyvalenten Metallsalzes einer wasserlöslichen Peptidart der physiologisch aktiven Substanz außer einem Endothelin-Antagonisten in einer Ölphase umfasst, die ein biologisch abbaubares Polymer zur Herstellung einer Feststoff-in-Öl-Emulsion umfasst, Hinzufügen der Feststoff-in-Öl-Emulsion zu einer Wasserphase zur Herstellung einer Feststoff-in-Öl-in-Wasser-Emulsion, und danach Trocknen der Feststoff-in-Öl-in-Wasser-Emulsion in Wasser. Insbesondere wird eine Präparation mit verzögerter Freisetzung offenbart, umfassend:
    • (a) ein wasserunlösliches oder leicht wasserlösliches polyvalentes Metallsalz einer wasserlöslichen peptidartigen physiologisch aktiven Substanz, außer einem Endothelin-Antagonisten, und
    • (b) ein biologisch abbaubares Polymer.
  • Aus dieser Offenbarung kann geschlossen werden, dass die Verwendung eines Metallsalzes oder eines Komplexes der Peptide den Mikrokapseln eine bessere kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels verleiht als die Verwendung eines metallfreien Peptids.
  • In der JP-A S61(1986)-63613 wurde von einer Verbesserung der verzögerten Freisetzung von Mikrokügelchen berichtet. Das heißt, es wird beschrieben, dass zum Zwecke der Verhinderung der Verringerung der Freisetzungsgeschwindigkeit des aktiven Inhaltsstoffes zu einer gewissen Zeit nach der Verabreichung der Mikrokügelchen, deren Basis Polymilchsäure ist, in einem organischen Lösungsmittel aus Polymilchsäure in die der aktive Bestandteil dispergiert wird, ein öllösliches Additiv (mittelkettiges Fettsäuretriglycerid, ein niederes Fettsäureessigtriglycerid, usw.) das in dem genannten Lösungsmittel lösbar ist und das biologisch abbaubar ist, gleichmäßig aufgelöst wird. Es wurde jedoch weder ein Vorschlag der Anwendung auf die anderen Basen, noch über die Herstellung der Mikrokapseln gemacht, bei der eine Lösung des aktiven Bestandteils verwendet wird.
  • In JP-A H8(1996)-151321 [EP-A-0709085], ist eine Mikrokapsel offenbart, die eine wasserlösliche physiologisch aktive Substanz vom amorphen Typ und ein wasserlösliches physiologisch aktives Polymer vom amorphen Typ enthält, und die aus einer Emulsion vom S/O/W-Typ hergestellt sind. Es gibt jedoch keine Beschreibung eines Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln unter Verwendung einer Lösung eines Arzneimittels als eine innere wässrige Phase, oder eines Verfahrens, das einen Metallkomplex eines wasserlöslichen physiologisch aktiven Peptids verwendet.
  • In EP 0765660 sind Mikrokapseln offenbart, die ein 2-Piperazinon-1-essigsäurederivat vom amorphen Typ umfassen, und bei einem Herstellungsverfahren davon wird eine Emulsion vom S/0/W-Typ verwendet. Es gibt jedoch weder eine Beschreibung eines Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln unter Verwendung einer Lösung eines Arzneimittels als eine innere wässrige Phase noch eines Verfahrens unter Verwendung eines Metallkomplexes eines wasserlöslichen physiologisch aktiven Peptids.
  • Im Allgemeinen ist es bei einem Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln aus einer wasserlöslichen physiologisch aktiven Substanz vorteilhafter, eine Emulsion des W/O-Typs zu verwenden als eine Emulsion vom S/O-Typ, wenn das Arzneimittel mit Blick auf die Äquivalenz des Arzneimittelgehaltes oder auf die Wirkungsweise des Arzneimittels als feste Substanz verwendet wird, und es ist erwünscht, bei industrieller Herstellung in einem großen Rahmen eine Emulsion des W/O-Typs zu verwenden.
  • GEGENSTAND DER ERFINDUNG
  • Bei Präparaten mit verzögerter Freisetzung, die biologisch abbaubare Polymere verwenden, ist es bevorzugt, die anfängliche Freisetzung einer übermäßigen Menge einer physiologisch aktiven Substanz zu unterdrücken, insbesondere die Freisetzung einer überschüssigen Menge derselben innerhalb eines Tages nach deren Verabreichung, und gleichmäßig eine konstante Menge der physiologisch aktiven Substanz über einen langen Zeitraum freizusetzen. Die vorliegende Erfindung soll ein einfaches und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung gleichmäßig verzögert freisetzender Mikrokapseln bereitstellen, die die physiologische Aktivität der physiologisch aktiven Substanz beibehalten, die anfängliche Freisetzung unterdrücken, und gleichmäßig eine konstante Menge der physiologisch aktiven Substanz freisetzen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Studien durchgeführt, um die obenstehenden Probleme zu lösen, und als ein Ergebnis fanden sie heraus, dass es mit einem Verfahren zur Herstellung verzögert freisetzender Mikrokapseln einer wasserlöslichen physiologisch aktiven Substanz möglich ist, sehr dienliche verzögert freisetzende Mikrokapseln herzustellen, die die anfängliche Freisetzung einer überschüssigen Menge der physiologisch aktiven Substanz gleich nach der Verabreichung unterdrücken und gleichmäßig eine konstante Menge der physiologisch aktiven Substanz über einen langen Zeitraum freisetzen, indem 3% bis 30% eines Fettes und Öles einem organischen Lösungsmittel des biologisch abbaubaren Polymers zugesetzt werden und die so erhaltene uniforme Lösung als eine Ölphase verwendet wird. Weitere sorgfältige Studien, die auf diesen Erkenntnissen basieren, haben die vorliegende Erfindung vollendet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft
    • (1) Ein Verfahren zur Herstellung einer verzögert freisetzenden Mikrokapsel gemäß Anspruch 1;
    • (2) Ein Verfahren wie obenstehend in (1) beschrieben, wobei die wasserlösliche physiologisch aktive Substanz ein Polypeptid ist, dessen Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 80.000 liegt;
    • (3) Ein Verfahren wie obenstehend in (1) beschrieben, wobei die wasserlösliche physiologisch aktive Substanz ein Integrin-Antagonist ist;
    • (4) Ein Verfahren wie obenstehend in (3) beschrieben, wobei der Integrin-Antagonist ein GPIIb/IIIa-Antagonist ist;
    • (5) Ein Verfahren wie obenstehend in (4) beschrieben, wobei der GPIIb/IIIa-Antagonist ein 2-Piperazinon-1-essigsäurederivat ist, das durch die Formel (I) dargestellt ist:
      Figure 00070001
      wobei A1 und A2 unabhängig eine protonenakzeptierende Gruppe sind oder eine Gruppe sind, die in eine protonenakzeptierende Gruppe umwandelbar sind, D ein Spacer mit einer 2- bis 6-atomigen Kette ist, die optional durch ein Hetero-Atom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring (vorausgesetzt, dass der 5- oder 6-gliedrige Ring als 2- oder 3-atomige Kette gezählt wird, abhängig von seiner Bindeposition) gebunden ist, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Restgruppe ist, gebildet durch Entfernen von -CH(NH2)COOH aus einer α-Aminosäure, oder R1 und R2 können kombiniert werden, so dass sie einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, P ein Spacer ist mit einer 1- bis 10-atomigen Kette, die optional durch ein Hetero-Atom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring gebunden ist (vorausgesetzt, dass der 5- oder 6-gliedrige Ring als eine 2- oder 3-atomige Kette gezählt wird, abhängig von dessen Bindeposition), Y eine optional veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist, und n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist; oder ein Salz daraus.
    • (6) Ein Verfahren wie obenstehend in (5) beschrieben, wobei das 2-Piperazinon-1-essigsäure-Derivat (I) (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4- guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure oder ein Salz davon ist;
    • (7) Ein Verfahren wie obenstehend in (5) beschrieben, wobei das 2-Piperazinon-1-essigsäurederivat (I) (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäurehydrochlorid ist.
    • (8) Ein Verfahren wie obenstehend in (5) beschrieben, wobei das 2-Piperazinon-1-essigsäurederivat (I) (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäuredihydrochlorid ist;
    • (9) Ein Verfahren wie obenstehend in (1) beschrieben, wobei das biologisch abbaubare Polymer ein aliphatischer Polyester ist;
    • (10) Ein Verfahren wie obenstehend in (9) beschrieben, wobei der aliphatische Polyester ein Milchsäure/Glycolsäurecopolymer ist;
    • (11) Ein Verfahren wie obenstehend in (1) beschrieben, wobei das Fett und Öl ein öllösliches Vitamin ist;
    • (12) Ein Verfahren wie obenstehend in (11) beschrieben, wobei das öllösliche Vitamin α-Tocopherol ist;
    • (13) Ein Verfahren wie obenstehend in (1) beschrieben wobei die basische Substanz L-Histidin, L-Arginin oder L-Lysin ist;
    • (14) Ein Verfahren wie obenstehend in (1) beschrieben, wobei die basische Substanz L-Arginin ist;
    • (15) Ein Verfahren wie obenstehend in (1) beschrieben, wobei die endgültige Konzentration der basischen Substanz in einem Gesamtgehalt der Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung 1% bis 8% (w/w) beträgt;
    • (16) Eine Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung erhältlich durch das Verfahren gemäß obenstehendem Punkt (1).
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • 1 stellt die Veränderungen des Plasmaspiegels des Arzneimittels nach der Verabreichung der im Testbeispiel 1 verwendeten Mikrokapseln im Zeitverlauf dar.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Abkürzungen von Aminosäure, Peptid, Schutzgruppe, usw. in dieser Beschreibung basieren auf denjenigen, die von der IUPAC-IUB-Kommission für Biochemische Nomenklatur oder denjenigen, die für gewöhnlich in den einschlägigen Bereichen verwendet werden, festgelegt wurden. Sind optische Isomere von Aminosäuren vorhanden, sind diese L-Isomere, sofern sie nicht anderweitig spezifiziert sind. Der in dieser Beschreibung verwendete Begriff "Mikrokapsel" umfasst Mikrosphären, Mikrokapseln, Mikropartikel, Nanopartikel, Nanosphären, Nanokapseln, usw., die eine physiologisch aktive Substanz und ein Polymer umfassen.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Begriff "Emulsion vom S/O/W-Typ" und "Emulsion des W/O/W-Typs" bedeutet eine Emulsion vom Typ Feststoff/Öl/Wasser (feste Phase in Öl in Wasser), beziehungsweise eine Emulsion vom Typ Wasser/Öl/Wasser (wässrige Phase in Öl in Wasser).
  • Beispiele der wasserlöslichen physiologisch aktiven Substanzen umfassen beliebige wasserlösliche Arzneimittel wie zum Beispiel ein physiologisch aktives Polypeptid; eine als Mittel zur Verhinderung von Thrombozytenaggregationen verwendete Verbindung (zum Beispiel Integrin-Antagonist), Antitumormittel, Antibiotika, Fiebermittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Expektorantien mit anti-Husten Wirkung, Sedativa, Muskelrelaxantien, antiepileptische Mittel, Antigeschwürmittel, Antidepressiva, Antiallergika, Kardiotonika, Antiarrhythmika, Vasodilatantien, hypotone Mittel, Diuretika, antidiabetische Mittel, Antikoagulantien, Hämostatika, antituberkulöse Mittel, Hormonpräparate, narkotisierende Antagonisten, Knochenresorptions-Inhibitoren, Osteogenese-fördernde Mittel, Angiogeneseinhibitoren, usw.; usw.
  • Beispiele der wasserlöslichen physiologisch aktiven Substanzen umfassen physiologisch aktive Substanzen, deren Wasserlöslichkeit bei 25°C nicht geringer als 0,1% (w/w) ist, bevorzugt nicht geringer als 1% (w/w).
