CN1461321A - 乳酸聚合物及其制备方法 - Google Patents

乳酸聚合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1461321A
CN1461321A CN01816006A CN01816006A CN1461321A CN 1461321 A CN1461321 A CN 1461321A CN 01816006 A CN01816006 A CN 01816006A CN 01816006 A CN01816006 A CN 01816006A CN 1461321 A CN1461321 A CN 1461321A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lactic acid
acid polymer
weight
average molecular
molecular weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN01816006A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1269870C (zh
Inventor
山本晃平
谷力
青木隆
畑善夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuji film and light pure drug Co., Ltd.
Original Assignee
Wako Pure Chemical Industries Ltd
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18729814&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1461321(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wako Pure Chemical Industries Ltd, Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Wako Pure Chemical Industries Ltd
Publication of CN1461321A publication Critical patent/CN1461321A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1269870C publication Critical patent/CN1269870C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/88—Post-polymerisation treatment
    • C08G63/89—Recovery of the polymer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/88—Post-polymerisation treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

一种生产重均分子量为15,000－50,000的乳酸聚合物的方法，在该聚合物中，重均分子量至多约5,000的聚合物材料的含量不超过约5wt％，其特征在于水解高分子量乳酸聚合物，将含有水解产物的所得溶液放置在能使目标乳酸聚合物沉淀的条件下，分离沉淀的乳酸聚合物并收集它们。该乳酸聚合物用作持续释放制剂用的基质。囊包生理活性物质的持续释放微胶囊制剂可充分防止生理活性物质从微胶囊中最初的过量释放，和长时间保持稳定的释放速率。

