DE60118575T3

DE60118575T3 - Milchsäurepolymer und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE60118575T3
Application number: DE60118575T
Authority: DE
Inventors: c/o Wako Pure Chemical Ind. Kohei YAMAMOTO; c/o Wako Pure Chemical Ind. Tsutomu TANI; c/o Wako Pure Chemical Ind. Takashi AOKI; Yoshio Hata
Original assignee: Wako Pure Chemical Industries Ltd; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd; Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 2000-08-07
Filing date: 2001-08-06
Publication date: 2011-05-19
Anticipated expiration: 2021-08-07
Also published as: US20070259036A1; ES2577389T3; US20060128938A1; WO2002012369A1; EP1310517B2; DK1310517T4; CY1117889T1; AU2001276733A1; DK1310517T3; DE60118575D1; ES2256276T3; CA2419065C; JP2012107256A; EP1310517A4; US20030153724A1; JP5046447B2; CN1461321A; EP1310517B1; WO2002012369A9; JP5622760B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein biologisch abbaubares Polymer, das als eine Matrix für pharmazeutische Präparate nützlich ist.
Hintergrundtechnik
Biologisch abbaubare Polymere mit der Eigenschaft der verzögerten Freisetzung sind als Matrizes für Mikrokapseln usw., die zur Einkapselung physiologisch aktiver Substanzen eingesetzt werden sollen, nützlich. Als solche biologisch abbaubaren Polymere, sind zum Beispiel Polymilchsäure und ein Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure bekannt (z. B. JP-A-11/269094 ).
Diese biologisch abbaubaren Polymere werden einfach so, wie sie durch herkömmliche Syntheseverfahren hergestellt wurden, verwendet. Es ist jedoch herausgefunden worden, daß Polymere, die durch Ringöffnungspolymerisation hergestellt wurden, einen kleinen Gehalt an terminalen Carboxylgruppen aufweisen und nur schlecht als Matrizes mit verzögerter Freisetzung nutzbar sind. Aus diesem Grund ist versucht worden, biologisch abbaubare Polymere mit hohem Molekulargewicht der Hydrolyse zu unterziehen, um ihre gewichtsmittleren Molekulargewichte geeignet zu machen und sie dann als eine Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung zu verwenden. Die Polymere, die durch Hydrolyse und die anschließende Wäsche mit Wasser erhalten werden, verursachen wahrscheinlich jedoch anfängliches Platzen und sind daher nicht für Matrizes mit verzögerter Freisetzung geeignet, selbst wenn die Polymere die richtigen gewichtsmittleren Molekulargewichte und Gehalte an terminalen Carboxylgruppen haben. Daher sind weitere Verbesserungen erforderlich.
Offenbarung der Erfindung
(Technische(s) Problem(e), das/die durch die Erfindung gelöst werden soll(en))
Unter den obigen Umständen ist die vorliegende Erfindung mit dem Ziel der Bereitstellung eines Milchsäurepolymers, das als eine Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung nützlich ist, das die anfängliche übermäßige Freisetzung (anfängliches Platzen) einer physiologisch aktiven Substanz aus den Mikrokapseln, die eine physiologisch aktive Substanz enthalten, vollständig verhindert, und eine stabile Freisetzungsrate der physiologisch aktiven Substanz über einen langen Zeitraum aufrechterhält, gemacht worden.
(Lösung des/der technischen Problems/Probleme)
Im Ergebnis der ausgiebigen Studien ist herausgefunden worden, daß ein Milchsäurepolymer, erhalten durch Hydrolyse, d. h. ein Milchsäurepolymer, dessen Gehalt an polymeren Materialien mit niedrigen Molekulargewichten, insbesondere einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000, verringert ist, kaum anfängliches Platzen verursacht und als eine Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung geeignet ist. Auf der Grundlage dieser Erkenntnis ist die vorliegende Erfindung vervollkommnet worden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Milchsäurepolymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, wobei der Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als etwa 5.000 darin nicht mehr als 5 Gew.-% beträgt, das das Hydrolysieren eines Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht, das Kontaktieren der resultierenden Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoholen, acyclischen Ethern und aliphatischen Kohlenwasserstoffen, und die Trennung und Sammlung des ausgefällten Milchsäurepolymers umfaßt.
Ferner wird ein Milchsäurepolymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000 bereitgestellt, wobei der Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000 darin nicht mehr als etwa 5 Gew.-% beträgt.
Ferner wird die Verwendung des Milchsäurepolymers, wie oben angegeben, als eine Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung und eine Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung, die das oben angegebene Milchsäurepolymer umfassen, bereitgestellt.
(Bessere Wirkung im Vergleich zum Stand der Technik)
Im Vergleich zu herkömmlichen Milchsäurepolymeren, die als biologisch abbaubare Polymere für Präparate mit verzögerter Freisetzung verwendet werden, hat das Milchsäurepolymer dieser Erfindung einen kleineren Gehalt an polymeren Materialien mit niedrigem Molekulargewicht, insbesondere einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000, und verursacht daher kaum eine anfängliche übermäßige Freisetzung.
Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
Das Milchsäurepolymer dieser Erfindung ist ein Homopolymer von Milchsäure. Solch ein Homopolymer hat für gewöhnlich einen Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000 von nicht mehr als etwa 5 Gew.-%, bevorzugt einen Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000 von nicht mehr als etwa 5 Gew.-%, wobei der Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 3.000 nicht mehr als etwa 1,5 Gew.-% beträgt, stärker bevorzugt einen Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000 von nicht mehr als etwa 5 Gew.-%, wobei der Gehalt hat polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 3.000 nicht mehr als etwa 1,5 Gew.-% beträgt und der Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 1.000 nicht mehr als etwa 0,1 Gew.-% beträgt.
Das Milchsäurepolymer der vorliegenden Erfindung hat für gewöhnlich ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, bevorzugt 15.000 bis 30.000, stärker bevorzugt 20.000 bis 25.000.