  • Das physiologisch aktive Polypeptid als ein Bestandteil der vorliegenden Erfindung wird durch verschiedenartige Peptide oder Proteine, die die physiologische Aktivität besitzen, die für Säugetiere vorteilhaft ist und klinisch verwendet werden kann, beispielhaft dargestellt. Das "physiologisch aktive Polypeptid" weist ein Molekulargewicht von beispielsweise 200 bis 200.000 auf, berechnet auf einer Monomerbasis, bevorzugt 200 bis 80.000. Bevorzugte physiologisch aktive Polypeptide umfassen Polymere, die im biologischen Bereich als Proteine mit einer höheren Struktur klassifiziert werden. Eine beliebige Art der physiologisch aktiven Polypeptide kann für die vorliegende Erfindung verwendet werden, so lange die Aufgabe der vorliegenden Erfindung gelöst wird. Typische Beispiele umfassen Wachstumsfaktoren, Cytokine, Enzyme, Hormone, usw. Genauer gesagt, können die folgenden Peptide und Proteine als Beispiele genannt werden:
    • (1) Beispiele der Wachstumsfaktoren umfassen Nervenwachstumsfaktoren (NGF-1, NGF-1, usw.), trophische Nervenfaktoren (NTF), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), von Thrombozyten gebildeter Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor; PDGF), insulinartiger Wachstumsfaktor (IGF-1, IGF-2, IGF-3, usw.), Fibroblast-Wachstumsfaktor (aFGF, bFGF), osteogener Wachstumsfaktor (BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, usw.), atrialer natriuretischer Faktor (ANP), Knorpelinduktionsfaktor, usw.
    • (2) Beispiele der Cytokine umfassen Interferone (IFN-α, IFN-β, IFN-γ, usw.), Interleukine (IL-1 bis IL-11, usw.), Cachectin, Oncostatin, koloniestimulierender Faktor (G-CSF, M-CSF, GM-CSF, usw.), Trombopoietin (TPO), Erythropoietin (EPO), usw.
    • (3) Beispiele der Enzyme umfassen Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA), Urokinase (UK), Streptokinase, Protein C, Metalloprotease, Superoxiddisumutase (SOD), Faktor VIII und IX, usw.
    • (4) Beispiele der Hormone umfassen Wachstumshormone (GH), Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GRF), Insulin, Glucagon, Gastrin, Prolaktin, adrenocorticotrophes Hormon (ACTH), Thyroid-stimulierendes Hormon (TSH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Gelbkörperreifungshormon (LH), humanes Choriongonadotropin (HCG), Calcitonin, usw.
  • Bevorzugte Beispiele des physiologisch aktiven Polypeptide umfassen Hormone [z. B. Wachstumshormon (humanes Wachstumshormon, usw.), Insulin (Humaninsulin, usw.), usw.], Cytokine (z. B. Interferon, Interleukin, usw.), usw.
  • Die physiologisch aktiven Polypeptide für die vorliegende Erfindung umfassen Polypeptide, die sowohl von der Natur abgeleitet sind als auch synthetisiert werden, halbsynthetisierte oder rekombinante Polypeptide, die durch Genrekombination oder Peptidsynthese hergestellt wurden [z. B. rekombinantes humanes Wachstumshormon (im Folgenden rhGH bezeichnet)]. Derartige Peptide können eine Zuckerkette aufweisen, und die Struktur dieser Zuckerkette kann sich von derjenigen der natürlichen Polypeptide unterscheiden. Zudem umfassen sie mutierte Proteine, Derivate, Analogstoffe, aktive Bestandteile, usw. des physiologisch aktiven Polypeptids oder Proteins. Im Nachfolgenden sind die Begriffe "physiologisch aktives Polypeptid", "Wachstumshormone", "Insuline", "Interferone" und "Interleukine" so zu verstehen, dass sie entsprechende diejenigen Moleküle umfassen, die eine Zuckerkette aufweisen und deren Mutanten, Derivate, Analogstoffe und aktive Fragmente. Ist das physiologisch aktive Polypeptid ein mutiertes Protein (Mutein), Derivat oder Analogstoff eines optionalen Polypeptids, kann sein Wirkungsmechanismus entweder agonistisch oder antagonistisch sein.
  • Das physiologisch aktive Polypeptid für die vorliegende Erfindung kann in Form eines Komplexes mit einem Metallatom vorliegen. Beispiele des Metallkomplexes des Polypeptids umfassen einen wasserunlöslichen (oder schwer löslichen) polyvalenten Metallkomplex, ein Metallsalz, usw., des Polypeptids. Ohne Einschränkung kann ein beliebiges Metall für den Metallkomplex verwendet werden, solange es ein Metall ist, das den lebenden Körper nicht nachteilig beeinflusst. So wird zum Beispiel ein wasserlösliches polyvalentes Metall (ein divalentes, trivalentes oder tetravalentes Metall, z. B. Übergangsmetall wie zum Beispiel Eisen, Kupfer, Zink, usw., Metall der IIIb-Gruppe wie zum Beispiel Aluminium, usw., Metall der IVb-Gruppe wie zum Beispiel Zinn, usw.) bevorzugt verwendet.
  • Beispiele des Metallkomplexes der Polypeptide umfassen physiologisch aktive Polypeptidmetallsalze, die erhalten werden, indem ein physiologisch aktives Polypeptid mit einem wasserlöslichen polyvalenten Metallsalz in Kontakt gebracht wird (z. B. einem Salz des obenstehend angegebenen polyvalenten Metalls mit einer anorganischen Säure wie zum Beispiel einer Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, usw. oder einem Salz des obenstehenden polyvalenten Metalls mit einer organischen Säure wie zum Beispiel einer aliphatischen Carbonsäure (z. B. aliphatische mono-, di- oder tri-Carbonsäure, bevorzugt, aliphatische Carbonsäure mit 2–9 Kohlenstoffatomen, usw.), aromatischen Säure (z. B. Benzoesäure, Salicylsäure, usw.), usw.). Das physiologisch aktive Peptidmetallsalz kann hergestellt werden, indem ein physiologisch aktives Polypeptid mit einem wasserlöslichen polyvalenten Metallsalz in einer Lösung vermischt wird, deren pH-Wert aus dem Bereich ausgewählt ist, bei dem die Löslichkeit beider Reaktanten nicht extrem verringert wird.
  • Beispiele des Verhältnisses (Molverhältnis) des physiologisch aktiven Polypeptids und des wasserlöslichen polyvalenten Metallsalzes umfassen 1 : 1 bis 1 : 1000, bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 100, mehr bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 50. Es ist bevorzugt, die Konzentration von beiden Reaktanten zu verwenden, die im Bereich der Löslichkeit des jeweiligen Reaktanten liegt und die über dem Bereich der Löslichkeit des resultierenden Komplexes liegt. Falls nötig, kann die zu verwendende Lösung auf eine leicht saure, neutrale oder leicht basische Lösung eingestellt werden.
  • Weist das physiologisch aktive Polypeptid eine Säuregruppe auf (z. B. Carboxylgruppe, Sulfogruppe, usw.), ist es vorteilhaft, deren wasserunlöslichen Komplex (oder einen Komplex, der in Wasser schwer löslich ist) zum Zwecke der Verbesserung des Einschlusses in die Mikrokapsel und der Kontrolle der Freisetzung mit einem polyvalenten Metall zu verwenden.
  • Beispiele der Mittel zur Verhinderung von Thrombozytenaggregationen umfassen Integrin-Antagonisten, insbesondere GPIIb/IIIa-Antagonisten. Beispiele der GPIIb/IIIa-Antagonisten umfassen Schlangengiftpeptide (z. B. Barbourin, oder Peptide mit einer Aminosäuensequenz: Arg-Gly-Asp wie zum Beispiel Arg-Gly-Asp-Ser, (Arg-Gly-Asp-Ser)tetramer, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro, cyclo-S,S-[AC-Cys(N-α-methyl)Arg-Gly-D-Asn-penicillamin]-NH2 (SK&F-106760: Pharm. Res., 11, 1358–1390, 1994), sowie eine Verbindung mit einer Aktivität, die der GPIIb/IIIa-antagonistischen Aktivität ähnelt, wie zum Beispiel (S)-4-[(4-amidinobenzoyl)glycyl]-3-methoxy-carbonyl-methyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-amidinobenzoyl-glycyl)-2-oxopiperazin-1,3-2-essigsäurehydrochlorid, L-Tyr-N-(butylsulfonyl)-O-[4-(4-piperidinyl)butyl]monohydrochlorid (L-700462/MK-383: Circulation, 88, 1512–1517, 1993), Ethyl 3S-[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino-4-Pentinoathydrochlorid (SC-54684A: Circulation, 91, 403–410, 1995), [1-[N-(P-amidinophenyl)-L-Tyr]-4-piperidinyl]essigsäure (Ro-44-9883: Thromb. Haemostas., 70, 817–821, 1993), cyclisches [D-2-Aminobutyryl-N-2-methyl-L-Arg-Gly-L-Asp-3-aminomethylbenzoesäure]methansulfonat (DMP728: Circulation, 89, 3–12, 1994), (3S-trans)-5-[[[4'-(aminoiminomethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]oxy]-methyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-essigsäure (Fradafiban; BIBU 52: Circulation, 96, 1130–1138, 1997), dargestellt durch die Formel:
    Figure 00150001
    2(S)-[(p-Toluolsulfonyl)amino]-3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-4H-pyrazoro[1,5-a][1,4]diazepin-2-yl]carbonyl]amino]propionsäure (L-738,167: The Journal of Pharmacology und Experimental Therapeutics, 281, 677–689, 1997), Integrelin (Circulation, 94, 2083–2089, 1996), FK-633 (JP-A H5(1993)-148207), dargestellt durch die Formel:
    Figure 00160001
    , usw.
  • Weitere Beispiele der GPIIb/IIIa-Antagonisten umfassen 2-Piperazinon-1-essigsäurederivat (I), dargestellt durch die obenstehende Formel (I), oder ein Salz davon, usw. Überdies umfassen bevorzugte Beispiele des 2-Piperazinon-1-essigsäurederivates diejenigen, die in WO96/33982 beschrieben sind, und, insbesondere, das 2-Piperazinon-1-essigsäurederivat (I), dargestellt durch die obenstehende Formel (I), wobei A1 und A2 unabhängig voneinander, (1) eine Amidinogruppe oder eine Guanidinogruppe, von welchen jede durch eine C2-8 Alkoxycarbonyloxygruppe oder eine C2-8 Alkoxycarbonylgruppe ersetzt werden kann, (2) eine Aminogruppe, die optional eine Oxadiazolylgruppe aufweist, die durch einen Substituenten ersetzt werden kann, der ausgewählt ist aus einer Oxogruppe und einer optional halogenierten C1-4 Alkylgruppe, oder (3) eine Oxadiazolylgruppe, die mit einem Substituenten ausgewählt aus einer Oxogruppe und einer optional halogenierten C1-4 Alkylgruppe [bevorzugt, (1) eine Amidinogruppe oder einer Guanidinogruppe, von denen jede durch eine Methoxycarbonyloxygruppe ersetzt werden kann, oder (2) eine Aminogruppe, die wahlweise einen Substituenten aufweist, ausgewählt aus einer 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe und einer 5-Trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe] sind; D ist eine Gruppe der Formel:
    Figure 00170001
    (wobei a eine ganze Zahl von 0–2 ist) [bevorzugt, eine Phenylengruppe]; R1 ein Wasserstoffatom ist; R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4 Alkylgruppe ist, die optional eine Phenylgruppe aufweist, die durch eine C1-4 Alkylgruppe ersetzt sein kann [bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine p-Methoxybenzylgruppe]; P ist eine Gruppe der Formel: -Z-B- (wobei Z eine chemische Bindung ist, -NH- oder -NH-CO- und B ist eine Gruppe der Formel:
    Figure 00170002
    (wobei b eine ganze Zahl von 0–1 ist und c eine ganze Zahl von 1–5 ist)) [bevorzugt eine Gruppe der Formel:
    Figure 00180001
    ]; Y eine Gruppe der Formel: -CO-R7 (wobei R7 (1) eine Hydroxygruppe, (2) eine C1-8 Alkoxygruppe oder eine C2-12 Alkenyloxygruppe ist, von denen jede durch einen Substituenten ausgewählt als einer C1-4 Alkoxycarbonylgruppe oder einer 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-Gruppe substituiert sein kann, oder (3) eine Gruppe der Formel: -OCH(R7a)OCOR8 ist (wobei R7a ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkylgruppe ist und R8 eine C1-6 Alkylgruppe oder eine C5-7 Cycloalkyloxygruppe ist)) [bevorzugt eine Carboxylgruppe]; und n eine ganze Zahl von 1–4 ist [bevorzugt eine ganze Zahl von 2–3]; ist bevorzugt.