Description

乳酸聚合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及可用作药物制剂基质的可生物降解聚合物。
背景技术
具有持续释放性能的可生物降解聚合物用作微胶囊等的基质，而微胶囊用于囊包生理活性物质。作为这种可生物降解聚合物，已知的有例如聚乳酸和乳酸与羟基乙酸的共聚物(入JP-A-11/269094)。
这些可生物降解聚合物按通过常规的合成步骤生产出来就被使用。然而，已发现，通过开环聚合生产的这种聚合物的端羧基含量小和作为持续释放基质时的应用性差。由于该原因，所以已尝试使高分子量可生物降解聚合物水解，使其重均分子量变得合适，然后用作持续释放制剂的基质。然而，通过水解，随后水洗获得的聚合物容易导致最初的破裂，因此不适用于持续释放基质，甚至当所述聚合物具有适当的重均分子量和端羧基含量时。因此需要进一步的改进。
发明公开
(本发明待解决的技术问题)
在上述情况下，本发明旨在提供用作持续释放制剂的基质的乳酸聚合物，它可充分防止生理活性物质从囊包生理活性物质的微胶囊中最初的过量释放(最初的破裂)，并在长时间内保持生理活性物质的稳定释放速率。
(技术问题的解决)
作为深入研究的结果，已发现通过水解获得的乳酸聚合物，即低分子量聚合物材料，特别是重均分子量至多5000的聚合物材料的含量得到降低的乳酸聚合物，难以引起最初的破裂，和适于用作持续释放制剂的基质。基于这一发现，从而完成本发明。
本发明提供一种生产重均分子量为15000-50000的乳酸聚合物的方法，在该聚合物中，重均分子量至多5000的聚合物材料的含量不超过约5wt％，该方法包括水解高分子量乳酸聚合物，将含有水解产物的所得溶液放置在能使所生产的目标乳酸聚合物沉淀的条件下，分离沉淀的乳酸聚合物并收集它们。
本发明还提供一种从高分子量乳酸聚合物中除去重均分子量至多5000的聚合物材料的方法，其中包括水解高分子量乳酸聚合物，将含有水解产物的所得溶液放置在能使所生产的目标乳酸聚合物沉淀的条件下，分离沉淀的乳酸聚合物并收集它们。
本发明进一步提供了一种重均分子量为15000-50000的乳酸聚合物，在该聚合物中，重均分子量至多5000的聚合物材料的含量不超过约5wt％。
此外，本发明提供了上述乳酸聚合物在作为持续释放制剂用基质和包括上述乳酸聚合物的持续释放制剂用基质上的用途。
(与现有技术相比较的较好效果)
与常规乳酸聚合物(其用作持续释放制剂的可生物降解聚合物)相比，本发明的乳酸聚合物具有较小含量的低分子量聚合物材料，特别是重均分子量至多5000的聚合物材料，因此几乎不引起最初的过量释放。
实施本发明的最佳模式
本发明的乳酸聚合物可包括乳酸均聚物或乳酸与任何其它单体(羟基乙酸)的共聚物。这种均聚物或共聚物中重均分子量至多5000的聚合物材料含量通常不超过约5wt％，优选重均分子量至多5000的聚合物材料含量不超过约5wt％，且其中重均分子量至多3000的聚合物材料含量不超过约1.5wt％，更优选重均分子量至多5000的聚合物材料含量不超过约5wt％，且其中重均分子量至多3000的聚合物材料含量不超过约1.5wt％和重均分子量至多1000的聚合物材料含量不超过约0.1wt％。
本发明的乳酸聚合物的重均分子量通常为15,000-50,000，优选15,000-30,000，更优选20,000-25,000。
用作制备目标乳酸聚合物的起始材料的高分子量乳酸聚合物可以是商购的，或者可通过用常规的方式聚合而获得，和其重均分子量通常为15,000-500,000，优选30,000-100,000。常规的聚合方法包括乳酸与视需要的羟基乙酸的缩聚、在催化剂如路易斯酸(如二乙基锌、三乙基铝、辛酸亚锡)或金属盐存在下，丙交酯与视需要的乙交酯的开环聚合、以与上述相同的方式，所不同的是在羟基羧酸衍生物存在下，其中羧基受到保护时丙交酯的开环聚合(如国际公开No.WO00/35990)、使用催化剂，在加热下丙交酯的开环聚合(如J.Med.Chem.，16，897(1973))、丙交酯与乙交酯的共聚等。
作为聚合模式，有本体聚合、溶液聚合等，在本体聚合中，丙交酯等作为熔体进行聚合；在溶液聚合中，丙交酯等在合适的溶剂中以溶液形式进行聚合。在本发明中，考虑到工业产量，有利地使用通过溶液聚合获得的高分子量乳酸聚合物作为生产目标乳酸聚合物的起始材料。
在溶液聚合中使用的溶解丙交酯的溶剂可以是，例如芳烃(如苯、甲苯、二甲苯)、萘烷、二甲基甲酰胺等。
为了水解由此获得的高分子量乳酸聚合物，可采用本身常规的水解步骤。例如，将高分子量乳酸聚合物溶解在合适的溶剂和水中，视需要向其中加入酸，接着反应。
溶解高分子量乳酸聚合物的溶剂可以是能在不超过10重量份溶剂中溶解1重量份所述聚合物的任何一种溶剂。具体的实例是卤化烃(如氯仿、二氯甲烷)、芳烃(如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯)、环醚(如四氢呋喃)、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等。当在生产高分子量乳酸聚合物用的聚合中所使用的溶剂也可用于水解这种聚合物时，可以在没有分离聚合的高分子量乳酸聚合物的情况下，依次进行聚合和水解。
溶解高分子量乳酸聚合物的溶剂量通常是用作溶质的所述聚合物重量的0.1-100重量倍，优选1-10重量倍。相对于1重量份高分子量乳酸聚合物，加入的水量通常是0.001-1重量份，优选0.01-0.1重量份。
需要时可加入的酸的实例包括无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸)、有机酸(如乳酸、乙酸、三氟乙酸)等，在这些酸当中，优选乳酸。相对于1重量份高分子量乳酸聚合物，待加入的酸量通常不超过10重量份，优选0.1-1重量份。
水解的反应温度通常为0-150℃，优选20-80℃。水解的反应时间随高分子量乳酸聚合物的重均分子量和反应温度而变化，和通常为10分钟-100小时，优选1-20小时。
可基于水解产物的重均分子量来确定水解的完成。即在水解过程中，在适当的时间间隔处取出水解产物，和通过凝胶渗透色谱(GPC)测量如此取样的水解产物的重均分子量。当确认重均分子量为约15,000-50,000，优选约15,000-30,000，更优选约20,000-25,000时，终止水解。
从含水解产物(该水解产物是通过水解高分子量乳酸聚合物而获得的)的溶液中沉淀目标乳酸聚合物的方法包括例如，使含水解产物的溶液与能沉淀其中存在的目标乳酸聚合物的溶剂接触的方法。
含水解产物的溶液优选其中重均分子量为约15,000-50,000，优选约15,000-30,000，更优选约20,000-25,000的乳酸聚合物以约10-50wt％的浓度溶解在溶剂中的溶液，该溶剂例如是卤化烃(如氯仿、二氯甲烷)、芳烃(如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯)、环醚(如四氢呋喃)、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺。