Das Milchsäurepolymer mit hohem Molekulargewicht, das als Ausgangsmaterial zur Herstellung des angestrebten Milchsäurepolymers verwendet werden soll, ist kommerziell erhältlich oder kann durch Polymerisation auf herkömmliche Art und Weise erhalten werden, und hat für gewöhnlich ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 500.000, bevorzugt 30.000 bis 100.000. Herkömmliche Polymerisationsverfahren umfassen die Polykondensation von Milchsäure, die Ringöffnungspolymerisation von Lactid, in Gegenwart eines Katalysators wie Lewissäure (z. B. Diethylzink, Triethylaluminium, Zinn(II)octanoat) oder einem Metallsalz, die Ringöffnungspolymerisation von Lactid auf dieselbe Art und Weise wie oben in Gegenwart eines Hydroxycarbonsäurederivats, worin die Carboxygruppe geschützt ist (z. B. Internationale Veröffentlichung Nr. WO 00/35990 ), die Ringöffnungspolymerisation von Lactid, unter Verwendung eines Katalysators unter Erwärmung (z. B. J. Med. Chem. 16, 897 (1973)), usw.
Als Polymerisationsverfahren gibt es die Massepolymerisation, wo Lactid oder dergleichen als Schmelze der Polymerisation unterzogen wird, die Lösungspolymerisation, wo Lactid oder dergleichen als eine Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel der Polymerisation unterzogen wird, usw. In dieser Erfindung wird hinsichtlich der industriellen Herstellung vorteilhafterweise ein Milchsäurepolymer mit hohem Molekulargewicht, erhalten durch Lösungspolymerisation, als das Ausgangsmaterial zur Herstellung des angestrebten Milchsäurepolymers verwendet.
Das bei der Lösungspolymerisation zur Auflösung des Lactids verwendete Lösungsmittel können zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), Decalin, Dimethylformamid oder dergleichen sein.
Für die Hydrolyse des so erhaltenen Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht kann ein an sich herkömmliches Hydrolyseverfahren übernommen werden. Zum Beispiel wird das Milchsäurepolymer mit hohem Molekulargewicht in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, und hierzu werden Wasser und, wenn notwendig, Säure zugegeben, gefolgt von der Umsetzung.
Das Lösungsmittel, das das Milchsäurepolymer mit hohem Molekulargewicht auflöst, kann irgendeines sein, mit dem ein Gewichtsteil des Polymers in nicht mehr als 10 Gew.-teilen gelöst werden kann. Spezielle Beispiele sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol), cyclische Ether (z. B. Tetrahydrofuran), Aceton, N,N-Dimethylformamid usw. Ist das Lösungsmittel, das bei der Polymerisation zur Herstellung des Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht verwendet wird, eines, das auch zur Hydrolyse eines solchen Polymers nutzbar ist, können die Polymerisation und die Hydrolyse nacheinander durchgeführt werden, ohne das polymerisierte Milchsäurepolymer mit hohem Molekulargewicht zu isolieren.
Die Menge des Lösungsmittels, das das Milchsäurepolymer mit hohem Molekulargewicht auflöst, beträgt für gewöhnlich das 0,1- bis 100fache, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt das 1- bis 10fache, bezogen auf das Gewicht, des Polymers als den gelösten Stoff. Die Menge an Wasser, das zugegeben werden muß, beträgt für gewöhnlich 0,001 bis 1 Gew.-teil(e), bevorzugt 0,01 bis 0,1 Gew.-teil(e), in bezug auf ein Gewichtsteil des Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht.
Beispiele für die Säure, die, wenn erforderlich, zugegeben werden kann, umfassen anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure), organische Säuren (z. B. Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure) usw., von denen Milchsäure bevorzugt ist. Die Menge der zuzugebenden Säure beträgt für gewöhnlich nicht mehr als 10 Gew.-teile, bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-teil, bezogen auf ein Gewichtsteil des Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht.
Die Reaktionstemperatur für die Hydrolyse beträgt für gewöhnlich 0 bis 150°C, bevorzugt 20 bis 80°C. Die Reaktionszeit für die Hydrolyse variiert mit dem gewichtsmittleren Molekulargewicht des Milchsäurepolymers und der Reaktionstemperatur und beträgt für gewöhnlich 10 Minuten bis 100 Stunden, bevorzugt 1 bis 20 Stunden.
Das Ende der Hydrolyse kann auf der Basis des gewichtsmittleren Molekulargewichts des hydrolysierten Produktes bestimmt werden. Genauer gesagt, wird die Probenname des hydrolysierten Produktes bei einem geeigneten Intervall während der Hydrolyse durchgeführt und das gewichtsmittlere Molekulargewicht des als Probe entnommenen hydrolysierten Produktes wird durch Gelpermeationschromatographie (GPC) gemessen. Wenn sich bestätigt, daß das gewichtsmittlere Molekulargewicht etwa 15.000 bis 50.000, bevorzugt etwa 15.000 bis 30.000, stärker bevorzugt etwa 20.000 bis 25.000 beträgt, wird die Hydrolyse beendet.
Das Verfahren zur Ausfällung des angestrebten Milchsäurepolymers aus der Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, erhalten durch Hydrolyse des Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht, umfaßt zum Beispiel ein Verfahren zur Kontaktierung einer Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, mit einem Lösungsmittel, mit dem das angestrebte Milchsäurepolymer, das darin enthalten ist, ausgefällt werden kann.
Die Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, ist bevorzugt eine, in der das Milchsäurepolymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, bevorzugt 15.000 bis 30.000, stärker bevorzugt 20.000 bis 25.000 in einem Lösungsmittel wie halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Chloroform, Dichlormethan), aromatischen Kohlenwasserstoffen (z. B. Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol), cyclischen Ethern (z. B. Tetrahydrofuran), Aceton oder N,N-Dimethylformamid in einer Konzentration von etwa 10 bis 50 Gew.-% gelöst wird.
Das Lösungsmittel zur Ausfällung des angestrebten Milchsäurepolymers in der Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, kann zum Beispiel Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol), acyclische Ether (z. B. Isopropylether), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan), Wasser oder dergleichen sein.
Die Menge des Lösungsmittels, mit dem das angestrebte Milchsäurepolymer ausgefällt werden kann, beträgt für gewöhnlich 0,1 bis 100 Gew.-teile, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-teile, in bezug auf ein Gewichtsteil des flüssigen Mediums in der Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält.