  • Mehr bevorzugte Beispiele des 2-Piperazinon-1-essigsäurederivates (I) umfassen (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure, (S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-amidinobenzoyl-amino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure, oder deren Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Acetat, usw. Unter anderem ist das Hydrochlorid aus (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidino-benzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure bevorzugt, und, insbesondere, (S)-4-(4-Guanidinobenzoyl-amino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäurehydrochlorid oder (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäuredihydrochlorid ist bevorzugt. Das (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäuredihydrochlorid kann hergestellt werden, indem konzentrierte Chlorwasserstoffsäure einer Lösung enthaltend (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäurehydrochlorid hinzugefügt wird und der pH-Wert der Lösung auf etwa 1–2 eingestellt wird (bevorzugt etwa 1,5), und das erhaltene (S)-4-(4-Guanidino-benzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäuredihydrochlorid kann mit Ethanol, usw. kristallisiert werden.
  • Beispiele der oben genannten Antitumormittel umfassen Bleomycin, Methotrexat, Actinomycin D, Mitomycin C, Blastinsulfonat, Vincristinsulfat, Daunorbicin, Adriamycin, Neocarzinostatin, Cytosinarabinosid, Fluorouracil, Tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, Krestin, Picibanil, Lentinan, Levamisol, Bestatin, Glycyrrhizin, Polynukleinsäuren wie zum Beispiel Poly-IC, Poly-AU, Poly-ICLC, usw. [Immune Response (Yuichi YAMAMURA und Seiji MORISAWA; 1977), Seite 143], usw.
  • Beispiele der oben genannten Antibiotika umfassen Gentamycin, Dibekacin, Kanendomycin, Lividomycin, Tobramycin, Amikacin, Fradiomycin, Sisomycin, Tetracyclinhydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Rolitetracyclin, Doxycyclinhydrochlorid, Ampicillin, Piperacillin, Ticarcillin, Cefalotin, Cefaloridin, Cefotiam, Cefsulodin, Cefmenoxim, Cefmetazol, Cefazolin, Cefotaxim, Cefoperazon, Ceftizoxim, Moxolactam, Thienamycin, Sulfazecin, Azusleonam, usw.
  • Beispiele der oben genannten Antipyretika, Analgetika und Anti-Entzündungsmittel umfassen Salicylsäure, Sulpyrin, Flufenaminsäure, Diclofenac, Indomethecin, Morphin, Pethidinhydrochlorid, Levorphanoltartarat, Oxymorphon, usw.
  • Beispiele der obenstehend genannten antitussiv(anti-Husten)-wirkenden Expektorantien umfassen Ephedrinhydrochlorid, Methylephedrinhydrochlorid, Noscapinhydrochlorid, Codeinphosphat, Dihydrocodeinphosphat, Alloclamidhydrochlorid, Chlorphezianolhydrochlorid, Picoperidaminhydrochlorid, Cloperastin, Protokylolhydrochlorid, Isoproterenolhydrochlorid, Salbutamolsulfat, Terebutalinsulfat, usw.
  • Beispiele der oben genannten Sedative umfassen Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin, Atropinsulfat, Methylscopolaminbromid, usw.
  • Beispiele der oben genannten Muskelrelaxanzien umfassen Pridinolmethansulfonat, Tubocurarinchlorid, Pancuroniumbromid, usw.
  • Beispiele der oben genannten Antiepileptika umfassen Phenytoin, Ethosukimid, Acetazolamidnatrium, Chlordiazepoxid, usw.
  • Beispiele der oben genannten Anti-Geschwür-Mittel umfassen Metoclopramid, Histidinhydrochlorid, usw.
  • Beispiele der oben genannten Antidepressiva umfassen Imipramin, Clomipramin, Noxiptilin, Phenelzinsulfat, usw.
  • Beispiele der oben genannten Antiallergika umfassen Diphenhydraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Tripelennaminhydrochlorid, Clemizolhydrochlorid, Diphenylpyralinhydrochlorid, Methoxyphenaminhydrochlorid, usw.
  • Beispiele der oben genannten Kardiotonika umfassen Transbioxokampfer, Theophyllol, Aminophyllin, Etilefrinhydrochlorid, usw.
  • Beispiele der oben genannten Antiarrhythmika umfassen Propranolol, Alprenolol, Bufetolol, Oxyprenolol, usw.
  • Beispiele der oben genannten Vasodilatantien umfassen Oxyfedrinhydrochlorid, Diltiazem, Tolazolinhydrochlorid, Hexobendin, Bamethansulfat, usw.
  • Beispiele der oben genannten hypotonen Diuretika umfassen Hexamethoniumbromid, Pentolinium, Mecamylaminhydrochlorid, Ecarazinhydrochlorid, Clonidin, usw.
  • Beispiele der oben genannten Antidiabetika umfassen Glymidin Natrium, Glipizid, Phenforminhydrochlorid, Buforminhydrochlorid, Metformin, usw.
  • Beispiele der oben genannten Antikoagulantien umfassen Heparinnatrium, Natriumcitrat, usw.
  • Beispiele der oben genannten Hämostatika umfassen Thromboplastin, Thrombin, Menadionnatriumbisulfit, Acetomenaphthon, ε-Aminocapronsäure, Tranexaminsäure, Carbazochromnatriumsulfat, Adrenochrommonoaminoguanidinmethansulfonat, usw.
  • Beispiele der oben genannten Anti-Tuberkulose-Mittel umfassen Isoniazid, Ethambutol, Paraaminosalicylsäure, usw.
  • Beispiele der oben genannten Hormonpräparationen umfassen Prednisolon, Prednisolonnatriumphosphat, Dexamethasonnatriumsulfat, Betamethasonnatriumphosphat, Hexoestrolphosphat, Hexoestrolacetat, Methimazol, usw.
  • Beispiele der oben genannten Betäubungsantagonisten umfassen Levallorphantartarat, Nalorphinhydrochlorid, Naloxonhydrochlorid, usw.
  • Beispiele der oben genannten Knochenresorptionsinhibitoren umfassen (Schwefel-enthaltende-Alkyl)aminomethylenbisphosphonsäure, usw.
  • Beispiele der oben genannten Osteogenesis-fördernden Mittel umfassen Vitamin K2 oder Parathyroidhormon, oder eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00230001
    wobei der Ring A ein optional substituierter Benzolring ist, R ein Wasserstoffatom oder eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, B eine optional veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist, X -CH(OH)- oder -CO- ist, k 0 oder 1 ist, und k' 0, 1 oder 2, oder ein Salz daraus ist, usw. (JP-A H3(1991)-232880, JP-A H4(1992)-364179).
  • Beispiele der oben genannten Angiogenese-Inhibitoren umfassen angiostatisch wirksame Steroide [Science, 221, 719 (1983)], Fumagillin [EP-A-325199], Fumagillolderivate [EP-A-357061, EP-A-359036, EP-A-386667, EP-A-415294], usw.
  • Die physiologisch aktive Substanz kann eine bestimmte Einheit sein, oder in der Form von beliebigen möglichen pharmazeutischen Salzen daraus vorliegen (z. B. ein Salz mit einer anorganischen Säure wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, usw. oder einem Salz mit einem organischen Salz wie zum Beispiel Kohlensäure, Succinsäure, usw., wenn die physiologisch aktive Substanz eine basische Gruppe wie zum Beispiel eine Aminogruppe, usw. aufweist; ein Salz mit einer anorganischen Base wie zum Beispiel Alkalimetalle (z. B. Natrium, Kalium, usw.), ein Salz mit einer basischen organischen Verbindung wie zum Beispiel organische Amine (z. B. Triethylamin, usw.), basische Aminosäuren (z. B. Arginin, usw.), usw., wenn die physiologisch aktive Substanz eine Säuregruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Carboxylgruppe, usw.). Ist die physiologisch aktive Substanz eine definierte Einheit und wasserunlöslich, kann sie in ein wasserlösliches Salz daraus umgewandelt werden.
  • Bei der Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung variiert die Menge der verwendbaren physiologisch aktiven Substanz mit den Faktoren, die sich auf die besondere Art der physiologisch aktiven Substanz beziehen, der erwünschten pharmakologischen Aktivität, Laufzeit, usw. Die Menge der physiologisch aktiven Substanz in der Mikrokapsel liegt bevorzugt im Bereich von 0,01% bis 50% (W/W), mehr bevorzugt im Bereich von etwa 0,1% bis etwa 30% (W/W).
  • Beispiele des in der vorliegenden Erfindung verwendbaren biologisch abbaubaren Polymers umfassen Polyfettsäureester (z. B. Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polyzitronensäure, Polyäpfelsäure, Polymilchsäurecaprolacton, usw.), Poly-α-cyanoacrylsäureester, Poly-β-hydroxybuttersäuren, Polyalkylenoxalate (z. B. Polytrimethylenoxalat, Polytetramethylenoxalat, usw.), Polyorthoester, Polyorthocarbonate, andere Polycarbonate (z. B. Polyethylencarbonat, Polyethylen-propylen-carbonat, usw.), Polyaminosäuren (z. B. Poly-γ-benzyl-L-glutaminsäure, Poly-L-alanin, Poly-γ-methyl-L-glutaminsäure, usw.), Hyaluronsäureestern, usw.
  • Diese Polymere können optional einzeln oder als ein Copolymer aus zwei oder mehreren von ihnen oder als eine einfache Mischung aus ihnen oder in Form ihrer Salze verwendet werden.
  • Die biologische Abbaubarkeit dieser biologisch abbaubaren Polymere wird als der Prozentsatz (w/w %) an wasserlöslichen Niedermolekulargewichtsfragmenten definiert, die aus dem Polymer abgebaut werden, relativ zu dem Polymer, wenn das Polymer als injizierbare Präparation verwendet wird, und im Allgemeinen sollte sie nicht geringer als 10% in drei Monaten nach der subkutanen oder intramuskulären Verabreichung sein, bevorzugt nicht geringer als 80% in einem Jahr nach der subkutanen oder intramuskulären Verabreichung.
  • Das biologisch abbaubare Polymer ist bevorzugt ein aliphatisches Polyester. Beispiele des biologisch abbaubaren Polymers umfassen ein aliphatisches Polyester (ein Polyfettsäureester), mehr bevorzugt, Polymere oder Copolymere aus Hydroxycarbonsäure, oder Mischungen daraus.
  • Die Hydroxycarbonsäuren sind nicht besonders beschränkt, sind jedoch bevorzugt Hydroxycarbonsäuren der Formel:
    Figure 00250001
    wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist.
  • In der obenstehenden Formel umfassen die Beispiele der durch R dargestellten Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oktyl, usw.). Unter anderem ist eine geradkettige oder verzeigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mehr bevorzugt.