在含水解产物的溶液中沉淀目标乳酸聚合物的溶剂可以是例如，醇(如甲醇、乙醇)、无环醚(如异丙醚)、脂族烃(如己烷)或水等。
在含水解产物的溶液中，相对于1重量份的液体介质，能沉淀目标乳酸聚合物的溶剂量通常为0.1-100重量份，优选1-10重量份。
在含水解产物的溶液中，液体介质与溶剂的组合以及其比例的优选实例是使用2-10重量份异丙醚作为降低目标乳酸聚合物溶解度的溶剂和1重量份用作液体介质的二氯甲烷的组合，其比例是相对于1重量份溶质为1-5重量份。
在能沉淀目标乳酸聚合物的溶剂与含水解产物的溶液接触时，所述溶剂的温度通常为-20-60℃，优选0-40℃，和所述溶液的温度通常为0-40℃，优选10-30℃。
作为使能沉淀目标乳酸的溶剂与含水解产物的溶液接触的步骤，有向所述溶剂中一次加入所述溶液、向所述溶剂中逐滴加入所述溶液、向所述溶液中一次加入所述溶剂、向所述溶液中逐滴加入所述溶剂等。
由此获得的本发明的乳酸聚合物具有适于用作持续释放制剂用基质的有利的端羧基含量，和可用作这种基质。当该乳酸聚合物用作持续释放制剂用基质时，对囊包在其中的生理活性物质没有特别限制，只要它是药学上有效的即可。生理活性物质可以是多肽化合物或非肽化合物。作为非肽化合物，可例举激动剂、拮抗剂、具有酶抑制活性的化合物等。
例如优选多肽化合物作为生理活性物质，特别是分子量为约300-40,000，优选约400-30,000，更优选约500-25,000，最优选约500-20,000的多肽化合物。
生理活性多肽化合物的实例包括促黄体激素释放激素(LH-RH)、胰岛素、促生长素抑制素、生长激素、生长激素释放激素(GH-RH)、催乳激素、红细胞生成素、肾上腺皮质激素、促黑素细胞激素、甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、促黄体激素、促卵泡激素、加压素、缩宫素、降血钙素、胃泌激素、胰泌素、促胰酶素、缩胆囊素、血管紧张素、人胎盘生乳素、绒促性素、脑啡肽、内啡肽、京都酚、特夫素、促胸腺生成素、胸腺素、thymothymulin、胸腺体液素(thymushumoral factor)、血液中的胸腺素、肿瘤坏死因子、菌落诱导因子、能动素、强啡肽、韩蛙皮素、神经紧张素、蛙皮素、缓激素、心钠利尿因子、神经生长因子、细胞增殖因子、亲神经因子、内皮素拮抗多肽等、其衍生物、其片段与其衍生物等。
生理活性多肽可以是游离形式或药学上可接受的盐形式。在具有碱基如氨基的生理活性多肽情况下，盐的实例是具有无机酸(如碳酸、二碳酸、盐酸、硫酸、硝酸、硼酸)的盐、具有有机酸(如琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸)的盐等；在具有酸基如羧基的生理活性多肽情况下，盐的实例是具有无机碱如碱金属(如钠、钾)和碱土金属(如钙、镁)的盐、具有有机碱如有机胺(如三乙胺)和碱性氨基酸(如精氨酸)的盐。生理活性多肽也可形成金属络合物如铜络合物或锌络合物。
在以上所例举的生理活性多肽当中，优选LH-RH衍生物及其盐，它们在治疗性激素-依赖疾病如前列腺癌、良性前列腺增生、子宫内膜异位、纤维瘤、早熟青春期和乳癌中是有效的或用于避孕。具体的实例是亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、色氨瑞林(tryptorelin)、那法瑞林、组氨瑞林、deslorelin、meterelin、戈那瑞林等。
通过使用本发明的乳酸聚合物作为基质制备的持续释放制剂除了含有除生理活性物质之外，可含有表面活性剂如吐温80(Atlas Powder制造)和HCO-60(Nikko Chemicals制造)、多糖如羧甲基纤维素、藻酸钠和透明质酸钠、分散剂如硫酸鱼精蛋白和聚乙二醇400、防腐剂如羟苯甲酯和对羟基苯甲酸甲酯，等渗剂如氯化钠、甘露糖醇、山梨醇和葡萄糖，油或脂肪如芝麻油和玉米油、磷脂如卵磷脂，赋形剂如乳糖、玉米淀粉、甘露糖醇和纤维素、糊精粘合剂如蔗糖、阿拉伯胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素、崩解剂如羧甲基纤维素钙、药物保留剂(retaining agent)如明胶、羟基萘甲酸和水杨酸等。
可通过本身常规的方法如水下干燥方法、相分离方法、喷雾干燥方法或类似于这些的任何其它方法制备含本发明乳酸聚合物作为可生物降解聚合物的持续释放制剂。
以下将说明微胶囊制剂(其后有时称为“微胶囊”)作为持续释放制剂的实例。在该制备方法的任何步骤或阶段，可以用本身常规的方法任选地使用药物保留剂(如明胶、羟基萘甲酸、水杨酸)。
(I)水中干燥(in-water-drying)方法
(i)O/W方法
在该方法中，首先制备在有机溶剂中的本发明乳酸聚合物(其后有时称为“可生物降解聚合物”)溶液。可用于制造本发明持续释放制剂的有机溶剂优选具有120℃或更低的沸点。
作为有机溶剂，可使用例如卤化烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳)、醚(如乙醚、异丙醚)、脂肪酸酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、芳烃(如苯、甲苯、二甲苯)、醇(如乙醇、甲醇)、乙腈等。在这些当中，有利地使用卤化烃，特别是二氯甲烷。可以以合适的比例，以混合物的形式使用这些溶剂，和在该情况下，优选卤化烃与醇的混合物，特别是二氯甲烷与乙醇的混合物。
本发明的可生物降解聚合物在溶液中的浓度随可生物降解聚合物的分子量与有机溶剂的类型而变化。当例如使用二氯甲烷作为有机溶剂时，浓度可以通常为约0.5-70wt％，优选约1-60wt％，更优选约2-50wt％。在使用二氯甲烷与乙醇的混合物作为有机溶剂的情况下，基于其总量，乙醇的使用量通常为约0.01-50％(v/v)，优选约0.05-40％(v/v)，更优选约0.1-30％(v/v)。
向由此制备的可生物降解聚合物的有机溶液中加入生理活性物质，使之溶解或分散。以这一用量使用生理活性物质，生理活性物质与可生物降解聚合物的重量比通常不超过约1/1，优选不超过约1/2。
然后，将包括生理活性物质或其盐和可生物降解聚合物的有机溶液加入到水相中，制造O(油相)/(水相)W乳液，接着蒸发油相中的溶剂，得到微胶囊。水相的体积通常是油相体积的约1-10,000倍，优选约5-50,000倍，更优选约10-2,000倍。
视所需，将乳化剂掺入到水相中。一般地，乳化剂可以是能形成稳定的O/W乳液的任何一种。可使用的乳化剂的具体实例是阴离子表面活性剂(如油酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠)、非离子表面活性剂(如聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯[Atlas Powder制造的吐温80、吐温60]、聚氧乙烯蓖麻油衍生物[Nikko Chemicals制造的HCO-60、HCO-50])、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、透明质酸等。可单独或结合使用这些乳化剂。当使用时，乳化剂的浓度优选约0.01-10wt％，特别约0.05-5wt％。