Ein bevorzugtes Beispiel für die Kombination des flüssigen Mediums und des Lösungsmittels sowie für deren Anteil ist die Kombination unter Verwendung von 2 bis 10 Gew.-teilen Isopropylether als das Lösungsmittel zur Reduktion der Löslichkeit des angestrebten Milchsäurepolymers, bezogen auf ein Gewichtsteil Dichlormethan, das als das flüssiges Medium in der Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, in einem Anteil von 1 bis 5 Gew.-teilen in bezug auf ein Gewichtsteil des gelösten Stoffes, verwendet wird.
Beim Kontakt des Lösungsmittels, das das angestrebte Milchsäurepolymer ausfällen kann, mit der Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, beträgt die Temperatur des Lösungsmittels für gewöhnlich –20 bis 60°C, bevorzugt 0 bis 40°C, und die Temperatur der Lösung beträgt für gewöhnlich 0 bis 40°C, bevorzugt 10 bis 30°C.
Als das Verfahren zur Kontaktierung des Lösungsmittels, mit dem die angestrebte Milchsäure ausgefällt werden kann, mit der Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, ist die Zugabe der Lösung zu dem Lösungsmittel auf einmal, die tropfenweise Zugabe der Lösung zu dem Lösungsmittel, die Zugabe des Lösungsmittels zu der Lösung auf einmal, die tropfenweise Zugabe des Lösungsmittels zu der Lösung usw. möglich.
Das so erhaltene Milchsäurepolymer der Erfindung hat einen vorteilhaften Gehalt an terminalen Carboxylgruppen, geeignet als eine Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung, und kann als eine solche Matrix verwendet werden. Wird das Milchsäurepolymer als eine Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung verwendet, hat eine darin einzukapselnde physiologisch aktive Substanz keine besondere Einschränkung, sofern sie pharmakologisch wirksam ist. Die physiologisch aktive Substanz kann eine Peptidverbindung oder eine Nicht-Peptidverbindung sein. Als die Nicht-Peptidverbindung werden exemplarisch ein Agonist, ein Antagonist, eine Verbindung mit Enzyminhibierungsaktivität usw. angegeben.
Eine Peptidverbindung ist bevorzugt zum Beispiel eine physiologisch aktive, die genauer gesagt ein Molekulargewicht von etwa 300 bis 40.000, bevorzugt etwa 400 bis 30.000, stärker bevorzugt etwa 500 bis 25.000, am stärksten bevorzugt etwa 500 bis 20.000 hat.
Beispiele für das physiologisch aktive Peptid umfassen Freisetzungshormon für Luteinisierungshormon (LH-RH), Insulin, Somatostatin, Wachstumshormon, Freisetzungshormon für Wachstumshormon (GH-RH), Prolactin, Erythropoietin, Nebennierenrindenhormon, melanozytenstimulierendes Hormon, Freisetzungshormon für Schilddrüsenhormon, Schilddrüsenstimulierungshormon, Luteinisierungshormon, Follitropin, Vasopressin, Oxytocin, Calcitonin, Gastrin, Sekretin, Pankreozymin, Cholecystokinin, Angiotensin, humanes Plazentalaktogen, humanes Choriogonadotropin, Enkephalin, Endorphin, Kyotorphin, Tuftsin, Thymopoietin, Thymosin, Thymothymulin, Thymus-Humoral-Faktor, Thymusfaktor in Blut, Tumor-Nekrose-Faktor, Kolonieinduzierungsfaktor, Motilin, Dynorphin, Bombesin, Neurotensin, Cerulein, Bradykinin, atrialer natriuretischer Faktor, Nervenwachstumsfaktor, Zellproliferationsfaktor, Neurotrophiefaktor, Endothelin-Antagonisten-Peptid usw., deren Derivate, deren Fragmente und Derivate davon usw.
Das physiologisch aktive Peptid kann in freier Form oder in Form eines pharmakologisch akzeptablen Salzes vorliegen. Beispiele für das Salz sind im Falle des physiologisch aktiven Peptids mit einer basischen Gruppe wie Amino, Salze mit anorganischen Säuren (z. g. Carbonsäure, Bicarbonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure), Salze mit organischen Säuren (z. B. Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure) usw. Im Falle des physiologisch aktiven Peptids mit einer sauren Gruppe wie Carboxyl sind Beispiele für das Salz Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetalle (z. B. Natrium, Kalium) und Erdalkalimetalle (z. B. Calcium, Magnesium), Salze mit organischen Basen wie organische Amine (z. B. Triethylamin) und basische Aminosäuren (z. B. Arginin). Das physiologisch aktive Peptid kann auch einen Metallkomplex wie Kupferkomplex oder Zinkkomplex bilden.
Von den physiologisch aktiven Peptiden wie oben exemplarisch dargestellt, sind LH-RH-Derivate und deren Salze bevorzugt, die bei der Behandlung Sexualhormon-abhängiger Störungen wie Prostatakrebs, gutartiger Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmutterleiomyom, Pubertas praecox und Brustkrebs wirksam oder für die Kontrazeption nützlich sind. Spezielle Beispiele sind Leuprorelin, Buserelin, Goserelin, Tryptorelin, Nafarelin, Histrelin, Deslorelin, Meterelin, Gonadorelin usw.
Das Präparat mit verzögerter Freisetzung, hergestellt unter Verwendung des Milchsäurepolymers der Erfindung als eine Matrix kann zusätzlich zu der physiologisch aktiven Substanz ein oberflächenaktives Mittel wie Tween 80 (hergestellt von Atlas Powder) und HCO-60 (hergestellt von Nikko Chemicals), ein Polysaccharid wie Carboxymethylcellulos, Natriumalginat und Natriumhyaluronat, ein Dispergiermittel wie Protaminsulfat und Polyethylenglykol 400, einen Konservierungsstoff wie Methylparaben und Propylparaben, ein isotonisches Mittel wie Natriumchlorid, Mannitol, Sorbitol und Glukose, ein Öl oder Fett wie Sesamöl und Maisöl, ein Phospholipid wie Lezithin, einen Trägerstoff wie Laktose, Maisstärke, Mannitol und Cellulose, ein Dextrinbindemittel wie Saccharose, Akaziengummi, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose, ein Desintegrationsmittel wie Carboxymethylcellulose-Calcium, ein Medikamentenhaltemittel wie Gelatine, Hydroxynaphthoesäure und Salicylsäure usw. enthalten.
