CN101600753B - 稳定的丙交酯颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明涉及稳定的丙交酯颗粒的制备方法，特别涉及在室温下足够稳定便于储存和运输，并且具有足够高的质量以用于聚乳酸的起始原料的丙交酯颗粒的制备方法。丙交酯颗粒通过碎片过程获得，该过程包括将熔融丙交酯的连续流与一个表面接触，让丙交酯熔体在所述表面上固化，并随后从该表面移开固体丙交酯。

Description

稳定的丙交酯颗粒

本发明涉及丙交酯颗粒，更具体涉及在室温下足够稳定便于储存和运输，并且具有足够高的质量作为聚乳酸的起始原料使用的丙交酯颗粒。

垃圾场空间的持续损耗，化石能量储备尤其是油料的损耗，因此随之而来的使用需求以及与各种温室气体相关的问题，新碳形式可再生资源，以及与废物焚烧相关联的问题，已经带来了开发真正可生物降解聚合物的需求，其用以替代在包装、纸张涂覆和其它的非医学工业应用(这里指的是大量应用)中的不可生物降解或部分可生物降解的石油化学基聚合物。在医学工业中使用乳酸和丙交酯来制备可生物降解聚合物是公知的。正如由Nieuwenhuis等(US5,053,485)公开的，这类聚合物已经用于制备可生物降解的缝合线、夹具、骨盘和生物活性的受控释放装置。如果开发出的制备在医学工业中使用的聚合物的方法结合了满足最终聚合物产物高纯度和生物相容性需求的技术，那将是所推崇的。

此外，设计该方法是为了生产小体积的高附加值产品，并不强调生产成本和产率。

已经知道乳酸通过脱水进行缩合反应形成聚乳酸。Dorough在US 1,995,970中承认并公开，由于产生了乳酸的环状二聚物，丙交酯的竞争解聚反应，所得到的聚乳酸仅仅限于基于物理性能具有有限价值的低分子量聚合物。随着聚乳酸链的增长，聚合反应速率减慢至达到解聚反应的速率，这就有效地限制了所得缩聚聚合物的分子量。

因此，在大部分出版物中，生产聚乳酸的方法被描述为：首先由乳酸制备预聚物，所述预聚物在催化剂存在下通过闭环反应解聚形成粗的丙交酯，随后将所述粗的丙交酯纯化，并将丙交酯用作开环聚合制备聚乳酸的起始原料。为了说明的目的，术语聚乳酸和聚丙交酯可以互换使用。众所周知，乳酸以两种光学对映体的形式存在，称为D-乳酸和L-乳酸。不管D-乳酸、L-乳酸还是它们的混合物都可以聚合形成中间分子量的聚乳酸，该聚乳酸经过闭环反应之后就产生了前面所公开的丙交酯。该丙交酯(有时也称为二丙交酯)或乳酸的环状二聚物可能具有三种立体化学结构的一种，这取决于它来自两个L-乳酸分子、两个D-乳酸分子还是一个L-乳酸分子和一个D-乳酸分子。这三种二聚物分别称为L-丙交酯、D-丙交酯和内消旋丙交酯。此外，熔点约为126℃的50/50L-丙交酯和D-丙交酯的混合物在文献中常称为D，L-丙交酯。已知在特定条件下，不管乳酸还是丙交酯的光学活性都会改变，在光学不活泼性下(此时存在等量的D和L对映体)具有趋向于平衡的倾向。已知在起始原料中D和L对映体的相对浓度、杂质或催化剂的存在、温度的变化、保留时间和压力都会影响这样的外消旋比率。乳酸或丙交酯的光学纯度对通过丙交酯开环聚合获得的聚乳酸的立体化学是决定性的。对于聚乳酸来说，立体化学和分子量是聚合物质量的关键参数。

当制备用于医学工业的聚乳酸时，通常使用结晶粉状丙交酯作为起始原料。这些30年来可商业获得的结晶体是高吸湿性的，在惰性气体氛围下包装于防潮且气密性的包裹中，并且储存在冷柜中(温度低于12℃)。很清楚当聚乳酸用于大量应用时这些防范措施是不可能采用的，因为它会使得产品太昂贵。