也可将渗透压调节剂掺入到水相中。作为渗透压调节剂，可使用能在含水溶液中显示渗透压的任何物质。作为渗透压调节剂，可例举多元醇、一元醇、单糖、二糖、寡糖和氨基酸及其衍生物。
多元醇的实例是三元醇(如甘油)、五元醇(如阿拉伯糖醇、木糖醇、福寿草醇)、六元醇(如甘露糖醇、山梨醇、半乳糖醇)等。在这些当中，优选使用六元醇，特别是甘露糖醇。一元醇的实例是甲醇、乙醇、异丙醇等，其中优选乙醇。单糖的实例是戊糖(如阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脱氧核糖)、己糖(如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、岩藻糖)等，其中优选使用己糖。作为寡糖，可使用例如三糖(如麦芽三糖、棉子糖)、四糖(如水苏糖)，其中有利地使用三糖。
单糖、二糖和寡糖的衍生物包括例如氨基葡萄糖、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸等。可使用氨基酸，只要那些氨基酸是L-构型即可，和具体实例是甘氨酸、亮氨酸、精氨酸，其中优选L-精氨酸。
可单独或结合使用所述渗透压调节剂。当使用时，其浓度可以使得提供水相的渗透压是生理盐水渗透压的约1/50-5倍，优选约1/25-3倍。
可通过本身常规的步骤或类似的其它步骤实现有机溶剂的除去。例如，在大气压下或在逐渐降低的压力下，同时在用螺旋桨式搅拌器或磁搅拌器搅拌下或在控制真空度下，通过使用旋转蒸发仪，进行有机溶剂的蒸发。
通过离心或过滤，用蒸馏水反复洗涤数次，以除去生理活性物质、乳化剂和连接到微胶囊表面上且再次分散到蒸馏水中的任何其它材料，接着冷冻干燥，收集由此制备的微胶囊。
在制造过程中，可向微胶囊中加入防粘剂，防止在微胶囊之间或微胶囊当中的粘结。防粘剂的实例是水溶性多糖(如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉如玉米淀粉)、氨基酸(如甘氨酸)、蛋白质(如纤维蛋白、胶原)等，其中优选甘露糖醇。
在冷冻干燥之后，可通过在不引起微乳液聚变(fusion)的条件下加热，任选地除去微胶囊中的湿气和有机溶剂。优选在略高于可生物降解聚合物的中值玻璃化转变温度(通过使用差示扫描量热仪，在10-20℃/分钟的升温速率下测量的)的温度下进行加热。更优选地，在可生物降解聚合物的中值玻璃化转变温度到比所述中值玻璃化转变温度高3℃的温度下进行加热。在乳酸/羟基乙酸共聚物用作可生物降解聚合物的情况下，特别优选在所述共聚物的中值玻璃化转变温度到比这一中值玻璃化转变温度高10℃的温度之间加热，更优选在所述中值玻璃化转变温度到比这一中值玻璃化转变温度高5℃的温度之间加热。
加热时间随微胶囊的用量而变化，和在微胶囊自身达到预定温度之后，通常约12-168小时，优选约24-120小时，更优选约48-96小时。
对加热步骤存在任何特别的限制，只要均匀加热收集的微胶囊即可。因此例如通过在恒温浴、流化床槽(tank)、流动浴或干燥炉中加热干燥或通过用微波加热干燥进行加热。特别地，在恒温浴中加热干燥。
(ii)W/O/W方法
在该方法中，首先制备在有机溶剂中的本发明可生物降解聚合物的溶液。
作为有机溶剂，可使用例如卤化烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳)、醚(如乙醚、异丙醚)、脂肪酸酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、芳烃(如苯、甲苯、二甲苯)、醇(如乙醇、甲醇)、乙腈等。在这些当中，有利地使用卤化烃，特别是二氯甲烷。可以以合适的比例，以混合物的形式使用这些溶剂，和在该情况下，优选卤化烃与醇的混合物，特别是二氯甲烷与乙醇的混合物。
溶液中的可生物降解聚合物浓度随可生物降解聚合物的分子量与有机溶剂的类型而变化。当例如使用二氯甲烷作为有机溶剂时，浓度可以通常为约0.5-70wt％，优选约1-60wt％，更优选约2-50wt％。
向由此制备的可生物降解聚合物的有机溶液(油相)中加入生理活性物质或其盐的溶液(使用水或水与醇(如甲醇、乙醇)的混合物)。通过本身已知的常规步骤，用均化器或超声乳化所得混合物，形成W/O乳液。
然后，将由此获得的包括生理活性物质和可生物降解聚合物的W/O乳液加入到水相中，形成W(内水相)/O(油相)/(外水相)W乳液，接着蒸发油相中的溶剂，制造微胶囊。外水相的体积相对于1份油相，通常为约1-10,000份，优选约5-50,000份，更优选约10-2,000份。
乳化剂和可任选地向所述外水相中加入的渗透压调节剂以及随后的制备步骤与前段(I)(i)中所述的相同。
(II)相分离方法
在通过该方法制造微胶囊的情况下，可将凝聚剂逐渐加入到在前段(I)的水中干燥方法所述的包括生理活性物质和可生物降解聚合物的有机溶液中，同时搅拌，使微胶囊沉淀并固化。凝聚剂的使用量通常是油相体积的约0.01-1000倍，优选0.05-500倍，最优选0.1-200倍。
至于凝聚剂，没有特别限制，只要它是与有机溶剂混溶且不将本发明的可生物降解聚合物溶解在其中的高分子量化合物、矿物油、植物油等即可。具体的实例是硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亚麻子油、矿物油、正己烷、正庚烷等，可单独或结合使用这些。
收集由此制备的微胶囊，用庚烷等反复洗涤，除去生理活性物质和本发明的可生物降解聚合物之外的凝聚剂等，接着减压干燥。或者，以与在前段(I)的水中干燥方法所述的相同方式，洗涤微胶囊并冷冻干燥，视需要，接着加热干燥。
(III)喷雾干燥方法
为了通过该方法制造微胶囊，借助喷嘴，将在前段(I)的水中干燥方法所述的包括生理活性物质和可生物降解聚合物的有机溶液或分散液喷射到喷雾干燥器的干燥室内，以便在很短的时间内以雾化液滴形式蒸发有机溶剂，制造微胶囊。所述喷嘴可以是两个流量喷嘴型、压力喷嘴型或转盘形式等。需要时，可以用与前段(I)的水中干燥方法所述的相同方式进行洗涤、冷冻干燥，任选地接着加热干燥。
作为微胶囊之外的制剂的实例，可例举微粒，它可通过在控制的真空度下，使用旋转蒸发仪干燥，使前段(I)的水中干燥方法所述的包括生理活性物质和可生物降解聚合物的有机溶液或分散液蒸发其中的有机溶剂和水，接着借助喷射碾机等粉碎，得到微细颗粒，即微粒而制备的。视所需，可以用与前段(I)的水中干燥方法所述的相同方式将由此获得的微粒进一步进行洗涤、冷冻干燥，任选地接着加热干燥。
以上所获得的微胶囊或微粒可达到与在其中所使用的可生物降解聚合物分解速率相应的生理活性物质的有利释放。
可以如此施用以上所获得的持续释放组合物，或在使用相同的起始材料配制成适当的剂型之后施用以上所获得的持续释放组合物，所述剂型包括肌内、皮下或器官内路线用的针剂或植入物、经过鼻腔、直肠或子宫等的粘液透过(transmucous)剂、口服剂如固体制剂(如胶囊(如软胶囊和硬胶囊)、颗粒、粉末)和液体制剂(如糖浆、乳液、悬浮液)等。