Das Präparat mit verzögerter Freisetzung, das das Milchsäurepolymer der Erfindung als das biologisch abbaubare Polymer umfaßt, kann durch ein an sich herkömmliches Verfahren wie ein Unterwasser-Trocknungsverfahren, Phasentrennungsverfahren, Sprühtrocknungsverfahren oder irgendein anderes Verfahren, das diesen ähnelt, hergestellt werden.
Nachstehend wird die Herstellung von Mikrokapseln (hierin nachstehend manchmal als „Mikrokügelchen” bezeichnet) als ein Beispiel für das Präparat mit verzögerter Freisetzung erklärt. In jedem Schritt oder Stadium des Herstellungsverfahrens kann gegebenenfalls irgendein Medikamentenhaltemittel (z. B. Gelatine, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure) auf herkömmliche Art und Weise verwendet werden.
(I) In-Wasser-Trocknungsverfahren
(i) O/W-Verfahren
In diesem Verfahren wird zuerst eine Lösung aus dem Milchsäurepolymer der vorliegenden Erfindung (nachstehend manchmal als „biologisch abbaubares Polymer” bezeichnet) in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Das organische Lösungsmittel, das zur Herstellung des Präparats mit verzögerter Freisetzung gemäß der Erfindung nutzbar ist, hat bevorzugt einen Siedepunkt von 120°C oder niedriger.
Als das organische Lösungsmittel können zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid), Ether (z. B. Ethylether, Isopropylether), Fettsäureester (z. B. Ethylacetat, Butylacetat), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), Alkohole (z. B. Ethanol, Methanol), Acetonitril usw. verwendet werden. Von diesen werden günstigerweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan verwendet. Diese Lösungsmittel können in einem Gemisch in einem geeigneten Anteil verwendet werden, und in diesem Fall sind Gemische von halogenierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, insbesondere ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol, bevorzugt.
Die Konzentration des biologisch abbaubaren Polymers der Erfindung in der Lösung variiert mit dem Molekulargewicht des biologisch abbaubaren Polymers und der Art des organischen Lösungsmittels. Wird beispielsweise Dichlormethan als das organische Lösungsmittel verwendet, kann die Konzentration für gewöhnlich etwa 0,5 bis 70 Gew.-%, bevorzugt etwa 1 bis 60 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 2 bis 50 Gew.-% betragen. Für den Fall, daß ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol als das organische Lösungsmittel verwendet wird, kann Ethanol im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis 50% (V/V), bevorzugt etwa 0,05 bis 40% (V/V), stärker bevorzugt etwa 0,1 bis 30% (V/V), basierend auf der Gesamtmenge, eingesetzt werden.
Zu der so hergestellten organischen Lösung des biologisch abbaubaren Polymers wird eine physiologisch aktive Substanz, um es aufzulösen oder zu dispergieren, zugegeben. Die physiologisch aktive Substanz wird in einer solchen Menge verwendet, daß das Gewichtsverhältnis der physiologisch aktiven Substanz und des biologisch abbaubaren Polymers für gewöhnlich nicht mehr als etwa 1/1, bevorzugt nicht mehr als etwa 1/2 beträgt.
Dann wird die organische Lösung, die die physiologisch aktive Substanz oder deren Salz und das biologisch abbaubare Polymer umfaßt, zu einer Wasserphase gegeben, um eine O-(Ölphase)/W-(Wasserphase)-Emulsion herzustellen, gefolgt vom Eindampfen des Lösungsmittels in der Ölphase, um Mikrokapseln zu erhalten. Das Volumen der Wasserphase beträgt für gewöhnlich etwa das 1- bis 10.000fache, bevorzugt etwa das 5- bis 50.000fache, stärker bevorzugt etwa das 10- bis 2.000fache von dem der Ölphase.
Je nach Bedarf kann ein Emulgator in die Wasserphase eingeführt werden. Im allgemeinen kann der Emulgator irgendeiner sein, mit dem man eine stabile O/W-Emulsion bilden kann. Spezielle Beispiele des nutzbaren Emulgators sind anionische oberflächenaktive Mittel (z. B. Natriumoleat, Natriumstearat, Natriumlaurylsulfat), nicht-ionische oberflächenaktive Mittel (z. B. Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester [Tween 80, Tween 60, hergestellt von Atlas Powder], Polyoxyethylen-Rizinusölderivate [HCO-60, HCO-50, hergestellt von Nikko Chemicals]), Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Lezithin, Gelatine, Hyaluronsäure usw. Diese Emulgatoren können allein oder in Kombination verwendet werden. Sofern verwendet, beträgt die Konzentration des Emulgators bevorzugt etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, insbesondere etwa 0,05 bis 5 Gew.-%.
Ein Mittel zur Regulierung des osmotischen Drucks kann auch in die Wasserphase eingeführt werden. Als das Mittel zur Regulierung des osmotischen Drucks kann irgendeines verwendet werden, das einen osmotischen Druck in wässeriger Lösung zeigt. Als das Mittel zur Regulierung des osmotischen Drucks werden exemplarisch mehrwertige Alkohole, einwertige Alkohole, Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharid und Aminosäuren und deren Derivate dargestellt.
Beispiele für die mehrwertigen Alkohole sind dreiwertige Alkohole (z. B. Glycerol), fünfwertige Alkohole (z. B. Arabitol, Xylitol, Adonitol), sechswertige Alkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol, Dulcitol) usw. Von diesen werden bevorzugt sechswertige Alkohole, insbesondere Mannitol, verwendet. Beispiele für die einwertigen Alkohole sind Methanol, Ethanol, Isopropanol usw., von denen Ethanol bevorzugt ist. Beispiele für Monosaccharide sind Pentosen (z. B.
Arabinose, Xylose, Ribose, 2-Deoxyribose), Hexosen (z. B. Glukose, Fructose, Galactose, Mannose, Sorbose, Rhamnose, Fucose) usw., von denen Hexosen bevorzugt verwendet werden. Als die Oligosaccharide können zum Beispiel Trisaccharide (z. B. Maltotriose, Raffinose), Tetrasaccharide (z. B. Stachyose) verwendet werden, von denen günstigerweise Trisaccharide verwendet werden.
