CN101573394B

CN101573394B - 稳定的丙交酯颗粒

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Publication number: CN101573394B
Application number: CN200780043312.9A
Authority: CN
Inventors: S·德沃斯
Original assignee: Purac Biochem BV
Current assignee: Purac Biochem BV
Priority date: 2006-11-28
Filing date: 2007-11-28
Publication date: 2013-06-12
Anticipated expiration: 2027-11-28
Also published as: US8097736B2; CN101573394A; CN101600753B; ZA200903383B; NL2000454A1; US20080125599A1; ZA200903461B; NL2000454C1; CN101600753A; US20080132715A1

Abstract

本发明涉及稳定的丙交酯颗粒，更具体地涉及在室温下足够稳定便于储存和运输，并且具有足够高的质量以作为聚乳酸的起始原料使用的丙交酯颗粒。丙交酯颗粒具有低于3000m^-1的表面/体积比。优选颗粒中丙交酯的光学纯度至少为95％。通过让丙交酯进行成形步骤制备丙交酯颗粒，成形步骤包括挤出、成锭、造粒、压片或碎片。

Description

稳定的丙交酯颗粒

本发明涉及丙交酯颗粒，更具体地涉及在室温下足够稳定便于储存和运输，并且具有足够高的质量以作为聚乳酸的起始原料使用的丙交酯颗粒。

垃圾场空间的持续损耗，以及与废物焚烧相关联的问题，已经带来了开发真正可生物降解聚合物的需求，其用以替代在包装、纸张涂覆和其它的非医学工业应用(这里指的是大量应用)中的不可生物降解或部分可生物降解的石油化学基聚合物。在医学工业中使用乳酸和丙交酯来制备可生物降解聚合物是公知的。正如由Nieuwenhuis等(US 5,053,485)公开的，这类聚合物已经用于制备可生物降解的缝合线、夹具、骨盘和生物活性的受控释放装置。如果开发出的制备在医学工业中使用的聚合物的方法结合了满足最终聚合物产物高纯度和生物相容性需求的技术，那将是所推崇的。此外，设计该方法是为了生产小体积的高附加值产品，并不强调生产成本和产率。

已经知道乳酸通过脱水进行缩合反应形成聚乳酸。Dorough在US 1,995,970中承认并公开，由于产生了乳酸的环状二聚物，丙交酯的竞争解聚反应，所得到的聚乳酸仅仅限于基于物理性能具有有限价值的低分子量聚合物。随着聚乳酸链的增长，聚合反应速率减慢至达到解聚反应的速率，这就有效地限制了所得缩聚聚合物的分子量。

因此，在大部分出版物中，生产聚孔酸的方法描述为：首先由乳酸制备预聚物，所述预聚物通过催化剂解聚形成粗的丙交酯(即闭环反应)，随后将所述粗的丙交酯纯化，并将丙交酯用作开环聚合制备聚乳酸的起始原料。为了说明的目的，术语聚乳酸和聚丙交酯可以互换使用。众所周知，乳酸以两种光学对映体的形式存在，称为D-乳酸和L-乳酸。不管D-乳酸、L-乳酸还是它们的混合物都可以聚合形成中间分子量的聚乳酸，该聚乳酸经过闭环反应之后就产生了前面所公开的丙交酯。该丙交酯(有时也称为二丙交酯)或乳酸的环状二聚物可能具有三种光学活性的一种，这取决于它来自两个L-乳酸分子、两个D-乳酸分子还是一个L-乳酸分子和一个D-乳酸分子结合形成二聚物。这三种二聚物分别称为L-丙交酯、D-丙交酯和内消旋丙交酯。此外，熔点约为126℃的50/50L-丙交酯和D-丙交酯的混合物在文献中常称为D，L-丙交酯。已知在特定条件下，不管乳酸还是丙交酯的光学活性都会改变，在光学不活泼性下(此时存在等量的D和L对映体)具有趋向于平衡的倾向。已知在起始原料中D和L对映体的相对浓度、杂质或催化剂的存在、在不同温度下的时间以及压力都会影响这样的外消旋比率。乳酸或丙交酯的光学纯度对通过丙交酯开环聚合获得的聚乳酸的立体化学是决定性的。对于聚乳酸来说，立体化学和分子量是聚合物质量的关键参数。