例如，可通过将所述组合物与水和分散剂(如表面活性剂如吐温80和HCO-60、多糖如透明质酸钠、羧甲基纤维素和藻酸钠)、防腐剂(如羟苯甲酯和对羟基苯甲酸甲酯)或等渗剂(如氯化钠、甘露糖醇、山梨醇和葡萄糖、脯氨酸)等混合，制造含水悬浮液，或通过将所述组合物分散到植物油(如芝麻油、玉米油)等内，制造油状悬浮液，从而以持续释放针剂形式制备持续释放组合物。实践中含水或油状悬浮液可用作持续释放针剂。
持续释放组合物的粒度可以在能流过注射用针头的范围内，其平均粒度通常为约0.1-300微米，优选约0.5-150微米，更优选约1-100微米。可通过本身常规的步骤，使用带有激光分析仪(SALD2000A：由Shimadzu Seisakusho制造)的测量粒度分布装置，确定平均粒度。
为了使用通过本发明的乳酸聚合物获得的持续释放组合物作为基质制造无菌制剂，可对制备的所有阶段或步骤进行灭菌。或者，可使用γ-射线灭菌或掺入防腐剂。无论如何对灭菌没有特别限制。
通过使用本发明的乳酸聚合物获得的持续释放组合物作为基质，其毒性低，和可用作哺乳动物(如人类、母牛猪、狗、猫、老鼠、鼠、兔子)的安全药物。
取决于在其中的生理活性物质，该持续释放组合物可用作防止和治疗各种疾病的试剂。当例如生理活性物质是LH-RH衍生物时，该组合物可用作防止和治疗性激素依赖疾病，特别是治疗性激素依赖癌病(如前列腺癌、子宫癌、乳癌、垂体肿瘤)、良性前列腺增生、子宫内膜异位、纤维瘤、早熟青春期、痛经、闭经、经前综合症、多泡卵巢综合症等的试剂，或用作避孕剂(或在施用中断之后利用反跳效果的情况下，用于防止和治疗不孕症的试剂)。该组合物也可用作防止和治疗不依赖性激素但对LH-RH敏感的良性或恶性肿瘤用试剂。
持续释放组合物的剂量可相应于生理活性物质作为其中的活性成分的有效剂量，但它随生理活性物质的种类和含量、配方、释放生理活性物质的持续时间、疾病的症状、动物物种等而变化。对于成人来说，生理活性物质的单一剂量可合适地选自约0.01-10mg/kg体重，优选约0.05-5mg/kg体重范围内，当持续释放制剂是一种涵盖6个月的制剂时。
对于成人来说，持续释放组合物的单一剂量可合适地选自约0.05-50mg/kg体重范围内，优选约0.1-30mg/kg体重范围内。
考虑到作为活性成分的生理活性物质的种类和含量、配方、释放生理活性物质的持续时间、疾病的症状、动物物种等，施用频率可合适地选自数周一次、一月一次、数月(如3月、4月、6月)一次等。
如上所述，本发明的乳酸聚合物可用作含生理活性物质的持续释放制剂的基质，和充分防止最初的过量释放，且在长时间内，例如6个月或更长时间内保持生理活性物质的稳定释放速率。
其后通过实施例详细地说明本发明，但这些实施例不应当被理解成限制本发明的范围到这些实施例。
实施例
在下述说明中，重均分子量和聚合物含量分别是根据使用单分散聚苯乙烯作为标准参考材料，通过凝胶渗透色谱(GPC)测量的聚苯乙烯而得到的重均分子量和聚合物含量，且由此计算而得到的重均分子量和聚合物含量。通过高效GPC装置(Tosoh Corp.制造；HLC-8120GPC)，使用SuperH4000×2和SuperH2000(均是TosohCorp.制造的)作为柱子，和0.6ml/min流速的四氢呋喃作为流动相，进行所有的测量。用示差折光率进行检测。
制备实施例1：合成高分子量乳酸聚合物
向脱水二甲苯(230ml)中加入1.0mol/L二乙基锌的己烷溶液(4.1ml)、乳酸叔丁酯(1.35g)和DL-丙交酯(230g)，并在120-130℃下聚合约2小时。聚合完成之后，将二氯甲烷(120ml)倾入到反应混合物中，接着向其中加入三氟乙酸(230ml)，使反应脱保护。在反应完成之后，向反应混合物中加入二氯甲烷(300ml)，然后将其倾入到异丙醚(2800ml)中，使高分子量乳酸聚合物沉淀。用二氯甲烷/异丙醚对作为目标产物的沉淀进行反复再沉淀，得到重均分子量约40,000的乳酸聚合物。
参考例1
将制备实施例1中获得的聚合物溶解在二氯甲烷(600ml)中。用水洗涤所得溶液成中性，和向其中加入90％乳酸含水溶液(70g)，接着在40℃下反应。当溶解在反应混合物中的聚合物的重均分子量达到约20,000时，冷却到室温，和向其中加入二氯甲烷(600ml)终止反应。用水洗涤反应混合物成中性、浓缩并干燥，得到乳酸聚合物。乳酸聚合物中的端羧基含量为约80微摩尔，相对于1g聚合物，和重均分子量至多5,000的聚合物含量为7.29wt％。
实施例1
将制备实施例1中获得的聚合物溶解在二氯甲烷(600ml)中，和用水洗涤所得溶液成中性，和向其中加入90％乳酸含水溶液(70g)，接着在40℃下反应。当溶解在反应混合物中的聚合物的重均分子量达到约20,000时，冷却到室温，和向其中加入二氯甲烷(600ml)终止反应。用水洗涤反应混合物成中性，并逐滴加入到异丙醚(2800ml)中，使目标乳酸聚合物沉淀。通过滗析收集沉淀并将其溶解在二氯甲烷(600ml)中。浓缩所得溶液并干燥，得到乳酸聚合物(160g)。乳酸聚合物中的端羧基含量为约70微摩尔，相对于1g聚合物。如此使用的高分子量乳酸聚合物的重均分子量、水解后乳酸聚合物的重均分子量和如此获得的目标乳酸聚合物的分子量片段见表1。
实施例2-6
以与实施例1相同的方式制备本发明的乳酸聚合物。如此使用的高分子量乳酸聚合物的重均分子量、水解后乳酸聚合物的重均分子量和如此获得的目标乳酸聚合物的分子量片段见表1。
表1
 Ex.1   Ex.2   Ex.3   Ex.4   Ex.5   Ex.6
所使用的高分子量乳酸聚合物的Mw  40500   43600   40400   43300   38600   55000
水解后乳酸聚合物的Mw  22200   22000   22700   22200   18600   27200
所获得的乳酸聚合物的Mw  22900   22000   21900   22300   19400   28200
分子量片段(％)  1-1000  0.03   0.07   0.00   0.01   0.08   0.04
 1-3000  0.95   1.12   0.87   0.90   1.45   0.62
 1-5000  3.86   4.17   3.89   3.92   4.89   2.50
从表1可理解到根据本发明方法获得的乳酸聚合物包括不超过约5wt％重均分子量至多5,000的聚合物，不超过约1.5wt％重均分子量至多3,000的聚合物和不超过约0.1wt％重均分子量至多1,000的聚合物。
工业实用性
本发明的乳酸聚合物包括不超过约5wt％重均分子量至多5,000的聚合物，它可用作大多数持续释放药物制剂的基质。囊包生理活性物质在其中的持续释放微胶囊制剂(通过使用所述乳酸聚合物而生产的)可充分防止生理活性物质从微胶囊中的最初过量释放，和在长时间内有效地保持稳定的释放速率。