Die Derivate von Monosacchariden, Disacchariden und Oligosacchariden umfassen zum Beispiel Glucosamin, Galactosamin, Glucuronsäure, Galacturonsäure usw. Die Aminosäuren sind nutzbar, sofern diese L-Konfiguration aufweisen, und die speziellen Beispiele sind Glycin, Leuzin, Arginin usw., von denen L-Arginin bevorzugt ist.
Die Mittel zur Regulierung des osmotischen Drucks können allein oder in Kombination verwendet werden. Sofern verwendet, kann die Konzentration so sein, daß der osmotische Druck der Wasserphase etwa das 1/50- bis 5fache, bevorzugt etwa das 1/25- bis 3fache von der physiologischen Kochsalzlösung beträgt.
Die Entfernung des organischen Lösungsmittels kann durch ein an sich herkömmliches Verfahren oder irgendein anderes Verfahren, das diesem ähnelt, erreicht werden. Beispielsweise wird das Eindampfen des organischen Lösungsmittels unter atmosphärischem Druck oder stufenweise vermindertem Druck unter Rühren mit einem Propellerrührer oder einem Magnetrührer oder unter Kontrolle des Grades an Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers durchgeführt.
Die so hergestellten Mikrokapseln werden durch Zentrifugation oder Filtration gesammelt, mit destilliertem Wasser mehrere Male wiederholt gewaschen, um die physiologisch aktive Substanz, den Emulgator und jegliche anderen Materialien, die an den Oberflächen der Mikrokapseln haften, zu eliminieren und in destilliertem Wasser wieder zu dispergieren, gefolgt von Gefriertrocknung.
Während der Herstellung kann den Mikrokapseln ein Antihaftmittel zugegeben werden, um die Haftung zwischen oder unter diesen zu verhindern. Beispiele für das Antihaftmittel sind wasserlösliche Polysaccharide (z. B. Mannitol, Laktose, Glucose, Stärken wie Maisstärke), Aminosäuren (z. B. Glycin), Proteine (z. B. Fibrin, Kollagen) usw. Von diesen ist Mannitol bevorzugt.
Nach dem Gefriertrocknen können die Feuchtigkeit und das organische Lösungsmittel in den Mikrokapseln gegebenenfalls durch Erwärmung unter einem Umstand, der nicht zum Schmelzen der Mikroemulsionen führt, eliminiert werden. Die Erwärmung wird bevorzugt bei einer Temperatur, die leicht höher ist, als die mittlere Glasübergangstemperatur des biologisch abbaubaren Polymers, wie durch die Verwendung eines Differential-Scanning-Kalorimeters unter einer Temperatursteigerungsrate von 10 bis 20°C/min bestimmt, durchgeführt. Stärker bevorzugt wird die Erwärmung bei einer Temperatur von der mittleren Glasübergangstemperatur des biologisch abbaubaren Polymers bis zu einer etwa 3°C höheren Temperatur als der mittleren Glasübergangstemperatur bewirkt.
Die Erwärmungszeit wird mit der Menge der Mikrokapseln und normalerweise etwa 12 bis 168 Stunden, bevorzugt etwa 24 bis 120 Stunden, stärker bevorzugt etwa 48 bis 96 Stunden variiert, nachdem die Mikrokapseln selbst eine vorbestimmte Temperatur erreicht haben.
Für das Erwärmungsverfahren besteht keine besondere Einschränkung, sofern die Sammlung der Mikrokapseln einheitlich erwärmt wird. Die Erwärmung wird daher beispielsweise durch Heißlufttrocknung in einem Thermostatbad, einem Fließbettank, einem mobilen Bad oder einem Brennofen oder durch Heißlufttrocknung mit Mikrowellen durchgeführt. Besonders bevorzugt ist das Heißlufttrocknen in einem Thermostatbad.
(ii) W/O/W-Verfahren
In diesem Verfahren wird zuerst eine Lösung aus dem biologisch abbaubaren Polymer der Erfindung in einem organischen Lösungsmittel hergestellt.
Als das organische Lösungsmittel können zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid), Ether (z. B. Ethylether, Isopropylether), Fettsäureester (z. B. Ethylacetat, Butylacetat), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), Alkohole (z. B. Ethanol, Methanol), Acetonitril usw. verwendet werden. Von diesen werden günstigerweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan, verwendet. Diese Lösungsmittel können in einem Gemisch in einem geeigneten Anteil verwendet werden, und in diesem Fall sind Gemische aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, insbesondere ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol, bevorzugt.
Die Konzentration des biologisch abbaubaren Polymers in der organischen Lösung variiert mit dem Molekulargewicht des biologisch abbaubaren Polymers und der Art des organischen Lösungsmittels. Wird beispielsweise Dichlormethan als das organische Lösungsmittel verwendet, kann die Konzentration für gewöhnlich etwa 0,5 bis 70 Gew.-%, bevorzugt etwa 1 bis 60 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 2 bis 50 Gew.-%, betragen.
Zu der so hergestellten organischen Lösung aus dem biologisch abbaubaren Polymer (Ölphase) wird eine Lösung aus einer physiologisch aktiven Substanz oder ihrem Salz (unter Verwendung von Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol) als ein Lösungsmittel) zugegeben. Das resultierende Gemisch wird durch ein an sich herkömmliches Verfahren mit einem Homogenisator oder mit Ultraschall emulgiert, um eine W/O-Emulsion zu bilden.
Dann wird die so erhaltene W/O-Emulsion, die die physiologisch aktive Substanz und das biologisch abbaubare Polymer umfaßt, unter Bildung einer W-(innere Wasserphase)/O-(Ölphase)/W-(äußere Wasserphase)-Emulsion zu einer Wasserphase gegeben, gefolgt vom Eindampfen des Lösungsmittels in der Ölphase, um Mikrokapseln zu erzeugen. Das Volumen der äußeren Wasserphase beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 10.000 Teile, bevorzugt etwa 5 bis 50.000 Teile, stärker bevorzugt etwa 10 bis 2.000 Teile in bezug auf ein Teil der Ölphase.
Der Emulgator und das Mittel zur Regulierung des osmotischen Drucks, die gegebenenfalls zu der äußeren Wasserphase zugegeben werden können, und das anschließende Verfahren zur Herstellung sind dieselben, wie zuvor im Absatz (I)(i) angegeben.