  • Bevorzugte Beispiele der oben genannten Hydroxycarbonsäure umfassen Glykolsäure, Milchsäure, Hydroxybuttersäure (z. B. 2-Hydroxybuttersäure), 2'-Hydroxy-n-Valeriansäure, 2-Hydroxy-3-methylbuttersäure, 2-Hydroxycapronsäure, 2-Hydroxy-isocapronsäure, 2-Hydroxy-n-Caprylsäure, usw. Unter anderem sind Glykolsäure, Milchsäure, 2-Hydroxybuttersäure, 2-Hydroxy-3-methylbuttersäure, 2-Hydroxycapronsäure, usw. bevorzugt. Insbesondere sind Glykolsäure, Milchsäure, 2-Hydroxybuttersäure, usw. mehr bevorzugt. Wenn diese Hydroxycarboxylsäuren als D-Isomere, L-Isomere und D, L-Isomere (racemische Mischungen aus D-Isomer und L-Isomer) vorliegen, kann jede beliebige von ihnen verwendet werden. Bevorzugt werden D,L-Isomere verwendet.
  • Die Copolymere können beliebig ausgewählt werden aus Block- und Pfropfencopolymeren. Bevorzugte Beispiele der Glycolsäurecopolymere umfassen das Copolymer, das sich relativ schnell im lebenden Körper zersetzt und eine Freisetzungszeit von nicht mehr als einem Monat aufweist, wenn es alleine verwendet wird. Insbesondere ist das Milchsäure/Glycolsäurehomopolymer oder -Copolymer bevorzugt (im Nachfolgenden als "Milchsäure/Glykolsäurepolymer" bezeichnet oder abgekürzt als "PLGA", von denen beide immer Copolymere und Homopolymere der entsprechenden Säuren umfassen) oder Hydroxybuttersäure/Glykolsäurehomopolymer oder Copolymer (im Nachfolgenden als "Hydroxybuttersäure/Glykolsäurecopolymer" bezeichnet, die immer Copolymere und Homopolymere der entsprechenden Säuren umfassen) bevorzugt.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendbare biologisch abbaubare Polymer kann problemlos durch allgemeine Synthetisierungsverfahren synthetisiert werden (z. B. diejenigen, die in JP-A S61(1986)-28521) beschrieben sind.
  • Im Allgemeinen liegt das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht des in der vorliegenden Erfindung verwendbaren biologisch abbaubaren Polymers bevorzugt im Bereich von 2.000 bis 800.000, mehr bevorzugt im Bereich von 5.000 bis 200.000. Wird ein Milchsäure/Glykolsäurecopolymer als das oben genannte Polymer verwendet, liegt das Molverhältnis der Milchsäure/Glykolsäure bevorzugt im Bereich von 100/0 bis 25/75, mehr bevorzugt im Bereich von 100/0 bis 50/50. Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht des Milchsäuren/Glykolsäurecopolymers liegt bevorzugt im Bereich von 5.000 bis 30.000, mehr bevorzugt im Bereich von 5.000 bis 20.000.
  • Wird ein Hydroxybuttersäure/Glykolsäurecopolymer (z. B. 2-Hydroxybuttersäure/Glykolsäurecopolymer) als das oben genannte Polymer verwendet, liegt das Molverhältnis der Hydroxybuttersäure/Glykolsäure bevorzugt im Bereich von 100/0 bis 25/75, mehr bevorzugt im Bereich von 100/0 bis 50/50. Insbesondere das Molverhältnis der 2-Hydroxybuttersäure/Glykolsäure liegt bevorzugt im Bereich von 60/40 bis 30/70. Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht des Hydroxybuttersäure/Glykolsäurecopolymers liegt bevorzugt im Bereich von 5000 bis 25000, mehr bevorzugt im Bereich von 5000 bis 20000.
  • Wird ein Buttersäure/Glykolsäurecopolymer als das oben genannte Polymer verwendet, liegt das Molverhältnis der Buttersäure/Glykolsäure bevorzugt im Bereich von 100/0 bis 25/75.
  • Wird eine Mischung aus einer Polymilchsäure (A) und einem Glykolsäure/2-Hydroxybuttersäurecopolymer (B) als das oben genannte Polymer verwendet, liegt das Mischverhältnis von (A)/(B) im Bereich von 10/90 bis 90/10 (nach Gewicht), bevorzugt von 25/75 bis 75/25 (nach Gewicht). Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht der Polymilchsäure liegt bevorzugt im Bereich von 5.000 bis 30.000, mehr bevorzugt im Bereich von 6.000 bis 20.000.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht ein Molargewicht hinsichtlich des Molekulargewichts von Polystyrol bestimmt durch Gelpermeationschromatographie (GPC) unter Verwendung von Polystyrol als Standardmaterial. Genauer gesagt, basiert das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht auf Polystyrol, erhalten durch Gelpermeationschromatographie (GPC) mit 9 Polystyrol-Polymeren als Referenzsubstanzen mit gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewichten von 120.000, 52.000, 22.000, 9.200, 5.050, 2.930, 1.055, 580, beziehungsweise 162. Die Bestimmung wurde unter Verwendung einer GPC-Säule KF804Lx2 (hergestellt von Showa Denko K. K., Japan) und eines RI Monitors L-3300 (Hitachi, Japan), sowie unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase durchgeführt.
  • Die Polydispersität des Polymers ist als der Wert des gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewichts/anzahldurchschnittliches Molekulargewicht definiert, der im Allgemeinen im Bereich von 1 bis 3,5 liegt, bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 2,5. Die Menge des verwendbaren biologisch abbaubaren Polymers hängt zum Beispiel von dem Grad der pharmakologischen Aktivität der physiologisch aktiven Substanz ab, von der Freisetzungsgeschwindigkeit der Substanz, von dem Freisetzungszeitraum der Substanz, usw. Das Polymer wird zum Beispiel als Basis für die Mikrokapsel in einer Menge von 0,2 bis 10000 Mal (nach Gewicht) verwendet, bevorzugt 1 bis 1000 Mal (nach Gewicht) im Verhältnis zu dem Gewicht der physiologisch aktiven Substanz. Die Konzentration des biologisch abbaubaren Polymers in einer Ölphase liegt bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 90% (W/W), mehr bevorzugt im Bereich von 2 bis 60% (W/W).
  • Beispiele des "Fettes und Öles", die zu einem organischen Solvens des oben genannten biologisch abbaubaren Polymers hinzugefügt werden, umfassen irgendein Fett und Öl, das in dem organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, ohne eine Phasentrennung herbeizuführen, und das im lebenden Körper abbaubar und absorbierbar ist. Bevorzugt schließt es eine Fettsäure aus, ebenso wie ein Salz daraus, einen Glycerinfettsäureester und einen Propylenglycolfettsäureester. Beispiele des Fettes und Öles umfassen ein öllösliches Vitamin (Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, usw.), mittelkettige Fettsäuretriglyceride (Triglycerin einer Fettsäure mit 8–12 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Miglyol, usw.), Cholesterin, Phospholipide, usw. Bevorzugte Beispiele des Fettes und Öles umfassen ein öllösliches Vitamin (Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, usw.), Cholesterin, Phospholipide, usw., mehr bevorzugt ein öllösliches Vitamin wie zum Beispiel α-Tocopherol (Vitamin E), α-Tocopherolacetat (Vitamin E-Acetat), usw.
  • Eine finale Konzentration des dem organischen Lösungsmittel des obenstehend genannten biologisch abbaubaren Polymers hinzufügbaren Fettes und Öles liegt im Bereich von 1% bis 50% (W/W), mehr bevorzugt von 3% bis 30% (W/W) relativ zu einem Gesamtgehalt der verzögert freisetzenden Mikrokapseln.
  • Bei der vorliegenden Erfindung kann ferner eine basische Substanz einer wässrigen Phase, die die physiologisch aktive Substanz enthält, hinzugefügt werden, wenn die verzögert freisetzenden Mikrokapseln durch ein W/O-Verfahren, oder durch ein W/O/W-Verfahren hergestellt werden. Insbesondere wenn die physiologisch aktive Substanz ein saures Arzneimittel ist, oder ein saures Salz des Arzneimittels (Hydrochlorid, usw.) (wenn zum Beispiel der pH-Wert der wässrigen Phase 6 beträgt oder geringer ist), ist es bevorzugt, die basische Substanz hinzuzufügen.
  • Beispiele der basischen Substanz umfassen eine basische Aminosäure wie zum Beispiel L-Histidin, L-Arginin, L-Lysin, usw., N-Methylglucamin, usw.
  • Die finale Konzentration der basischen Substanz, die der Lösung der physiologisch aktiven Substanz hinzugefügt wird, liegt im Bereich von 0,1% bis 20% (W/W), je nach dem Gesamtgehalt der verzögert freisetzenden Mikrokapsel, mehr bevorzugt im Bereich von 1% bis 8% (W/W). Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass ein Mittel zur Anpassung des osmotischen Druckes in der äußeren wässrigen Phase vorhanden ist, wenn die Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Trocknen im Wasser durchgeführt wird.
  • Ein beliebiges Mittel zur Anpassung des osmotischen Drucks kann verwendet werden, so lange es einen osmotischen Druck in einer wässrigen Lösung daraus erzeugt.
  • Beispiele des Mittels zur Anpassung des osmotischen Drucks umfassen wasserlösliche mehrwertige Alkohole, wasserlösliche monovalente Alkohole, wasserlösliche anorganische Materialien (z. B. anorganische Salze), wasserlösliche Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide oder deren Derivate, wasserlösliche organische Säuren oder ein Salz daraus, wasserlösliche Aminosäure, wasserlösliche Peptide, Proteine oder dessen Derivate, usw. Unter anderen sind wasserlösliche mehrwertige Alkohole, wasserlösliche anorganische Materialien, wasserlösliche Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide oder deren Derivate, wasserlösliche organische Säure oder ein Salz daraus, usw. bevorzugt. Insbesondere Salze, wasserlösliche mehrwertige Alkohole und wasserlösliche anorganische Materialien sind bevorzugt.
  • Beispiele der obenstehend genannten anorganischen Salze umfassen halogenierte Alkalimetalle wie zum Beispiel Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumbromid, Natriumbromid, Kaliumiodid, Natriumiodid, usw., halogenierte Erdalkalimetalle wie zum Beispiel Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, usw., Alkalimetallsulfate wie zum Beispiel Natriumsulfat, Kaliumsulfat, usw., Erdalkalimetallsulfate wie zum Beispiel Magnesiumsulfat, Calciumsulfat, usw., Alkalimetallphosphate wie zum Beispiel Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Kaliumphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumphosphat, usw., usw. Unter anderem ist Natriumchlorid bevorzugt.
  • Beispiele der obenstehend genannten wasserlöslichen mehrwertigen Alkohole umfassen zweiwertige Alkohole wie zum Beispiel Glycerin, usw., fünfwertige Alkohole wie zum Beispiel Arabitol, Xylitol, Adonitol, usw., sechswertige Alkohole wie zum Beispiel Mannitol, Sorbitol, usw., usw. Unter anderem sind sechswertige Alkohole bevorzugt. Beispiele der oben genannten wasserlöslichen einwertigen Alkohole umfassen Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, usw. Unter anderem ist Ethanol bevorzugt. Beispiele für die oben genannten wasserlöslichen Monosaccharide umfassen Pentosen wie zum Beispiel Arabinose, Xylose, Ribose, 2-Deoxyribose, usw., Hexosen wie zum Beispiel Glukose, Fruktose, Galaktose, Mannose, Sorbose, Rhamnose, Fucose, usw. Unter anderem sind Hexosen bevorzugt.
  • Beispiele für die obenstehend genannten wasserlöslichen Disaccharide umfassen Maltose, Cellobiose, α-Trehalose, Laktose, Sucrose, usw. Unter anderem sind Laktose und Sucrose bevorzugt.
  • Beispiele der oben genannten wasserlöslichen Oligosaccharide umfassen Trisaccharide wie zum Beispiel Maltotriose, Raffinose, usw., Tetrasaccharide wie zum Beispiel Stachyose, usw., usw. Unter anderem sind Trisaccharide bevorzugt.