Claims (18)

1.一种生产重均分子量为15,000-50,000的乳酸聚合物的方法，在该聚合物中，重均分子量至多约5,000的聚合物材料的含量不超过约5wt％，该方法包括水解高分子量乳酸聚合物，将含有水解产物的所得溶液放置在能使目标乳酸聚合物沉淀的条件下，分离沉淀的乳酸聚合物并收集它们。
2.权利要求1的方法，其中高分子量乳酸聚合物的重均分子量为15,000-500,000。
3.权利要求1的方法，其中高分子量乳酸聚合物的重均分子量为30,000-100,000。
4.权利要求1-3任何一项的方法，其中高分子量乳酸聚合物是通过溶液聚合获得的聚合物。
5.权利要求1-4任何一项的方法，其中如此生产的乳酸聚合物的重均分子量为15,000-30,000。
6.权利要求1-4任何一项的方法，其中如此生产的乳酸聚合物的重均分子量为20,000-25,000。
7.权利要求1的方法，其中含有水解产物的所得溶液是高分子量乳酸聚合物在溶剂中水解后，重均分子量为15,000-50,000的乳酸聚合物的水解产物溶液，该水解产物在溶液中的浓度为10-50wt％，其中所述溶剂选自卤化烃、芳烃、环醚、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺。
8.权利要求1的方法，其中能使目标乳酸聚合物沉淀的条件是使含有水解产物的溶液与能沉淀目标乳酸聚合物的溶剂在所述溶液中接触。
9.从含所述聚合物材料的乳酸聚合物中除去重均分子量至多约5,000的聚合物材料的方法，该方法包括水解高分子量乳酸聚合物，将含有水解产物的所得溶液放置在能沉淀包含在其中的目标乳酸聚合物的条件下，和分离沉淀的乳酸聚合物。
10.权利要求8的方法，其中高分子量乳酸聚合物是通过溶液聚合获得的聚合物。
11.权利要求8的方法，其中能使目标乳酸聚合物沉淀的条件是使含有水解产物的所得溶液与能沉淀目标乳酸聚合物的溶剂在所述溶液中接触。
12.一种乳酸聚合物，其重均分子量为15,000-50,000，其中重均分子量至多约5,000的聚合物材料的含量不超过约5wt％。
13.权利要求12的乳酸聚合物，其中重均分子量至多3,000的聚合物材料的含量不超过约1.5wt％。
14.权利要求13的乳酸聚合物，其中重均分子量至多1,000的聚合物材料的含量不超过约0.1wt％。
15.权利要求12-14任何一项的乳酸聚合物，其重均分子量为15,000-30,000。
16.权利要求12-14任何一项的乳酸聚合物，其重均分子量为20,000-25,000。
17.一种持续释放用的基质，其中包括权利要求12-16任何一项的乳酸聚合物。
18.权利要求12-16任何一项的乳酸聚合物作为持续释放用基质的应用。
CNB018160069A 2000-08-07 2001-08-06 乳酸聚合物及其制备方法 Expired - Lifetime CN1269870C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP238051/00 2000-08-07
JP238051/2000 2000-08-07
JP2000238051 2000-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1461321A true CN1461321A (zh) 2003-12-10
CN1269870C CN1269870C (zh) 2006-08-16