在出版物中描述的用于大量应用的聚乳酸的制备方法中，将形成并纯化的丙交酯以熔融液态的形式直接向聚合反应器中供料从而形成聚丙交酯。例如参见EP 0,623,153和US 6,875,839。通过将刚制备的丙交酯直接转化成聚乳酸，丙交酯相对不稳定性的负面效果可以通过使丙交酯在反应器中的保留时间最小化而得到控制。然而，这一方法需要将丙交酯的生产和聚乳酸的生产结合。这使得该方法并不灵活，并且给新的聚乳酸生产者带来了入门壁垒，因为它需要大量的设备投资。第二，由于丙交酯的质量对于可获得的聚乳酸的分子量和立体化学是决定性的，并且闭环过程和纯化需要严格控制温度、压力和保留时间，这也是聚乳酸生产过程中最脆弱的部分。在生产过程的这一部分失败的风险甚至更加增大了入门壁垒。如果稳定的、高质量的丙交酯能够简单地提供给大量应用的新的聚乳酸生产者，那他们就不再有这样的负担，用乳酸基(共)聚合物替代石油化学基聚合物就能真正发生。已经有人建议以熔融形式运输丙交酯(D-丙交酯和L-丙交酯的熔点为97℃)。除了这类运输很昂贵的事实外，以熔融状态运输和储存丙交酯对丙交酯的质量也是有害的，因为在这些温度下外消旋作用、水解反应和聚合反应都会加快。在直接转化方法中当丙交酯的保留时间没有被精确控制时也会发生同样的问题。

就此而言，本发明涉及稳定、高质量丙交酯颗粒的制备方法，该方法包括将熔融丙交酯进行碎片化过程(flaking process)，该过程有效地将液体丙交酯熔体转化成粗的固体粒子。我们已经发现通过根据本发明的碎片化过程生产的丙交酯颗粒，也称为碎片，非常稳定，在化学稳定性方面足以抵抗外消旋反应、氧化反应和水解反应的发生，可以在室温下储存和运输，并能容易地用作大量应用聚乳酸生产的起始原料。稳定的丙交酯颗粒意味着当在空气中20摄氏度下储存具有初始游离酸含量为最高5meq/kg的丙交酯颗粒时，储存10周后游离酸的含量将会仍然低于2000。

另外，已经发现根据本发明的碎片化方法或过程是生产稳定丙交酯颗粒的快速、廉价并出奇有效的方法。在医学工业中使用的粉末结晶丙交酯已知是通过溶剂结晶法制备的，因为这是一个可以达到医学应用中所需要的高化学纯度的技术。然而由于所使用的溶剂的原因，溶剂结晶非常昂贵，不符合环境保护，并且过程复杂。根据本发明的碎片化过程没有这些缺点。

本发明的碎片化过程还不包括延长加工时间和额外的大批干燥步骤，例如在使用造粒过程制备丙交酯颗粒时就需要额外的干燥步骤。另外，使用根据本发明的碎片化过程防止了例如外消旋反应、水解反应和氧化反应等问题，由此得到了高质量的丙交酯颗粒，显著高于例如通过造粒得到的丙交酯颗粒。

使用根据本发明的碎片化过程，例如可以获得的生产率最少是高于用于制备丙交酯片剂的其他替代方法的两到三倍，取决于冷却温度和鼓的旋转速度。

此外，所得的丙交酯碎片显示出有利的性质，使得它们非常适合于进一步的加工过程。例如我们发现本发明的丙交酯薄片可以相对快速和容易地进一步在随后的熔融步骤中加工，导致了在此熔融步骤中短的保留时间。这些短的保留时间提供了优势，即导致例如乳酸、α-羟丙酰乳酸和水的形成的副反应发生的风险显著降低了，由此就保持了高质量丙交酯的纯度。与所需短的保留时间相结合，熔融过程的温度也可以降低，这也是有积极作用的，因为上述副反应发生的可能性更小了。另外，通过本碎片化过程得到的丙交酯颗粒很容易分散，由此为了所述均化过程所需要的机械输入更少了。这也降低了任何副反应发生的风险。

用于根据本发明碎片化过程的丙交酯是熔融形式的，意味着所有进入固化过程的丙交酯是在高于丙交酯熔点的温度下进行。碎片化过程包括将熔融丙交酯的连续流与一个温度低于丙交酯熔点的表面接触，让丙交酯熔体在所述表面上固化，并从该表面移开固体丙交酯。所述表面可以内部或者外部冷却，这可以通过本领域熟练技术人员已知的多种方式进行。