  • Beispiele der oben genannten wasserlöslichen Polysaccharide umfassen Glucane wie zum Beispiel Cellulose, Stärke, Glykogen, usw., Galacturonane wie zum Beispiel Pektinsäure, usw., Mannuronane wie zum Beispiel Alginsäure, usw., Fructane wie zum Beispiel Inulin, Levan, usw., N-Acetylglycosaminpolymere, wie zum Beispiel Chitin, usw., Xylane wie zum Beispiel Xylan aus Reisstroh, usw., Diheteroglucane wie zum Beispiel Mannan, Glucomannan, Galactomannan, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Heparin, usw., usw. Unter anderem sind Glucane, Diheteroglucane, usw. bevorzugt.
  • Beispiele der Derivate der oben genannten wasserlöslichen Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide umfassen Glucosamine, Galactosamine, Glucuronsäure, Galacturonsäure, usw. Beispiele der oben genannten wasserlöslichen organische Säure oder eines Salzes daraus umfassen Zitronensäure, Dihydroxybernsteinsäure, Äpfelsäure, deren Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, usw.), usw. Beispiele der oben genannten wasserlöslichen Aminosäure umfassen neutrale Aminosäuren wie zum Beispiel Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serine, Threonin, Prolin, Hydroxyprolin, Cyctein, Methionin, usw., saure Aminosäure wie zum Beispiel Asparaginsäure, Glutaminsäure, usw., basische Aminosäure wie zum Beispiel Lysin, Arginin, Histidin, usw., usw. Salze dieser wasserlöslichen Aminosäuren mit Säuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw.) oder Alkali (z. B. Alkalimetall wie zum Beispiel Natrium, Kalium, usw., usw.) werden ebenfalls optional verwendet. Beispiele des wasserlöslichen Peptids, Proteins oder deren Derivate umfassen Casein, Globulin, Prolamin, Albumin, Gelatin, Protamine, Histone, usw.
  • Diese Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks können alleine oder als eine Mischung aus zweien oder mehreren von ihnen verwendet werden. Ist das Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks ein nicht-ionisches Material, liegt die Konzentration des Mittels zur Einstellung des osmotischen Drucks in der äußeren wässrigen Phase im Bereich von 0,001 bis 60% (W/W), bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 40% (W/W), mehr bevorzugt von 0,05 bis 30% (W/W). Ist das Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks ein ionisches Material, wird es in einer Konzentration verwendet, die berechnet wird, indem die obenstehend genannte Konzentration durch die ionische Gesamtwertigkeit geteilt wird. Die Konzentration des Mittels zur Einstellung des osmotischen Drucks, das hinzugefügt wird, liegt nicht notwendigerweise unter dessen Löslichkeit, und ein Teil von ihm kann in dem Dispersionszustand in dem Lösungsmittel belassen werden.
  • Jeder Schritt des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens wird zum Beispiel wie folgt durchgeführt:
  • Bei dem Verfahren zur Herstellung der Mikrokapsel, bei dem eine Lösung der wasserlöslichen physiologisch aktiven Substanz als eine wässrige Phase verwendet wird, wird die wasserlösliche physiologisch aktive Substanz (im Nachfolgenden kurz als das Arzneimittel bezeichnet) in Wasser aufgelöst, und, wenn nötig, werden basische Substanzen, wie zum Beispiel die obenstehend genannte basische Aminosäure, usw., sowie zusätzlich pharmazeutische Träger, wie zum Beispiel z. B. Gelatin, Agar, Polyvinylalkohol, usw., der Lösung hinzugefügt, um eine wässrige Phase (eine innere wässrige Phase) herzustellen.
  • Die Konzentration des Arzneimittels in der inneren wässrigen Phase liegt bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 150% (W/V), mehr bevorzugt im Bereich von 20 bis 130% (W/V), und insbesondere im Bereich von 60 bis 120% (W/V).
  • Als Mittel zur Regulierung des pH-Wertes zur Beibehaltung der Stabilität und der Löslichkeit des Arzneimittels können zum Beispiel Kohlensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Natriumhydroxid, Arginin, Lysin und deren Salze, usw., der wässrigen Phase hinzugefügt werden. Ferner können als Stabilisatoren des Arzneimittels zum Beispiel Albumin, Gelatin, Zitronensäure, Natriumethylendiamintetraacetat, Dextrin, Natriumhydrogensulfit, Polyole wie zum Beispiel Polyethylenglycol, usw., usw., hinzugefügt werden, und als Konservierungsmittel können zum Beispiel herkömmliche Paraoxybenzoesäureester (z. B. Methylparaben, Propylparaben, usw.), Benzylalkohol, Chlorbutanol, Thimerosal, usw., hinzugefügt werden.
  • Die auf diese Art erhaltene wässrige Phase wird einer gleichmäßigen organischen Lösungsmittellösung (eine Ölphase) hinzugefügt, die das biologisch abbaubare Polymer (im Nachfolgenden kurz als das Polymer bezeichnet) umfasst, ebenso wie ein Fett und Öl, gefolgt von einer Emulgierung zur Herstellung einer Emulsion des W/O-Typs. Die Emulgierung kann durch herkömmliche Dispergierungsverfahren durchgeführt werden, wie zum Beispiel durch ununterbrochenes Schütteln, Mischen mittels eines Mischers (z. B. Propellerrührer, Turbinenrührer, usw.), einem Kolloidmahlvorgang, einer mechanischen Homogenisierung, Ultrabeschallung, usw.
  • Die obenstehend genannte Polymerlösung (Ölphase) kann hergestellt werden, indem das Polymer in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, das sich im Wesentlichen nicht mit Wasser vermischt. Die Wasserlöslichkeit des organischen Lösungsmittels beträgt bevorzugt nicht mehr als 3% (W/W) bei Standardtemperatur (20°C), und der Siedepunkt des organischen Lösungsmittels beträgt bevorzugt nicht mehr als 120°C. Beispiele der organischen Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, usw.), Alkylether mit 3 oder mehreren Kohlenstoffatomen (z. B. Isopropylether, usw.), Fettsäurealkyl(mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen)ester (z. B. Butylacetat, usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, usw.), usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder in Kombination miteinander verwendet werden. Als das organische Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, usw.) mehr bevorzugt, und insbesondere bevorzugt ist Dichlormethan.
  • Die Entfernung des organischen Lösungsmittels aus der derart hergestellten Emulsion des W/O-Typs kann durch ein herkömmliches Verfahren durchgeführt werden. Beispiele des Verfahrens zur Entfernung des organischen Lösungsmittels umfassen Sprühtrockrung, In-Wasser-Trocknung, usw. Bevorzugt ist die In-Wasser-Trocknung.
  • Bei dem Verfahren der Sprühtrocknung wird die hergestellte Emulsion des W/O-Typs in Form von Nebel durch eine Düse, usw. in die Trockenkammer eines Sprühtrockners ausgestoßen, damit das Lösungsmittel aus den fein-geteilten Flüssigkeitströpfchen in kurzer Zeit verdampft. Beispiele für die Düse umfassen eine Zweistoffdüse, Druckdüse, Drehscheibendüse, usw.
  • Bei der In-Wasser-Trocknung wird die hergestellte Emulsion des W/O-Typs einer wässrigen Phase (einer äußeren wässrigen Phase) hinzugefügt, um eine Emulsion des W/O/W-Typs zu bilden. Danach wird das organische Lösungsmittel in der Ölphase entfernt. Das Volumen der äußeren wässrigen Phase wird im allgemeinen ausgewählt aus einem Bereich von 1 bis 10.000 mal des Volumens der Ölphase, mehr bevorzugt aus einem Bereich von 2 bis 5.000 mal, und insbesondere aus einem Bereich von 5 bis 2.000 mal.
  • Der obenstehend beschriebenen äußeren wässrigen Phase kann ein beliebiger Emulgator hinzugefügt werden, so lang er zur Bildung einer stabilen Emulsion des W/O/W-Typs beitragen kann. Beispiele der Emulgatoren umfassen anionische oberflächenaktive Stoffe (Natriumoleat, Natriumstearat, Natriumlaurylsulfat, usw.), nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe (Polyoxyethylensorbitanfettsäureester [Tween 80, Tween 60; Atlas Powder], Polyoxyethylen-Castorölderivate [HCO-60, HCO-50; Nikko Chemicals], usw.), Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Lecithin, Gelatine, Hyaluronsäure, usw., bevorzugt Polyvinylalkohol. Diese Emulgatoren können unabhängig voneinander oder in Kombination miteinander verwendet werden. Die Konzentration kann ausgewählt werden aus 0,001 bis 20% (W/W), mehr bevorzugt aus 0,01 bis 10% (W/W), und insbesondere aus 0,05 bis 5% (W/W).
  • Das obenstehend genannte Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks kann einer äußeren wässrigen Phase hinzugefügt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren ist es bevorzugt, bei der Bildung der Emulsion des W/O/W-Typs die Viskosität der Emulsion des W/O-Typs auf den Bereich von etwa 150 Centipoise (cp) bis 10.000 cp einzustellen.
  • Beispiele der Verfahren zur Einstellung der Viskosität umfassen (1) ein Verfahren zur Einstellung der Konzentration des biologisch abbaubaren Polymers in der Ölphase, (2) ein Verfahren zur Einstellung des Verhältnisses zwischen einer Menge der wässrigen Phase und der Menge der Ölphase, (3) ein Verfahren zur Einstellung der Temperatur der Emulsion des W/O-Typs, (4) ein Verfahren zur Einstellung der Temperatur der äußeren wässrigen Phase, (5) ein Verfahren zur Einstellung der Temperatur der Emulsion des W/O-Typs mittels eines Leitungswärmers, Kühlers, usw., bei der Injektion der Emulsion des W/O-Typs. Jedes dieser Verfahren kann alleine oder in Kombination verwendet werden.
  • Jedes Beliebige der oben genannten Verfahren kann verwendet werden, so lange die Viskosität der Emulsion des W/O-Typs im Bereich von 150 cp bis 10.000 cp liegt, wenn die Emulsion des W/O-Typs zu einer Emulsion des W/O/W-Typs verändert wird.
  • Bei dem obenstehend genannten Verfahren (1) variiert die Konzentration des einzustellenden biologisch abbaubaren Polymers in der Ölphase je nach der Art des biologisch abbaubaren Polymers, die Art des organischen Lösungsmittels, usw., kann nicht als beschränkt definiert werden und liegt bevorzugt im Bereich von 10 bis 80% (W/W) vor.
  • Bei dem obenstehend beschriebenen Verfahren (2) variiert das Verhältnis zwischen der Menge der wässrigen Phase und der Menge der einzustellenden Ölphase je nach der Art und Menge des Arzneimittels, dem Charakter der Ölphase, usw., kann nicht als beschränkt definiert werden, und liegt bevorzugt im Bereich von W/O = 1% bis 50% (V/V).
  • Bei dem obenstehend beschriebenen Verfahren (3) liegt die Temperatur der anzupassenden Emulsion des W/O-Typs zum Beispiel im Bereich von –20°C bis zum Siedepunkt des organischen Lösungsmittels, bevorzugt im Bereich von 0°C bis 30°C, mehr bevorzugt von 10°C bis 20°C.
  • Die Einstellung der Viskosität der Emulsion des W/O-Typs in den obenstehend beschriebenen Verfahren (1) und (2) kann bei der Herstellung der Emulsion des W/O-Typs durchgeführt werden.
  • Bei dem obenstehend beschriebenen Verfahren (4) kann die Temperatur der äußeren wässrigen Phase vor dem Hinzufügen der Emulsion des W/O-Typs zu der äußeren wässrigen Phase eingestellt werden, um bei dem obenstehend beschriebenen Verfahren (3) ein ähnliches Ergebnis zu erhalten. Die Temperatur der äußeren wässrigen Phase liegt zum Beispiel im Bereich von 5°C bis 30°C, bevorzugt im Bereich von 10°C bis 25°C, mehr bevorzugt im Bereich von 12°C bis 20°C.