Family

ID=18729814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018160069A Expired - Lifetime CN1269870C (zh) 2000-08-07 2001-08-06 乳酸聚合物及其制备方法

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7019106B2 (zh)
EP (2) EP1310517B2 (zh)
JP (2) JP5046447B2 (zh)
KR (1) KR100772950B1 (zh)
CN (1) CN1269870C (zh)
AT (1) ATE322513T1 (zh)
AU (1) AU2001276733A1 (zh)
CA (1) CA2419065C (zh)
CY (1) CY1117889T1 (zh)
DE (1) DE60118575T3 (zh)
DK (1) DK1310517T4 (zh)
ES (2) ES2256276T5 (zh)
HK (1) HK1095526A1 (zh)
PT (2) PT1310517E (zh)
WO (1) WO2002012369A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103025343A (zh) * 2010-06-25 2013-04-03 武田药品工业株式会社 缓释制剂
CN101573394B (zh) * 2006-11-28 2013-06-12 普拉克生化公司 稳定的丙交酯颗粒

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE322513T1 (de) * 2000-08-07 2006-04-15 Wako Pure Chem Ind Ltd Milchsäurepolymer und verfahren zu dessen herstellung
TW200526267A (en) 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same
WO2004067756A1 (en) * 2003-01-29 2004-08-12 Biomatera Inc. Method for controlling molecular weight and distribution of biopolymers
JP4205497B2 (ja) * 2003-06-23 2009-01-07 帝人株式会社 リン脂質を含有するポリ乳酸樹脂組成物および成形体
US7767806B2 (en) 2003-09-08 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hyaluronic acid modification products and drug carriers using them
CA2563957A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Amgen Inc. Low molecular weight polylactic acid polymers
US20070009606A1 (en) * 2004-05-12 2007-01-11 Serdy James G Manufacturing process, such as three dimensional printing, including binding of water-soluble material followed by softening and flowing and forming films of organic-solvent-soluble material
TW200613012A (en) * 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
DE602006000381T2 (de) * 2005-04-28 2008-12-18 Nipro Corp., Osaka Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer
ES2397712T3 (es) 2006-01-18 2013-03-08 Qps, Llc Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada
US8076448B2 (en) * 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
MX2009005580A (es) * 2006-11-28 2009-06-10 Purac Biochem Bv Particulas estables de lactido.
US20080146822A1 (en) 2006-11-28 2008-06-19 Purac Biochem B.V. Stable lactide particles
WO2008075762A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release composition and method for producing the same
FI3660073T3 (fi) * 2007-02-15 2023-09-11 Tolmar International Ltd Matalan purskeen poly(laktidi-ko-glykolidi)
WO2008139658A1 (ja) * 2007-05-16 2008-11-20 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology 乳酸オリゴマーおよびその製造方法
WO2009148579A2 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system
US8877225B2 (en) 2008-06-03 2014-11-04 Tolmar Therapeutics, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
US8834694B2 (en) * 2010-12-27 2014-09-16 Mo Bio Laboratories, Inc. Dry compositions and methods for gel electrophoresis
JP5959728B2 (ja) * 2013-04-11 2016-08-02 三井化学株式会社 乳酸―グリコール酸共重合体の製造法またはその塩の製造法
CN106456704A (zh) 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-药物有限公司 兽药组合物和其应用
CA3004849C (en) 2015-11-16 2024-06-11 Georges Gaudriault A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
SG11202001688WA (en) 2017-08-31 2020-03-30 Evonik Corp Improved resorbable polymer purification process
KR20230079071A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 톨마 인터내셔날 리미티드 테스토스테론의 연장 전달을 위한 생분해성 폴리머 전달 시스템
WO2024168022A2 (en) 2023-02-10 2024-08-15 Tolmar, Inc. Degarelix polymeric formulations