在一个优选的实施方式中，固化的丙交酯在重力的影响下从表面脱落，由此从表面移开。

在本发明的另一个优选的实施方式中，将在表面上的固化丙交酯以能从所述表面移开或刮除固化丙交酯的方式接触，从而收集产品。

用于碎片化过程的设备或者至少会与丙交酯接触的那些部件优选由抗腐蚀性的材料例如不锈钢制备。另外，为了避免丙交酯颗粒的吸水，碎片化过程优选在惰性气体或者干燥气体氛围例如氮气或干燥空气下进行。

根据本发明的碎片化过程可以用在化学和食品工业中各种热加工过程中使用的常规鼓碎片机来执行。使用所述鼓碎片机，熔融的丙交酯在鼓的表面上固化，之后通过重力或者一些类型的刮擦装置的方式将其从所述表面移开。

各种类型的鼓碎片机都是可能的。这里的一些实例是其中旋转的鼓穿过在鼓下面浸渍盘的丙交酯熔体的旋转鼓碎片机，或者其中通过例如在高架涂布器辊的方式将丙交酯熔体“展开”到旋转鼓上的旋转鼓碎片机。当然也可能通过本领域熟练技术人员熟知的其他方式将丙交酯熔体施涂到所述旋转鼓上。一个实例可能是将丙交酯熔体喷射或者滴到鼓的表面上。

用于碎片化过程中的另一个合适方式的实例是带式碎片机。这里丙交酯熔体可以施涂在一个冷却且移动的皮带上而不是旋转鼓上。丙交酯固化，之后或者通过重力或者通过一些类型的刮擦装置的方式将其移开。

任选在碎片化过程之后可以进行一个筛分步骤，以避免在运输过程中和进一步的加工形成聚乳酸的过程中粉尘化。

制备的稳定的丙交酯颗粒可以具有各种单位体积的表面积。可以得到每单位体积表面积在1000-3000m^-1的颗粒，还可以最高达10000m^-1。已经发现具有每单位体积表面积为3000-10000m^-1的丙交酯颗粒显示出最理想的用于运输和储存以及在随后的熔融步骤或者其他加工步骤中进一步加工的化学稳定性。

如上所述，丙交酯的光学纯度对于所得到的聚乳酸的立体化学是非常重要的。因此，优选存在于根据本发明颗粒中的丙交酯含有大于95重量％的D-或L-丙交酯，优选大于98.5重量％的D-或L-丙交酯，最优选大于99.5重量％的D-或L-丙交酯。

丙交酯的水含量也是丙交酯颗粒稳定性的一个重要因素。被水污染最终会将丙交酯水解成乳酸。已经发现如果水含量低于200ppm，当在室温下在气密且防水汽的包装中储存时丙交酯颗粒的稳定性可以保持几个月。优选地，水含量低于100ppm，因为这进一步增加了稳定性以及丙交酯的贮藏寿命。丙交酯的水含量可以通过本领域技术人员会知道的Karl-Fisher滴定法测量。

同样，丙交酯的游离酸含量(不管是乳酸还是α-羟丙酰乳酸)对于丙交酯的稳定性和质量也是很重要的。在丙交酯单体中乳酸和/或α-羟丙酰乳酸的存在会在进一步制备聚乳酸中降低聚合反应速率，并限制聚乳酸聚合物的分子量。如果游离酸含量低于50毫当量每千克丙交酯(meq.Kg^-1)，丙交酯颗粒的稳定性当在室温下在气密且防水汽的包装中储存时可以保持几个月。优选酸含量低于20meq.Kg^-1，因为它进一步增加了丙交酯的稳定性。更优选酸含量在0-10meq.Kg^-1之间，最优选游离酸含量少于5meq.Kg^-1。游离酸含量可以通过使用本领域技术人员会知道的例如无水甲醇中甲醇钠或甲醇钾的滴定法测量。用作成形过程起始原料的丙交酯可以通过任何常规的丙交酯过程制备，例如从乳酸溶液中除去水分或者乳酸酯的缩合反应，接着在丙交酯反应器中在催化剂帮助下进行闭环反应。任选地，粗品丙交酯在成形过程之前进一步通过例如蒸馏和/或结晶进行纯化。