  • Das Entfernen des organischen Lösungsmittels kann durch herkömmliche Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel wird es durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels durch Rühren mit einem Rührer vom Propellertyp, einem Magnetrüher, usw. unter Atmosphärendruck oder unter allmählich verringertem Druck durchgeführt, oder es kann während das Ausmaß des Vakuums durch Verwendung eines Rotationsverdampfers gesteuert wird durchgeführt werden, usw., usw.
  • Dieser Schritt des Entfernens des organischen Lösungsmittels ist wichtig und beeinflusst in großem Maße die Oberflächenstruktur der Mikrokapsel, welche die Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz steuert. Beispielsweise erzeugt eine schnelle Entfernung viele Poren auf der Oberfläche oder sie vergrößert die Poren, wodurch die Freisetzungsgeschwindigkeit der physiologisch aktiven Substanz erhöht wird.
  • Die so erhaltenen Mikrokapseln werden durch Zentrifugieren oder Filtrieren gesammelt. Dann wird die freie physiologisch aktive Substanz, Träger für die Substanz, usw., welche auf der Oberfläche der Mikrokapseln haften, wiederholt mehrere Male mit destilliertem Wasser abgewaschen. Wasser und Lösungsmittel in den Mikrokapseln werden unter vermindertem Druck, wenn nötig unter Erwärmen, vollständiger entfernt.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln werden für gewöhnlich in destilliertem Wasser, usw., dispergiert, einer Gefriertrocknung unterzogen und gelagert. Bei der Gefriertrocknung können Aggregationsinhibitoren hinzugefügt werden. Beispiele der Aggregationsinhibitoren umfassen wasserlösliche Polysaccharide (z. B. Mannitol, usw.), Stärke (z. B. Maisstärke, usw.), anorganische Salze, Aminosäuren, Proteine, usw. Unter anderem ist Mannitol bevorzugt. Das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) zwischen den Mikrokapseln und den Aggregatsinhibitoren liegt im Bereich von 50 : 1 bis 1 : 1, bevorzugt im Bereich von 20 : 1 bis 1 : 1, mehr bevorzugt im Bereich von 10 : 1 bis 5 : 1. Um zu verhindern, dass die Teilchen während des Waschens miteinander aggregieren, können Aggregationsinhibitoren zu dem destillierten Wasser als Waschlösung hinzugefügt werden. Beispiele der Aggregationsinhibitoren umfassen wasserlösliche Polysaccharide wie zum Beispiel Mannitol, Laktose, Glucose, usw., Aminosäuren wie zum Beispiel Glycin, usw., Proteine wie zum Beispiel Fibrin, Kollagen, usw., anorganische Salze wie zum Beispiel Natriumchlorid, Natriumhydrogenphosphat, usw., usw., bevorzugt Mannitol.
  • Nach dem Gefriertrocknen kann das Entfernen des Wassers und eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, indem die Mikrokapseln unter reduziertem Druck erwärmt werden, falls gewünscht. Ist die Erwärmungstemperatur geringer als die Glasübergangstemperatur des biologisch abbaubaren Polymers, das als eine Basis verwendet wird, wird keine Verbesserung der anfänglichen Freisetzung einer überschüssigen Menge des physiologisch aktiven Peptids erwartet. Ist die Erwärmungstemperatur zu hoch, wächst die Gefahr, dass die Mikrokapseln schmelzen und aneinander haften, dass die Mikrokapseln sich verformen, dass die physiologisch aktive Substanz zersetzt wird, dass die Aktivität der physiologisch aktiven Substanz abnimmt, usw. Im Allgemeinen wird die Erwärmungstemperatur unter in-Erwägung ziehen der Eigenschaften des biologisch abbaubaren Polymers, das als eine Basis (z. B. Molekulargewicht, Stabilität, usw.) verwendet wird, der Art des physiologisch aktiven Peptids, der durchschnittlichen Teilchengröße der Mikrokapseln, der Erwärmungszeit, des Grades der Trockenheit der Mikrokapseln, des Erwärmungsverfahrens, usw. ausgewählt. Bevorzugt werden die Mikrokapseln bei einer geeigneten Temperatur erwärmt und getrocknet, die nicht niedriger ist als die Glasübergangstemperatur des biologisch abbaubaren Polymers, das als eine Basis verwendet wird, und bei dem die Teilchen der Mikrokapseln nicht aneinander haften. Insbesondere werden die Mikrokapseln bei Temperaturen im Bereich von der Glasübergangstemperatur bis zu etwa 30°C über der Glasübergangstemperatur des als eine Basis verwendeten biologisch abbaubaren Polymers erwärmt und getrocknet. In dieser Beschreibung wird die Glasübergangstemperatur durch die mittlere Glasübergangstemperatur definiert, die unter Verwendung eines Differentialscanningkalorimeters bei einem Temperaturanstieg von 10 oder 20°C pro Minute bestimmt wird.
  • Die Erwärmungs- und Trocknungszeit variiert in Abhängigkeit von der Erwärmungstemperatur, der Menge der zu behandelnden Mikrokapseln, usw. Im Allgemeinen sind 24 bis 120 Stunden nachdem die Temperatur der Mikrokapseln an sich die gewünschte Temperatur erreicht hat, bevorzugt. Insbesondere sind 48 bis 120 Stunden bevorzugt.
  • Ein Verfahren zur Erwärmung der Mikrokapseln ist nicht auf ein bestimmtes Verfahren beschränkt, und jedes beliebige Verfahren kann verwendet werden, so lang die Mikrokapseln gleichmäßig erwärmt werden.
  • Die so erhaltenen Mikrokapseln werden gescreent, und, wenn nötig, werden nach einer leichten Pulverisierung zu große Mikrokapseln durch Sieben entfernt. Die Teilchengröße der Mikrokapsel variiert mit dem gewünschten Grad der verzögerten Freisetzung. Wenn die Mikrokapseln als Suspensionen verwendet werden, kann die Größe der Mikrokapseln in dem Bereich liegen, welcher die Anforderungen der Dispergierbarkeit und des Nadeldurchgangs erfüllt. Beispielsweise liegt der durchschnittliche Durchmesser vorzugsweise in dem Bereich von 0,5 bis 400 μm, mehr bevorzugt in dem Bereich von 2 bis 200 μm.
  • Zur Herstellung einer sterilen Präparation der Mikrokapseln werden ein Verfahren zur Sterilisierung aller Produktionsschritte, ein Verfahren zur Sterilisierung mit γ-Strahlen, ein Verfahren zum Hinzufügen eines Konservierungsmittels, usw. verwendet, und es besteht keine Beschränkung auf ein bestimmtes Verfahren.
  • Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Mikrokapseln können leicht oral oder nicht-oral verabreicht werden, zum Beispiel als Injektionen oder intramuskuläre Implantate, subkutan, in die Blutgefäße, Organe, Cava Articulare, Foci, usw. Des Weiteren können sie in der Form von verschiedenen Präparaten verabreicht werden. Sie können zudem auch als Rohmaterialien bei der Herstellung von verschiedenen Präparaten verwendet werden.
  • Beispiele der oben genannten Präparate umfassen Injektionen, orale Präparate (z. B. Pulver, Granula, Kapseln, Tabletten), Nasenpräparate, Zäpfchen (z. B. rektale Zäpfchen, vaginale Zäpfchen), usw.
  • Diese Präparate können nach den herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Wenn die erfindungsgemäßen Mikrokapseln zu Injektionen verarbeitet werden, werden die erfindungsgemäßen Mikrokapseln in einem wässrigen Vehikel zusammen mit einem Dispergiermittel (z. B. TWEEN 80, HCO-60 (hergestellt von Nikko Chemicals), Carboxymethylcellulose, Natriumalginat, usw.), einem Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol, Chlorbutanol, usw.), einem Tonikum (z. B. Natriumchlorid, Glycerin, Sorbitol, Glucose, usw.), oder einem öligen Vehikel wie zum Beispiel pflanzlichen Ölen (z. B. Olivenöl, Sesamöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, usw.), Propylenglycol, usw. dispergiert, um aus den Mikrokapseln Injektionen mit verzögerter Freisetzung herzustellen. Ferner können zusätzlich zu den obigen Bestandteilen Arzneimittelträger (z. B. Mannitol, Sorbitol, Lactose, Glucose, usw.) zu den obigen Injektionen mit verzögerter Freisetzung aus den Mikrokapseln als Suspensionen zugegeben werden. Nach erneuter Dispersion werden die Injektionen durch Gefriertrocknen oder Sprühtrocknen verfestigt, und destilliertes Wasser zur Injektion oder ein geeignetes Dispergiermittel können direkt vor der Verwendung zugegeben werden. Auf diese Weise können Injektionen mit einer stabileren verzögerten Freisetzung erhalten werden.
  • Werden die erfindungsgemäßen Mikrokapseln zum Beispiel zu Tabletten verarbeitet, können herkömmliche Herstellungsverfahren angewendet werden. Beispielsweise werden zu den Mikrokapseln ein Arzneimittelträger (z. B. Lactose, kristalline Cellulose, Sucrose, Stärke wie z. B. Maisstärke, usw., usw.), Aufschlußmittel (z. B. Stärke wie z. B. Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, Calciumcarmonat, usw.), ein Bindemittel (z. B. kristalline Cellulose, Gummiarabikum, Dextrin, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, usw.) oder ein Gleitmittel (z. B. Talkum, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol 6000, usw.), usw. zugegeben. Dann wird die Mischung zur Formgebung komprimiert.
  • Werden die erfindungsgemäßen Mikrokapseln zum Beispiel zu Nasenpräparaten verarbeitet, werden sie zu festen, halbfesten oder flüssigen Präparaten verarbeitet. Auf jeden Fall können herkömmliche Herstellungsverfahren verwendet werden. Zur Herstellung der obenstehend genannten festen Nasenpräparate werden zum Beispiel die Mikrokapseln entweder aus den Mikrokapseln so wie sie sind oder zusammen mit Arzneimittelträgern (z. B. Glucose, Mannitol, Stärke, mikrokristalliner Cellulose, usw.), Verdickungsmitteln (z. B. natürlichem Gummi, Cellulosederivate, Polyacrylate, usw.), usw. als pulverförmige Zusammensetzungen hergestellt. Zur Herstellung der obenstehend genannten flüssigen Nasenpräparate werden die Mikrokapseln im Wesentlichen auf dieselbe Weise wie bei den Injektionen zu einer öligen oder wässrigen Suspensionen hergestellt. Die halbfesten Nasenpräparate können wässrige oder ölige Gele oder Salben sein. In jedem Fall können Mittel zur Einstellung des pH-Wertes (z. B. Kohlensäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Salzsäure, Natriumhydroxid, usw.), Konservierungsstoffe (z. B. p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, usw.), usw. zugegeben werden.
  • Werden die erfindungsgemäßen Mikrokapseln zu Zäpfchen verarbeitet, können sie durch die an sich bekannten Verfahren in die Form von öligen oder wässrigen festen, halbfesten oder flüssigen Zäpfchen unter Verwendung einer öligen oder wässrigen Basis verarbeitet werden. Beispiele für die bei der obenstehend genannten Zusammensetzung verwendbaren öligen Basis umfassen zum Beispiel höhere Fettsäureglyceride [z. B. Kakaobutter, Witepsol (Dynamit-Nobel), usw.], mittelkettige Fettsäurtriglyceride [z. B. Miglyol (Dynamit-Nobel), usw.], pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl, usw.), usw. Beispiele für die wässrige Base umfassen Polyethylenglycol und Propylenglycol. Beispiele für die wässrigen Gele umfassen natürliches Gummi, Cellulosederivate, Vinylpolymere, Polyacrylate, usw.