(II) Phasentrennungsverfahren
Werden die Mikrokapseln durch dieses Verfahren hergestellt, wird ein Koazervationsmittel stufenweise zu der organischen Lösung, die die physiologisch aktive Substanz und das biologisch abbaubare Polymer umfaßt, wie in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren im vorstehenden Absatz (I) angegeben, unter Rühren zugegeben, um die Mikrokapseln auszufällen und zu verfestigen. Das Koazervationsmittel wird für gewöhnlich in einer Menge von etwa dem 0,01- bis 1.000fachen, bevorzugt etwa dem 0,05- bis 500fachen, am stärksten bevorzugt etwa dem 0,1- bis 200fachen des Volumens der Ölphase eingesetzt.
Im Hinblick auf das Koazervationsmittel besteht keine besondere Einschränkung, sofern es eine Verbindung mit hohem Molekulargewicht, ein Mineralöl, ein Pflanzenöl oder dergleichen ist, das mit einem organischen Lösungsmittel mischbar ist, und das abbaubare Polymer der Erfindung darin nicht auflöst. Spezielle Beispiele sind Silikonöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsaatenöl, Kokosnußöl, Leinsamenöl, Mineralöl, n-Hexan, n-Heptan usw. Diese können allein oder in Kombination verwendet werden.
Die so hergestellten Mikrokapseln werden im Gegensatz zu der physiologisch aktiven Substanz und dem biologisch abbaubaren Polymer dieser Erfindung gesammelt, mit Heptan oder dergleichen wiederholt gewaschen, um das Koazervationsmittel zu entfernen, usw., gefolgt von der Trocknung unter vermindertem Druck. Alternativ werden die Mikrokapseln auf dieselbe Art und Weise wie bei dem In-Wasser-Trocknungsverfahren im vorstehenden Absatz (I) angegeben, gewaschen und gefriergetrocknet, wenn notwendig, gefolgt vom Heißlufttrocknen.
(III) Sprühtrocknungsverfahren
Zur Herstellung der Mikrokapseln durch dieses Verfahren, wird die organische Lösung oder Dispersion, die die physiologisch aktive Substanz und das biologisch abbaubare Polymer umfaßt, wie für das In-Wasser-Trocknungsverfahren unter dem vorstehenden Absatz (I) angegeben, mit Hilfe einer Düse in die Trocknungskammer eines Sprühtrockners gespritzt, um so das Lösungsmittel in den zerstäubten Tröpfchen innerhalb kürzester Zeit einzudampfen, um die Mikrokapseln herzustellen. Die Düse kann eine Zweistromdüse, eine Druckdüse, eine Drehscheibe oder dergleichen sein. Wenn erforderlich, können das Waschen und Gefriertrocknen, gegebenenfalls gefolgt vom Heißlufttrocknen, auf dieselbe Art und Weise, wie für das In-Wasser-Trocknungsverfahren unter dem vorstehenden Absatz (I) angegeben, bewirkt werden.
Als ein Beispiel für ein anderes Präparat als die Mikrokapseln gibt es Mikroteilchen, die durch das Eindampfen des organischen Lösungsmittels und Wasser der organischen Lösung oder Dispersion, die die physiologisch aktive Substanz und das biologisch abbaubare Polymer umfaßt, wie für das In-Wasser-Trocknungsverfahren im vorstehenden Absatz (I) angegeben, unter Kontrolle des Grades an Vakuum, beispielsweise unter Verwendung eines Rotationsverdampfers, zur Trockne, gefolgt vom Pulverisieren mit Hilfe einer Strahlmühle oder dergleichen unter Erhalt von Feinteilchen, d. h. Mikroteilchen, hergestellt werden können. Je nach Bedarf können die so erhaltenen Mikroteilchen weiter gewaschen und gefriergetrocknet werden, gegebenenfalls gefolgt vom Heißlufttrocknen, auf dieselbe Art und Weise, wie in dem Unterwasser-Trocknungsverfahren unter dem vorstehenden Absatz (I).
Die Mikrokapseln oder Mikroteilchen, wie oben erhalten, können die günstige Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz erreichen, entsprechend der Zersetzungsrate des biologisch abbaubaren Polymers, das darin verwendet wird.
Die obige Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung kann als solche oder nach der Formulierung in irgendeine geeignete Präparatform unter Verwendung derselben als Ausgangsmaterial verabreicht werden, wobei die Präparatform eine Injektion oder ein Implantat zur intramuskulären, subkutanen oder intraorganen Verabreichung, ein transmuköses Mittel durch die Nasenhöhle, das Rektum, den Uterus oder dergleichen, ein orales Mittel wie ein festes Präparat (z. B. Kapseln wie weiche Gelatinekapseln und harte Gelatinekapseln, Körnchen, Pulver) und ein flüssiges Präparat (z. B. Sirup, eine Emulsion, eine Suspension) usw. umfaßt.
Beispielsweise kann die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung als eine Injektion mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, indem die Zusammensetzung mit Wasser und einem Dispergiermittel (z. B. einem oberflächenaktiven Mittel wie Tween 80 und HCO-60, einem Polysaccharid wie Natriumhyaluronat, Carboxymethylcellulose und Natriumalginat), einem Konservierungsstoff (z. B. Methylparaben, Propylparaben), einem Isotonizitätsmittel (z. B. Natriumchlorid, Mannitol, Sorbitol, Glukose, Prolin) oder dergleichen zur Erzeugung einer wässerigen Suspension gemischt wird, oder durch Dispergierung der Zusammensetzung in einem Pflanzenöl (z. B. Sesamöl, Maisöl) oder dergleichen zur Erzeugung einer öligen Suspension. Die wässerige oder ölige Suspension ist besonders als eine Injektion mit verzögerter Freisetzung nutzbar.
Die Teilchengröße in der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung kann in einem Bereich, in dem sie durch eine Nadel zur Injektion paßt, liegen, der für gewöhnlich etwa 0,1 bis 300 μm, bevorzugt etwa 0,5 bis 150 μm, stärker bevorzugt etwa 1 bis 100 μm hinsichtlich der durchschnittlichen Teilchengröße beträgt. Die durchschnittliche Teilchengröße kann durch ein an sich herkömmliches Verfahren unter Verwendung eines Geräts zur Messung der Teilchengrößenverteilung mit Laseranalyse (SALD2000A: hergestellt von Shimadzu Seisakusho) bestimmt werden.