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) * 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3565869A (en) * 1968-12-23 1971-02-23 American Cyanamid Co Extrudable and stretchable polyglycolic acid and process for preparing same
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3755558A (en) * 1971-02-23 1973-08-28 Du Pont Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US3912692A (en) * 1973-05-03 1975-10-14 American Cyanamid Co Process for polymerizing a substantially pure glycolide composition
US3890283A (en) * 1973-06-04 1975-06-17 American Cyanamid Co Process for post-polymerizing polyglycolic acid
US4249531A (en) * 1979-07-05 1981-02-10 Alza Corporation Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid)
US4273920A (en) * 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) † 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
FR2507115A1 (fr) * 1981-06-04 1982-12-10 Atelier Rectification Affutage Outil de percage comprenant au moins trois goujures
NL8200101A (nl) * 1982-01-13 1983-08-01 Philips Nv Scheerapparaat.
US4479911A (en) * 1982-01-28 1984-10-30 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material
US4605730A (en) * 1982-10-01 1986-08-12 Ethicon, Inc. Surgical articles of copolymers of glycolide and ε-caprolactone and methods of producing the same
US4539981A (en) * 1982-11-08 1985-09-10 Johnson & Johnson Products, Inc. Absorbable bone fixation device
FR2537980B1 (fr) * 1982-12-17 1986-12-19 Sandoz Sa Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
GB8609537D0 (en) * 1986-04-18 1986-05-21 Ici Plc Polyesters
JP3200706B2 (ja) * 1990-04-13 2001-08-20 武田薬品工業株式会社 生体内分解型高分子重合物
EP0452111B1 (en) * 1990-04-13 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biodegradable high-molecular polymers, production and use thereof
JP3065384B2 (ja) * 1991-06-05 2000-07-17 旭硝子株式会社 ラクチド系重合体の製造方法
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5594091A (en) 1994-02-21 1997-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Matrix for sustained-release preparation
JP3490171B2 (ja) 1994-02-21 2004-01-26 武田薬品工業株式会社 生体内分解性ポリマーの末端カルボキシル基におけるエステル
US5763513A (en) * 1994-05-19 1998-06-09 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. L-lactic acid polymer composition, molded product and film
JP3520609B2 (ja) * 1995-06-26 2004-04-19 東洋紡績株式会社 脂肪族ポリエステルの製造方法
JP3086851B2 (ja) * 1997-02-12 2000-09-11 西川ゴム工業株式会社 ポリヒドロキシカルボン酸樹脂の製造方法
US6264970B1 (en) * 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
PT839525E (pt) * 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
JPH1135670A (ja) * 1997-07-23 1999-02-09 Mitsui Chem Inc ポリヒドロキシカルボン酸の単離方法
JPH11269094A (ja) 1998-01-16 1999-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
NZ505651A (en) † 1998-01-16 2003-08-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release composition comprising biologically active substance, hydroxynaphthoic acid and biodegradable polymer
US6114495A (en) * 1998-04-01 2000-09-05 Cargill Incorporated Lactic acid residue containing polymer composition and product having improved stability, and method for preparation and use thereof
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
JP3716146B2 (ja) * 1998-12-15 2005-11-16 武田薬品工業株式会社 ポリマーの製造方法
DE69923795T2 (de) 1998-12-15 2006-03-16 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur Herstellung biologisch-abbaubarer Polyester
JP2000238051A (ja) 1999-02-23 2000-09-05 Kansei Corp 表皮シートの発泡成形型へのセッティング方法
NZ516466A (en) 1999-07-15 2003-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof
ATE322513T1 (de) 2000-08-07 2006-04-15 Wako Pure Chem Ind Ltd Milchsäurepolymer und verfahren zu dessen herstellung
US6362308B1 (en) * 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101573394B (zh) * 2006-11-28 2013-06-12 普拉克生化公司 稳定的丙交酯颗粒
CN101600753B (zh) * 2006-11-28 2013-07-24 普拉克生化公司 稳定的丙交酯颗粒
CN103025343A (zh) * 2010-06-25 2013-04-03 武田药品工业株式会社 缓释制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP1310517B1 (en) 2006-04-05
AU2001276733A1 (en) 2002-02-18
DK1310517T4 (da) 2011-01-17
DE60118575T2 (de) 2006-08-24
JP2002121272A (ja) 2002-04-23
US20030153724A1 (en) 2003-08-14
HK1095526A1 (zh) 2007-05-11
ES2256276T5 (es) 2011-02-22
ES2256276T3 (es) 2006-07-16
WO2002012369A9 (fr) 2003-04-24
WO2002012369A1 (fr) 2002-02-14
JP5622760B2 (ja) 2014-11-12
EP1693054A2 (en) 2006-08-23
PT1310517E (pt) 2006-05-31
JP5046447B2 (ja) 2012-10-10
EP1310517A1 (en) 2003-05-14
DK1310517T3 (da) 2006-07-24
CY1117889T1 (el) 2017-05-17
DE60118575T3 (de) 2011-05-19
US20070259036A1 (en) 2007-11-08
US8092830B2 (en) 2012-01-10
KR100772950B1 (ko) 2007-11-02
CA2419065C (en) 2009-12-22
KR20030046405A (ko) 2003-06-12
ES2577389T3 (es) 2016-07-14
EP1693054A3 (en) 2007-07-11
US20060128938A1 (en) 2006-06-15
PT1693054T (pt) 2016-07-07
JP2012107256A (ja) 2012-06-07
DE60118575D1 (de) 2006-05-18
ATE322513T1 (de) 2006-04-15
EP1310517A4 (en) 2005-01-05
US7019106B2 (en) 2006-03-28
EP1310517B2 (en) 2010-11-17
CN1269870C (zh) 2006-08-16
CA2419065A1 (en) 2002-02-14
EP1693054B1 (en) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1269870C (zh) 乳酸聚合物及其制备方法
JP5931147B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
JP4819172B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
JPH08501064A (ja) ペプチドとカルボキシ末端ポリエステルとの塩
AU2002311630A1 (en) Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same
CN1662260B (zh) 缓释组合物的制备方法
CA2471521C (en) Novel microsphere and method for production thereof
JP3902518B2 (ja) 徐放性組成物用乳酸−グリコール酸重合体の製造法
JP5188670B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Osaka

Co-patentee after: Takeda Chemical Industries, Ltd.

Patentee after: Fuji film and light pure drug Co., Ltd.

Address before: Osaka

Co-patentee before: Takeda Chemical Industries, Ltd.

Patentee before: Wako-chem Industries Co., Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20060816

CX01 Expiry of patent term