  • Die durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erhaltenen Mikrokapseln unterdrücken eine anfängliche Arzneimittelfreisetzung und setzen über einen langen Zeitraum hinweg eine konstante Menge des Arzneimittels frei. Aus diesem Grund weisen die durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erhaltenen Mikrokapseln eine konstante Wirksamkeit mit einer geringen Toxizität auf, und es wird daher angenommen, dass sie eine sehr sichere und sehr wirksame Präparation mit einer verzögerten Freisetzung sind. Werden die Mikrokapseln für die Behandlung von chronischen Erkrankungen angewendet, kann zudem die körperliche Belastung gemildert werden und bei Patienten, die eine häufige Verabreichung benötigen, kann die Einhaltung verbessert sein.
  • Im Falle des hypophysärem Zwergwuchses ist zum Beispiel die Verabreichung von Wachstumshormonen unvermeidbar, und bisher wurde das Wachstumshormon den Kindern oder jugendlichen Patienten über mehrere Monate hinweg und bis zu zehn Jahre lang oder länger täglich oder jeden zweiten Tag subkutan oder intramuskulär verabreicht. Da die durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erhaltene verzögert freisetzende Mikrokapsel diesen Patienten mit einer Verabreichung innerhalb von mehreren Wochen bis Monaten eine ausreichende Behandlungswirkung zur Verfügung stellen kann, kann sie zu der Verbesserung der Einhaltung bei diesen Patienten beitragen.
  • Wird zum Beispiel die erfindungsgemäße verzögert freisetzende Mikrokapsel, die eine wasserlösliche physiologisch aktive Substanz enthält, die ein Anti-Thrombose-Mittel ist, zur Behandlung von Thrombose verwendet, kann die erfindungsgemäße verzögert freisetzende Mikrokapsel das Niveau des Arzneimittels im Blut in der wirksamen Dosis beibehalten, die über einen langen Zeitraum hinweg keine Nebenwirkung hervorruft, wohingegen die Befürchtung besteht, dass ein herkömmliches Verfahren der Verabreichung von Anti-Thrombose-Mitteln als Nebenwirkung der Anti-Thrombose-Aktivität Blutungen verursacht. Aus diesem Grund kann die erfindungsgemäße verzögert freisetzende Mikrokapsel vorteilhaft nicht nur zur Behandlung der obenstehend genannten chronischen Erkrankung über einen langen Zeitraum hinweg verwendet werden, sondern auch zur Prävention dieser Krankheit. Aus diesem Grund zeigt die erfindungsgemäße verzögert freisetzende Mikrokapsel weniger Nebenwirkungen und eine geringe Toxizität und sie kann aus diesem Grund sicher warmblütigen Säugetieren, wie zum Beispiel Mäusen, Ratten, Hunden, Pferden, Schweinen, Menschen, usw. verabreicht werden.
  • Während die Dosis der verzögert freisetzenden Mikrokapsel in Abhängigkeit zu den Arten und dem Gehalt der physiologisch aktiven Substanz als dem Hauptbestandteil, den Dosierungsformen, der Dauer der Freisetzung des Arzneimittels, den Empfängertieren und dem Zweck der Verabreichung variiert, ist es ausreichend, wenn nur der Hauptbestandteil in einer wirksamen Menge enthalten ist.
  • Ist zum Beispiel die verzögert freisetzende Mikrokapsel aus dem physiologisch aktiven Peptid oder einem Salz daraus eine Präparation mit einer verzögerten Freisetzung von einer Woche, wird die Dosierungseinheit für einen Erwachsenen bevorzugt in einem Bereich von 0,0001 bis 10 mg/kg ausgewählt, mehr bevorzugt in einem dem Bereich von 0,0005 bis 1 mg/kg.
  • Die Anzahl der Verabreichungen kann geeigneterweise ausgewählt werden aus: einmal pro Woche, einmal in zwei Wochen, einmal im Monat, usw., je nach der Art und dem Gehalt der physiologisch aktiven Substanz, der Verabreichungsart, der Dauer der Freisetzung des Arzneimittels, der Erkrankung des Empfängers, der Empfängertiere, usw.
  • Ist das physiologisch aktive Polypeptid als aktiver Bestandteil des verzögert freisetzenden Präparats ein menschliches Wachstumshormon und wird das verzögert freisetzende Präparat einem Patienten mit hypophysärem Zwergwuchs einmal in zwei Wochen verabreicht, wird die Einheitsdosis des aktiven Bestandteils für gewöhnlich aus 0,01 bis 5 mg/kg ausgewählt, bevorzugt aus 0,03 bis 1 mg/kg, und das verzögert freisetzende Präparat wird einmal in zwei Wochen verabreicht. Ist die physiologisch aktive Substanz Insulin, wird die Einheitsdosis des Bestandteils für einen an Diabetes leidenden Patienten für gewöhnlich ausgewählt aus 0,001 bis 1 mg/kg, bevorzugt aus 0,01 bis 0,2 mg/kg, und das verzögert freisetzende Präparat wird einmal wöchentlich verabreicht.
  • Wird die verzögert freisetzende Mikrokapsel, die ein 2-Piperazinon-1-essigsäurederivat oder ein Salz davon umfasst, das durch die obenstehende Formel (I) dargestellt ist, das eine Antikoagulanz ist, einem an einer instabilen Angina leidenden Patienten oral verabreicht, oder einem Patienten, der an ischämischen Komplikationen oder Reobstruktion der Koronaraterien oder Restenose der Koronaraterien nach einer PTCA leidet oder bei einer Therapie zur Behandlung einer Koronarthormbose (coronary thrombolytic therapy), wird die Einheitsdosis für einen Erwachsenen (Körpergewicht: 50 kg) aus 1 mg bis zu 10 g, bevorzugt aus 1 mg bis zu 2 g als eine Menge der Mikrokapseln ausgewählt (für gewöhnlich aus 1 bis 500 mg, bevorzugt aus 10 bis 200 mg als eine Menge der Verbindung (I) als den Hauptinhaltsstoff).
  • Wird die verzögert freisetzende Mikrokapsel, die ein 2-Piperazinon-1-essigsäurederivat oder ein Salz daraus enthält, das dargestellt ist durch die obenstehende Formel (I), einem an einer instabilen Angina leidenden Patienten, oder einem Patienten mit ischämischen Komplikationen oder Reobstruktion der Koronaraterien oder Restenose der Koronaraterien nach einer PTCA oder einer Therapie zur Behandlung einer Koronarthormbose (coronary thrombolytic therapy) nicht oral verabreicht, wird die Einheitsdosis für einen Erwachsenen (Körpergewicht: 50 kg) aus 0,1 bis 5 ml, bevorzugt aus 0,5 bis 3 ml als ein Suspensionsvolumen, das als Injektion verabreicht wird (für gewöhnlich 0,05 bis 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg als eine Menge der Verbindung (I) als den Hauptinhaltsstoff) ausgewählt.
  • Die durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erhaltene verzögert freisetzende Mikrokapsel wird bei Standardtemperaturen oder an einem kühlen Ort gelagert, bevorzugt an einem kühlen Ort. In dieser Beschreibung bezeichnen die Standardtemperaturen oder der kühle Ort dasselbe wie in „The Pharmacopoeia of Japan" definiert. D. h. die Standardtemperaturen betragen 15–25°C, und ein kühler Ort ist ein Ort, bei dem die Temperatur 15°C oder weniger beträgt.
  • BEISPIELE
  • Im Nachfolgenden wird die vorliegende Erfindung genauer mit Hilfe der Arbeitsbeispiele und Testbeispiele beschrieben.
  • Arbeitsbeispiel 1
  • In 1 ml destilliertem Wasser wurden 500 mg (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure(im Nachfolgenden kürz mit Verbindung A bezeichnet)hydrochlorid und 150 mg L-Arginin aufgelöst, um eine innere wässrige Phase zu erzeugen. In 7,5 ml Methylenchlorid wurden 3850 mg Milchsäure/Glykolsäurecopolymer (Milchsäure/Glykolsäure = 50/50 (mol%), gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht 8.000) und 500 mg Vitamin E aufgelöst, um eine Ölphase zu erhalten. Die Ölphase wurde der inneren wässrigen Phase hinzugefügt, und die Mischung wurde mit einem kleinen Homogenisator (Polytron) emulgiert, um eine Emulsion des W/O-Typs herzustellen. Die W/O-Emulsion wurde in 800 ml einer 0,1%-igen PVA Lösung (einer äußeren wässrigen Phase), die 2,7% NaCl enthält unter Verwendung eines Homomixers emulgiert und auf 15°C heruntergekühlt, um eine Emulsion des W/O/W-Typs herzustellen. Danach wurde die Emulsion des W/O/W-Typs 3 Stunden lang langsam mit einem herkömmlichen Propellerrührer gerührt. Nach der Erhärtung der Mikrokapseln durch Verdampfen von Methylenchlorid wurden die Mikrokapseln durch Zentrifugieren gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden mit gereinigtem Wasser gewaschen und einer Gefriertrocknung unterzogen. Die 20 mg Mikrokapsel wurde in 3 ml Acetonitril/destilliertem Wasser (2 : 1 Mischung) aufgelöst. Der Mischung wurden 3 ml einer 0,5 N KOH-Ethanollösung hinzugefügt, und die Mischung wurde 20 Stunden lang einer Hydrolyse bei 25°C unterzogen, gefolgt von Verdampfung unter einem Stickstoffgasstrom. Der Rückstand wurde mit 0,5 N HCL neutralisiert und mit 0,01 N HCL verdünnt, um eine Lösung mit einer finalen Aminosäurekonzentration von etwa 200 nmol/ml zu erhalten, und er wurde einer Aminosäureanalysevorrichtung (Hitachi L-8500A) unterzogen, um den Arginingehalt zu bestimmen. In den Mikrokapseln betrug der Gehalt von Arginin 1,6%, und der Gehalt an Vitamin E in den Mikrokapseln, der gemäß einem im untenstehenden Arbeitsbeispiel 5 beschriebenen Verfahren bestimmt wurde, betrug 10%.
  • Arbeitsbeispiel 2
  • In 1 ml destilliertem Wasser wurden 500 mg des Hydrochlorids aus Verbindung A und 150 mg L-Arginin aufgelöst, um eine innere wässrige Phase zu erzeugen. In 8 ml Methylenchlorid wurden zur Erzeugung einer Ölphase Milchsäure/Glycolsäurecopolymer (Milchsäure/Glykolsäure = 50/50 (mol%), gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 8.000) 4100 mg und 250 mg Vitamin E aufgelöst. Die Ölphase wurde der inneren wässrigen Phase hinzugefügt und die Mischung wurde mit einem kleinen Homogenisator (Polytron) emulgiert, um eine Emulsion des W/O-Typs zu erhalten. Die W/O-Emulsion wurde in 800 ml einer 0,1%-igen PVA Lösung (einer äußeren wässrigen Phase), die auf 15°C heruntergekühlt wurde und 2,7% NaCl enthält, unter Verwendung eines Homomischers emulgiert, um eine Emulsion des W/O/W-Typs zu erhalten. Danach wurde die Emulsion des W/O/W-Typs mit einem herkömmlichen Propellerrührgerät 3 Stunden lang langsam gerührt. Nach dem Erhärten der Mikrokapseln durch Verdampfen von Methylenchlorid wurden die Mikrokapseln durch Zentrifugieren gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden mit gereinigtem Wasser gewaschen, dem 440 mg Mannitol hinzugefügt wurden, und einer Gefriertrocknung unterzogen.
  • Arbeitsbeispiel 3
  • In 2 ml destilliertem Wasser wurden 750 mg des Hydrochlorids aus Verbindung A und 150 mg L-Arginin aufgelöst, um eine innere wässrige Phase zu erzeugen. In 10 ml Methylenchlorid wurden zur Erzeugung einer Ölphase Milchsäure/Glykolsäurecopolymer (Milchsäure/Glykolsäure = 50/50 (mol%), gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 9.000) 3600 mg und 500 mg Vitamin E aufgelöst. Die Emulsion des W/O-Typs wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 2 beschrieben hergestellt, und danach wurde die Emulsion des W/O/W-Typs hergestellt, und schließlich wurden gefriergetrocknete Mikrokapseln hergestellt. Bei den hergestellten Mikrokapseln betrug der Gehalt an Arginin und Vitamin E 1,5% (w/w), bzw. 10% (w/w).