Zur Erzeugung eines sterilen Präparats unter Verwendung der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die mit dem Milchsäurepolymer der vorliegenden Erfindung als Matrix erhalten wird, können alle Stadien und Schritte der Herstellung sterilisiert werden. Alternativ kann die Sterilisierung mit γ-Strahlen oder die Einführung eines antiseptischen Mittels angewendet werden. In jedem Fall besteht hinsichtlich der Sterilisierung keine besondere Einschränkung.
Die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die unter Verwendung des Milchsäurepolymers der vorliegenden Erfindung als Matrix erhalten wird, ist nur wenig toxisch und kann als ein sicheres Medikament für Säuger verwendet werden (z. B. Menschen, Kühe, Schweine, Hunde, Katzen, Mäuse, Ratten, Kaninchen).
Die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung kann als ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung verschiedener Krankheiten, in Abhängigkeit der physiologisch aktiven Substanz, die darin enthalten ist, verwendet werden. Ist die physiologisch aktive Substanz beispielsweise ein LH-RH-Derivat, kann die Zusammensetzung als ein Mittel zur Vorbeugung und Behandlung Sexualhormon-abhängiger Störungen, insbesondere Sexualhormon-abhängiger Krebsarten (z. B. Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs, Hypophysentumor), gutartiger Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmutterleiomyom, Pubertas praecox, Dysmenorrhö, Amenorrhö, prämenstruellem Syndrom, multilokulärem Eierstocksyndrom usw. oder als ein Mittel zur Kontrazeption (oder im Falle der Nutzung des Rebound-Effekts nach der Unterbrechung der Verabreichung, zur Vorbeugung und Behandlung von Unfruchtbarkeit) verwendet werden. Die Zusammensetzung kann auch als ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung eines gutartigen oder malignen Tumors, der nicht vom Sexualhormon abhängt, sondern sensitiv für LH-RH ist, verwendet werden.
Die Dosiermenge der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung kann der effektiven Dosis der physiologisch aktiven Substanz als Wirkstoff darin entsprechen, obgleich sie mit der Art und dem Gehalt der physiologisch aktiven Substanz, der Formulierung, der Dauer zur Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz, dem Symptom der Krankheit, der Tierart usw. variiert. Eine Einzeldosiermenge der physiologisch aktiven Substanz kann geeigneterweise aus einem Bereich von etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht für einen menschlichen Erwachsenen, wenn das Präparat mit verzögerter Freisetzung 6 Monate abdeckt, ausgewählt werden.
Eine Einzeldosis der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung kann geeigneterweise aus einem Bereich von etwa 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt einem Bereich von etwa 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht für einen menschlichen Erwachsenen ausgewählt werden.
Die Häufigkeit der Verabreichung kann geeigneterweise zwischen einmal für mehrere Wochen, einmal für einen Monat, einmal für mehrere Monate (z. B. 3 Monate, 4 Monate, 6 Monate) usw. ausgewählt werden, wobei die Art und der Gehalt der physiologisch aktiven Substanz als ein Wirkstoff, die Formulierung, die Dauer zur Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz, das Symptom der Krankheit, die Tierart usw. in Betracht gezogen werden.
Wie oben angegeben, ist das Milchsäurepolymer der vorliegenden Erfindung als eine Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung nützlich, die eine physiologisch aktive Substanz enthalten und die anfängliche übermäßige Freisetzung verhindern und eine stabile Freisetzungsrate der physiologisch aktiven Substanz über einen langen Zeitraum, zum Beispiel sechs Monate oder mehr, aufrechterhalten.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen ausführlich erklärt, diese Beispiele sollten jedoch nicht so angesehen werden, daß der Umfang der vorliegenden Erfindung auf diese beschränkt ist.
Beispiele
In den folgenden Beschreibungen sind das gewichtsmittlere Molekulargewicht und der Polymergehalt jeweils die in bezug auf Polystyrol, gemessen durch Gelpermeationschromatographie (GPC) unter Verwendung von monodispersem Polystyrol als dem zertifizierten Referenzmaterial, und dem daraus berechneten gewichtsmittleren Molekulargewicht und Polymergehalt. Alle Messungen wurden mit einem Hochleistungs-GPC-Gerät (hergestellt von Tosoh Corp.; HLC-8120GPC) unter Verwendung von SuperH4000x2 und SuperH2000 (beide hergestellt von Tosoh Corp.) als Säule und Tetrahydrofuran bei einer Flußrate von 0,6 ml/min als mobiler Phase durchgeführt. Die Detektion wurde mit Differentialbrechungsindex bewirkt.
Herstellungsbeispiel 1: Synthese des Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht
Zu dehydratisiertem Xylol (230 ml) wurden 1,0 mol/l Diethylzinkhexanlösung (4,1 ml), tert-Butyllactat (1,35 g) und DL-Lactid (230 g) zugegeben, und die Polymerisation wurde bei 120 bis 130°C für etwa 2 Stunden durchgeführt. Nach der Beendigung der Polymerisation wurde Dichlormethan (120 ml) in das Reaktionsgemisch gegossen, gefolgt von der Zugabe von Trifluoressigsäure (230 ml) für die Entschützungsreaktion. Nach der Beendigung der Reaktion wurde Dichlormethan (300 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das dann in Isopropylether (2.800 ml) gegossen wurde, um die Milchsäurepolymere mit hohem Molekulargewicht auszufällen. Der Niederschlag als das angestrebte Produkt wurde wiederholt mit Dichlormethan/Isopropylether ausgefällt, um ein Milchsäurepolymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von etwa 40.000 zu erhalten.
Referenz 1
Das im Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Polymer wurde in Dichlormethan (600 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen, um sie neutral zu machen, und eine 90%ige wässerige Milchsäurelösung (70 g) wurde zugegeben, gefolgt von der Umsetzung bei 40°C. Wenn das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Polymers, das in dem Reaktionsgemisch gelöst ist, etwa 20.000 erreichte, wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt, und Dichlormethan (600 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, um es neutral zu machen, konzentriert und getrocknet, um ein Milchsäurepolymer zu erhalten. Der Gehalt an terminalen Carboxylgruppen in dem Milchsäurepolymer betrug etwa 80 μmol, bezogen auf 1 g des Polymers, und der Gehalt des Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000 betrug 7,29 Gew.-%.