丙交酯反应器可以是为热敏材料而设计的任何适合的类型。可以维持均匀的膜厚度的反应器例如降膜或者搅拌薄膜蒸发器是最优选的，因为膜的形成增加了传质速率。当传质速率增加时，丙交酯可以快速形成并蒸发，按照聚乳酸/丙交酯平衡反应的指示，当丙交酯蒸发时，产生更多的丙交酯。任选地这些丙交酯反应器在减压下操作，例如在约1mmHg-100mmHg之间。丙交酯形成的温度保持在150℃-250℃之间。许多合适的催化剂都是已知的，例如金属氧化物、金属卤化物、金属粉尘、阴离子粘土，以及衍生自羧酸的有机金属化合物或类似物。通常使用锡(II)催化剂作为形成丙交酯的催化剂。

还可以向丙交酯反应器中加入稳定剂以有助于丙交酯的形成并且阻碍负面的乳酸和丙交酯的反应。诸如抗氧化剂之类的稳定剂，不管是人造的还是天然产生的，可以用于减少在聚乳酸和丙交酯生产过程中发生的降解反应的数目。稳定剂也会降低这一过程中丙交酯的形成速率。因此，有效的丙交酯的生产需要为使热强度(thermal severity)最小化而设计合适的反应器和催化剂与任何使用的加工稳定剂之间合适的平衡。

可以使用多种稳定剂。稳定试剂可以包括初级抗氧化剂和/或二级抗氧化剂。初级抗氧化剂是抑制自由基链增长反应的那些，例如但不限于亚烷基双酚，烷基苯酚，芳香胺，芳香族硝基和亚硝基化合物，以及苯醌。为了阻止自由基的形成，二级(或预防性)抗氧化剂分解氢过氧化物。二级抗氧化剂的一些非限制性的实例包括：亚磷酸盐，有机硫化物，硫醚，二硫代氨基甲酸酯，以及二硫代磷酸盐。抗氧化剂包括这些化合物，如三烷基亚磷酸盐，混合的烷基/芳基亚磷酸盐，烷基化的芳基亚磷酸盐，空间位阻芳基亚磷酸盐，脂肪族螺环亚磷酸盐，空间位阻苯基螺环，空间位阻二膦酸盐，丙酸羟基苯基酯，羟基苄类，亚烷基双酚，烷基苯酚，芳香胺，硫醚，受阻胺，对苯二酚类以及它们的混合物。优选地，使用含亚磷酸盐的化合物、受阻酚类化合物或其他酚类化合物作为加工稳定抗氧化剂。最优选地，使用含亚磷酸盐的化合物。加上稳定剂的用量可以根据所希望产物丙交酯的光学纯度、所用催化剂的用量和类型、丙交酯反应器内部的条件而变化。通常所用加工稳定剂的用量可在0.01-0.3wt.％之间变化。

除了稳定剂还可以使用脱水或抗水解试剂。这些脱水剂有益于丙交酯的形成。另外，它们也可以用在后面的聚乳酸的制备过程阶段，也阻止水造成的断链。基于过氧化物的化合物可以用于此用途，不过优选的是含有碳二亚胺官能团的化合物。碳二亚胺化合物是指分子中具有一个或多个碳二亚胺基团的化合物，也包括聚碳二亚胺化合物。作为包括在碳二亚胺化合物中的单碳二亚胺化合物，可以例举二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、二甲基碳二亚胺、二异丁基碳二亚胺、二辛基碳二亚胺、二苯基碳二亚胺、萘基碳二亚胺等。特别使用工业上容易获得的化合物如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或如Rheinchemie生产的产品Stabaxol

还可能将上述的加工稳定剂和脱水剂在后面的阶段加入到丙交酯中，例如在碎片之前和/或碎片步骤之后。如果稳定剂在碎片之后加入到丙交酯中，则稳定剂可被喷射或者涂覆到丙交酯碎片上。

我们进一步发现上述加工稳定剂和脱水剂的存在还增加了丙交酯颗粒在储存过程中的稳定性。

当然希望在丙交酯颗粒中除了丙交酯外可能的其他材料例如加工稳定剂和脱水剂越少越好。因此，丙交酯颗粒通常包含大于95重量％的丙交酯，优选大于98.5重量％的丙交酯，最优选大于99.5重量％。