  • Arbeitsbeispiel 4
  • In 1 ml destilliertem Wasser wurden 500 mg des Hydrochlorids aus Verbindung A und 150 mg L-Arginin aufgelöst, um eine innere wässrige Phase zu erzeugen. In 8 ml Methylenchlorid wurden zur Erzeugung einer Ölphase Milchsäure/Glykolsäurecopolymer (Milchsäure/Glykolsäure = 50/50 (mol%), gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 9.000) 4100 mg und 250 mg Vitamin E aufgelöst. Die Emulsion des W/O-Typs wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 2 beschrieben hergestellt, und danach wurde die Emulsion des W/O/W-Typs hergestellt, und schließlich wurden gefriergetrocknete Mikrokapseln hergestellt. Bei den hergestellten Mikrokapseln betrug der Gehalt an Arginin und Vitamin E 1,8% (w/w), bzw. 5,2% (w/w).
  • Vergleichsbeispiel 1
  • In 0,5 ml destilliertem Wasser wurden 200 mg der Verbindung A aufgelöst, um eine innere wässrige Phase zu erzeugen. In 2 ml Methylenchlorid wurden zur Erzeugung einer Ölphase Milchsäure/Glycolsäurecopolymer (Milchsäure/Glykolsäure = 50/50 (mol%), gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 9.000) 1800 mg aufgelöst. Die Emulsion des W/O-Typs wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 3 beschrieben hergestellt, und danach wurde die Emulsion des W/O/W-Typs hergestellt, und schließlich wurden gefriergetrocknete Mikrokapseln hergestellt.
  • In Tabelle 1 sind die Eigenschaften der in dem Arbeitsbeispiel 4 und Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Mikrokapseln dargestellt.
  • Tabelle 1
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  • Wie in Tabelle 1 dargestellt, wurde das Einschlussverhältnis des Arzneimittels in die Mikrokapseln erhöht und die anfängliche Freisetzung eines Tages, ermittelt durch einen in vitro-Freisetzungstest, wurde gemäß des Herstellungsverfahrens der Mikrokapseln unterdrückt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 3% Arginin einer inneren wässrigen Phase und 5% Vitamin E einer Ölphase hinzugefügt werden, wobei das Hydrochlorid der Verbindung A verwendet wird.
  • Testbeispiel 1
  • Die in dem obenstehend genannten Arbeitsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Mikrokapseln (Arzneimittelgehalt 20 mg/kg) wurden SD-Ratten (männlich, 6 Wochen alt) subkutan verabreicht und das Plasmaniveau des Arzneimittels nach der Verabreichung wurde respektive durch ELISA bestimmt. Die auf diese Weise erhaltenen Resultate wurden in 1 dargestellt. In 1 zeigt die Kurve A das Plasmaniveau des durch die Mikrokapseln des Arbeitsbeispiels 1 verabreichten Arzneimittels und die Kurve B zeigt das Plasmaniveau des durch die Mikrokapseln des Vergleichsbeispiels 1 verabreichten Arzneimittels. Das Plasmaniveau des Arzneimittels eine Stunde nach der Verabreichung der Mikrokapseln des Arbeitsbeispiels 1 und Vergleichsbeispiels 1 betrug 689 ng/ml, bzw. 2926 ng/ml. Aus diesem Grunde wurde es möglich, den Anstieg des Plasmaniveaus des Arzneimittel in einem frühen Stadium nach Verabreichung des Arzneimittels zu unterdrücken, die Veränderungen des Plasmaniveaus des Arzneimittels im Zeitverlauf war nicht bemerkenswert, und das wirksame Plasmaniveau des Arzneimittels wurde etwa 2 Wochen lang in der Mikrokapsel stabil beibehalten, die hergestellt wurde, indem 3% Arginin einer inneren wässrigen Phase und 10% Vitamin E einer Ölphase hinzugefügt wurde, wobei das Hydrochlorid der Verbindung A verwendet wurde.
  • Arbeitsbeispiel 5
  • In 1 ml destilliertem Wasser wurden 500 mg des Hydrochlorids aus Verbindung A und 300 mg L-Arginin aufgelöst, um eine innere wässrige Phase zu erzeugen. In 7,5 ml Methylenchlorid wurden zur Erzeugung einer Ölphase Milchsäure/Glycolsäurecopolymer (Milchsäure/Glykolsäure = 50/50 (mol%), gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 8.000) 3950 mg und 250 mg Vitamin E aufgelöst. Die Ölphase wurde der inneren wässrigen Phase hinzugefügt und die Mischung wurde mit einem kleinen Homogenisator (Polytron) emulgiert, um eine Emulsion des W/O-Typs zu erhalten. Die W/O-Emulsion wurde in 800 ml einer 0,1%-igen PVA Lösung (einer äußeren wässrigen Phase), die 2,7% NaCl enthält, das die 15°C heruntergekühlt wurde, unter Verwendung eines Homomixers emulgiert, um eine Emulsion des W/O/W-Typs zu erhalten. Danach wurde die Emulsion des W/O/W-Typs mit einem herkömmlichen Propellerrührgerät 3 Stunden lang langsam gerührt. Nach dem Erhärten der Mikrokapseln durch Verdampfen von Methylenchlorid wurden die Mikrokapseln durch Zentrifugieren gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden mit gereinigtem Wasser gewaschen und einer Gefriertrocknung unterzogen. Das Einschlussverhältnis des Arzneimittels in der Mikrokapsel betrug 90%.
  • Arbeitsbeispiel 6
  • In 1 ml destilliertem Wasser wurden 500 mg des Hydrochlorids aus Verbindung A und 300 mg L-Arginin aufgelöst, um eine innere wässrige Phase zu erzeugen. In 15 ml Methylenchlorid wurden zur Erzeugung einer Ölphase Milchsäure/Glykolsäurecopolymer (Milchsäure/Glykolsäure = 50/50 (mol%), gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 10.000) 3160 mg, Milchsäure/Glycolsäurecopolymer (Milchsäure/Glycolsäure 50/50 (mol%) gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 7.000) 790 mg, und 250 mg Vitamin E aufgelöst. Die Ölphase wurde der inneren wässrigen Phase hinzugefügt, und die Mischung wurde mit einem kleinen Homogenisator (Polytron) emulgiert, um eine Emulsion des W/O-Typs zu erhalten. Die W/O-Emulsion wurde in 800 ml einer 0,1% PVA Lösung (einer äußeren wässrigen Phase), die 2,7% NaCl enthält, die auf 15°C heruntergekühlt wurde, unter Verwendung eines Homomischers emulgiert, um eine Emulsion des W/O/W-Typs zu erhalten. Danach wurde die Emulsion des W/O/W-Typs mit einem herkömmlichen Propellerrührgerät 3 Stunden lang langsam gerührt. Nach dem Erhärten der Mikrokapseln durch Verdampfen von Methylenchlorid wurden die Mikrokapseln durch Zentrifugieren gesammelt. Das Einschlussverhältnis des Arzneimittels in der Mikrokapsel betrug 91%.
  • WIRKUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Mikrokapseln, die eine hohe Menge an einer physiologisch aktiven Substanz umfassen und eine stabile Freisetzung des Arzneimittels mit einer geringeren anfänglichen Freisetzung aufweisen, durch das Hinzufügen eines Fettes und Öles hergestellt werden, welche in einem organischen Lösungsmittel, das ein biologisch abbaubares Polymer enthält, aufgelöst werden, ohne eine Phasentrennung zur Folge zu haben. Durch die Verwendung dieser Mikrokapseln kann die Nebenwirkung der physiologisch aktiven Substanz verringert werden, die physiologisch aktive Substanz kann über einen langen Zeitraum hinweg verabreicht werden und die Einhaltung der Patienten kann verbessert werden, da die Anzahl der Verabreichungen reduziert werden kann.

Claims (16)

  1. Ein Verfahren zum Herstellen einer Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung einer wasserlöslichen physiologisch aktiven Substanz, umfassend das Bilden einer W/O-artigen Emulsion umfassend eine Lösung enthaltend eine wasserlösliche physiologisch aktive Substanz als eine innere wäßrige Phase und eine uniforme organische Lösungsmittellösung enthaltend ein biologisch abbaubares Polymer und ein Fett und Öl als eine Ölphase und das Entfernen des organischen Lösungsmittels, wobei die W/O-artige Emulsion eine Lösung umfaßt, die eine wasserlösliche physiologisch aktive Substanz und eine basische Substanz, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus L-Histidin, L-Arginin, L-Lysin und N-Methylglucamin als eine innere wäßrige Phase enthält und eine uniforme organische Lösungsmittellösung enthaltend ein biologisch abbaubares Polymer und ein Fett und Öl als eine Ölphase ist in einer wäßrigen Phase dispergiert, um eine W/O/W-artige Emulsion zu bilden, das organische Lösungsmittel wird durch in-Wasser-trocknen entfernt, und wobei die finale Konzentration des Fettes und Öles in einem Gesamtgehalt der Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung 3% bis 30% (w/w) beträgt.
  2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die wasserlösliche physiologisch aktive Substanz ein Polypeptid ist, dessen Molekulargewicht sich im Bereich von 200 bis 80.000 bewegt.
  3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die wasserlösliche physiologisch aktive Substanz ein Integrin-Antagonist ist.
  4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei der Integrin-Antagonist ein GPIIb/IIIa-Antagonist ist.
  5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei der GPIIb/IIIa-Antagonist ein 2-Piperazinon-1-Essigsäure-Derivat ist, das durch die Formel (I) dargestellt ist:
    Figure 00610001
    wobei A1 und A2 unabhängig voneinander eine Protonen-akzeptierende Gruppe sind oder eine Gruppe sind, die in eine protonenakzeptierbare Gruppe umwandelbar ist, D ist ein Spacer mit einer 2- bis 6-atomigen Kette, die optional durch ein Hetero-Atom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring (vorausgesetzt, daß der 5- oder 6-gliedrige Ring als 2- oder 3-atomige Kette gezählt wird, abhängig von seiner Bindeposition) gebunden ist, R1 ist ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, R2 ist ein Wasserstoffatom oder eine Restgruppe, gebildet durch Entfernen von -CH(NH2)COOH aus einer α-Aminosäure, oder R1 und R2 können kombiniert werden, so daß sie einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, P ist ein Spacer mit einer 1- bis 10-atomigen Kette, die optional durch ein Hetero-Atom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring gebunden ist (vorausgesetzt, daß der 5- oder 6-gliedrige Ring als eine 2- oder 3-atomige Kette gezählt wird, abhängig von dessen Bindeposition), Y ist eine optional veresterte oder amiditierte Carboxylgruppe, und n ist eine ganze Zahl von 0–8; oder Salze davon.
  6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das 2-Piperazinon-1-essigsäure-Derivat (I) (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxipiperazin-1-essigsäure oder ein Salz davon ist.
  7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das 2-Piperazinon-1-essigsäure-Derivat (I) (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxipiperazin-1-essigsäurehydrochlorid ist.
  8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das 2-Piperazinon-1-essigsäure-Derivat (I) (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxipiperazin-1-essigsäuredihydrochlorid ist.
  9. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das biologisch abbaubare Polymer ein aliphatisches Polyester ist.
  10. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das aliphatische Polyester ein Milchsäure/Glycolsäurecopolymer ist.
  11. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Fett und Öl ein öllösliches Vitamin ist.
  12. Ein Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei das öllösliche Vitamin α-Tocopherol ist.
  13. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die basische Substanz L-Histidin, L-Arginin oder L-Lysin ist.
  14. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die basische Substanz L-Arginin ist.
  15. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die finale Konzentration der basischen Substanz in einem Gesamtgehalt der Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung 1% bis 8% (w/w) beträgt.
  16. Eine Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung erhältlich durch das Verfahren gemäß Anspruch 1.
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