Beispiel 1
Das im Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Polymer wurde in Dichlormethan (600 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen, um sie neutral zu machen, und eine 90%ige wässerige Milchsäurelösung (70 g) wurde zugegeben, gefolgt von der Umsetzung bei 40°C. Wenn das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Polymers, das in dem Reaktionsgemisch gelöst ist, etwa 20.000 erreichte, wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt, und Dichlormethan (600 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, um es neutral zu machen, und tropfenweise zu Isopropylether (2.800 ml) gegeben, um das angestrebte Milchsäurepolymer auszufällen. Der Niederschlag wurde durch Dekantierung gesammelt und in Dichlormethan (600 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde konzentriert und getrocknet, um ein Milchsäurepolymer (160 g) zu erhalten. Der Gehalt an terminalen Carboxylgruppen in dem Milchsäurepolymer betrug etwa 70 μmol, bezogen auf 1 g des Polymers. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht, wie verwendet, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Milchsäurepolymers nach der Hydrolyse und das gewichtsmittlere Molekulargewicht und die Molekulargewichtsfraktionen des angestrebten Milchsäurepolymers, wie erhalten, werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiele 2 bis 6

Das Milchsäurepolymer der Erfindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht, wie verwendet, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Milchsäurepolymers nach der Hydrolyse und das gewichtsmittlere Molekulargewicht und die Molekulargewichtsfraktionen des angestrebten Milchsäurepolymers, wie erhalten, werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

		Bsp. 1	Bsp. 2	Bsp. 3	Bsp. 4	Bsp. 5	Bsp. 6
Mw des verwendeten Milchsäurepolymers mit hohem Molekulargewicht		40.500	43.600	40.400	43.300	38.600	55.000
Mw des Milchsäurepolymers nach der Hydrolyse		22.200	22.000	22.700	22.200	18.600	27.200
Mw des erhaltenen Milchsäurepolymers		22.900	22.000	21.900	22.300	19.400	28.200
Molekulargewichtsfraktion (%)	1–1.000	0,03	0,07	0,00	0,01	0,08	0,04
	1–3.000	0,95	1,12	0,87	0,90	1,45	0,62
	1–5.000	3,86	4,17	3,89	3,92	4,89	2,50

Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die Milchsäurepolymere, wie sie gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, nicht mehr als etwa 5 Gew.-% des Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000, nicht mehr als etwa 1,5 Gew.-% des Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als etwa 3.000 und nicht mehr als etwa 0,1 Gew.-% des Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 1.000 umfassen.
Industrielle Nutzung
Das Milchsäurepolymer dieser Erfindung, das nicht mehr als etwa 5 Gew.-% des Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000 umfaßt, ist als eine Matrix hauptsächlich für Medikamentenpräparate mit verzögerter Freisetzung nützlich. Das Mikrokapselpräparat mit verzögerter Freisetzung, das eine physiologisch aktive Substanz enthält, hergestellt unter Verwendung des Milchsäurepolymers, kann die anfängliche über mäßige Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz aus den Mikrokapseln verhindern und eine stabile Freisetzungsrate über einen langen Zeitraum effektiv aufrechterhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Milchsäurehomopolymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, wobei der Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000 darin nicht mehr als 5 Gew.-% beträgt, das das Hydrolysieren eines Milchsäurehomopolymers mit hohem Molekulargewicht, das Kontaktieren der resultierenden Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoholen, acyclischen Ethern und aliphatischen Kohlenwasserstoffen, und die Trennung und Sammlung des ausgefällten Milchsäurehomopolymers umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropylether und Hexan.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel Isopropylether ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Milchsäurehomopolymer mit hohem Molekulargewicht in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, gelöst und dann hydrolisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Chloroform, Dichlormethan, Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Milchsäurehomopolymer mit hohem Molekulargewicht ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 500.000 aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Milchsäurehomopolymer mit hohem Molekulargewicht ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 30.000 bis 100.000 aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Milchsäurehomopolymer mit hohem Molekulargewicht eines ist, das durch Lösungspolymerisation erhalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das hergestellte Milchsäurehomopolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 30.000 aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das hergestellte Milchsäurehomopolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 25.000 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die resultierende Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, eine Lösung des hydrolysierten Produktes eines Milchsäurehomopolymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000 nach der Hydrolyse des Milchsäurehomopolymers mit hohem Molekulargewicht in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, ist, wobei die Konzentration des hydrolysierten Produktes in der Lösung 10 bis 50 Gew.-% beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Bedingung, bei der das angestrebte Milchsäurehomopolymer ausgefällt werden kann, das Kontaktieren der Lösung, die das hydrolysierte Produkt enthält, mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoholen, acyclischen Ethern und aliphatischen Kohlenwasserstoffen, ist, und das ausgefällte Milchsäurehomopolymer abgetrennt und gesammelt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropylether und Hexan.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Lösungsmittel Isopropylether ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Milchsäurehomopolymer mit hohem Molekulargewicht in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, gelöst und dann hydrolysiert wird.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Chloroform, Dichlormethan, Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, wobei das Milchsäurehomopolymer mit hohem Molekulargewicht eines ist, das durch Lösungspolymerisation hergestellt wird.
Milchsäurehomopolymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, wobei der Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 5.000 darin nicht mehr als 5 Gew.-% beträgt.
Milchsäurehomopolymer nach Anspruch 18, wobei der Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 3.000 nicht mehr als 1,5 Gew.-% beträgt.
Milchsäurehomopolymer nach Anspruch 18, wobei der Gehalt an polymeren Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von nicht mehr als 1.000 nicht mehr als 0,1 Gew.-% beträgt.
Milchsäurehomopolymer nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht 15.000 bis 30.000 beträgt.
Milchsäurehomopolymer nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht 20.000 bis 25.000 beträgt.
Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung, umfassend das Milchsäurehomopolymer nach einem der Ansprüche 18 bis 22.
Verwendung des Milchsäurehomopolymers nach einem der Ansprüche 18 bis 22 als eine Matrix für Präparate mit verzögerter Freisetzung.