根据本发明的碎片过程可以与制备和/或纯化相结合，也可以不结合，取决于丙交酯的制备和/或纯化方法。例如，如果丙交酯是通过蒸馏获得的，则直接将碎片机器与蒸馏柱结合就是有意义的，因为丙交酯已经处于熔融形式了。同样，如果丙交酯的最后的纯化步骤包含熔融结晶，则可以直接将碎片机器与熔融结晶器结合。

本发明进一步通过如下非限制性的实施例加以说明。

实施例1

使用实验室规模的旋转鼓碎片机对L-丙交酯碎片。

使用搅拌着的、油浴加热的容器熔融新鲜的L-丙交酯，购自(ex.)Purac

(游离乳酸＜5meq/Kg)。随后，在进入表面积为0.75m²的旋转鼓碎片机下的浸渍盘中碎片的过程中计量温度为105-120℃的液体。液体丙交酯的进量速率要使得在浸渍盘中的液体水平保持恒定。由于鼓的内部冷却，丙交酯在鼓的表面上固化。旋转鼓冷却水的温度保持在10-35℃之间，鼓的旋转速度在5-15rpm之间。另外，鼓浸入熔融丙交酯的深度是不同的，并且测量是在浸入深度20mm-50mm处进行。所生产的碎片平均高度在0.3-0.7mm之间，宽度为1-3mm，长度3-10mm。每单位体积的表面积在4000-10000m^-1之间变化。体密度在500至600kg/m^-3之间。

Claims (21)

1.稳定的丙交酯颗粒的制备方法，包含将熔融丙交酯的连续流与一个温度低于丙交酯熔点的表面接触，让丙交酯熔体在所述表面上固化，并随后从该表面移开固体丙交酯得到丙交酯颗粒，该稳定的丙交酯颗粒具有每单位体积1000-10000m^-1的表面积，该丙交酯具有最多5meq/kg的初始游离酸含量，和水含量低于200ppm，其中“稳定的丙交酯颗粒”一词的含意是当在空气中20℃下储存具有初始游离酸含量为最高5meq/kg的丙交酯颗粒时，储存10周后该游离酸的含量将会仍然低于2000meq/kg。

2.根据权利要求1的方法，其中该方法在鼓碎片机或带式碎片机中进行。

3.根据权利要求1或2的方法，其中所述表面通过外部或者内部的方式冷却。

4.根据权利要求1或2的方法，其中所述移开是通过用一个刮擦装置接触带有固化的丙交酯的表面的方式。

5.根据权利要求1或2的方法，其中通过所述的丙交酯在重力的影响下从所述表面脱落而发生所述移开。

6.根据权利要求1或2的方法，该方法在其至少与丙交酯接触的那些部件为由抗腐蚀性的材料制备的设备中进行。

7.根据权利要求1或2的方法，该方法在惰性气体或者干燥气体氛围下进行。

8.根据权利要求1或2的方法，其中将所得到的丙交酯颗粒进行筛分。

9.根据权利要求1或2的方法，其中获得丙交酯颗粒，该丙交酯颗粒具有每单位体积1000-3000m^-1的表面积。

10.根据权利要求1或2的方法，其中获得丙交酯颗粒，该丙交酯颗粒具有每单位体积3000-10000m^-1的表面积。

11.根据权利要求1或2的方法，其中丙交酯颗粒包含大于95重量％的丙交酯。

12.根据权利要求11的方法，其中丙交酯颗粒包含大于98.5重量％的丙交酯。

13.根据权利要求12的方法，其中丙交酯颗粒包含大于99.5重量％的丙交酯。

14.根据权利要求1或2的方法，其中在颗粒中存在的丙交酯含有大于95重量％的D-丙交酯。

15.根据权利要求14的方法，其中在颗粒中存在的丙交酯含有大于98.5重量％的D-丙交酯。

16.根据权利要求15的方法，其中在颗粒中存在的丙交酯含有大于99.5重量％的D-丙交酯。

17.根据权利要求1或2的方法，其中在颗粒中存在的丙交酯含有大于95重量％的L-丙交酯。

18.根据权利要求17的方法，其中在颗粒中存在的丙交酯含有大于98.65重量％的L-丙交酯。

19.根据权利要求18的方法，其中在颗粒中存在的丙交酯含有大于99.5重量％的L-丙交酯。

20.根据权利要求1的方法，其中丙交酯颗粒的水含量低于100ppm。

21.根据权利要求20的方法，其中丙交酯颗粒的水含量低于50ppm。