当制备用于医学工业的聚乳酸时，通常使用结晶粉状丙交酯作为起始原料。这样的应用例如在EP-A1-1 310 517中就有描述。这些30年来可商业获得的结晶体是高吸湿性的，在惰性气体氛围下包装于防潮且气密的包裹中，并且储存在冷柜中(温度低于12℃)。很清楚当聚乳酸用于大量应用时这些防范措施是不可能实现的，因为它会使得产品太昂贵。丙交酯粉末或者晶体通常具有的粒子尺寸在0.05-约0.05mm范围内。

在出版物中描述的用于大量应用的聚乳酸的制备方法中，将形成并纯化的丙交酯以熔融液态的形式直接喂入聚合反应器中从而形成聚丙交酯。例如参见EP 0,623,153和US 6,875,839。通过将刚制备的丙交酯直接转化成聚乳酸，丙交酯相对不稳定性的负面效果可以通过控制丙交酯在反应器中的保留时间而降低。然而，这一方法需要将丙交酯的生产和聚乳酸的生产结合。这使得该方法并不灵活，并且给新的聚乳酸生产者带来了入门壁垒，因为它需要大量的设备投资。第二，由于丙交酯的质量对于可获得的聚乳酸的分子量和立体化学是决定性的，并且闭环过程和纯化需要严格控制温度、压力和保留时间，这也是聚乳酸生产过程中最脆弱的部分。在生产过程这一部分失败的风险甚至更加增大了入门壁垒。如果稳定的、高质量的丙交酯能够简单地提供给大量应用的新的聚乳酸生产者，那他们就不再有这样的负担，用聚乳酸替代石油化学基聚合物就能真的实现。已经有人建议以熔融形式运输丙交酯(D-丙交酯和L-丙交酯的熔点为97℃)。除了这类运输很昂贵的事实外，以熔融状态运输和储存丙交酯对丙交酯的质量也是有害的，因为在这些温度下外消旋反应、水解反应和氧化反应都会加快。在直接转化方法中当丙交酯的保留时间没有被精确控制时也会发生同样的问题。

就此而言，本发明涉及稳定的丙交酯颗粒，其中该颗粒的表面/体积比低于3000m^-1。我们已经发现满足这一要求的丙交酯颗粒在室温下足够稳定以便于储存和运输，并且可容易地用作大量应用乳酸生产的起始原料。稳定的丙交酯颗粒意味着当在空气中20摄氏度下储存具有初始游离酸含量为最高5meq/kg的丙交酯颗粒时，储存10周后游离酸的含量将会仍然低于2000。用于医学工业的结晶粉状丙交酯显示随时间并不稳定。

如上所述，丙交酯的光学纯度对于所得到的聚乳酸的立体化学是非常重要的。因此，优选存在于根据本发明颗粒中的丙交酯含有大于95重量％的D-或L-丙交酯，优选大于98.5重量％的D-或L-丙交酯，最优选大于99.5重量％的D-或L-丙交酯。

根据本发明的丙交酯颗粒可以通过使丙交酯(例如以熔融或者结晶粉末形式)进行成形过程而制备。合适的成形过程是挤出、成锭(pastillation)、造粒、碎片等等。在成形过程中形成的颗粒可以认为是小球、锭剂、粒子和/或聚集体。这些术语在整个说明书中使用，与在涉及的成形过程中一般使用的术语一致。

熔融意味着至少部分丙交酯的温度处于或者高于丙交酯熔点的温度。

用于成形过程的设备或者至少会与丙交酯接触的那些部件优选由抗腐蚀性的材料例如不锈钢制备。另外，为了避免丙交酯颗粒的吸水，成形过程优选在惰性气体或者干燥气体氛围例如氮气或干燥空气下进行。

通过一个或多个模具挤出的方式可以得到圆柱状的或棒状的颗粒。当考虑丙交酯颗粒的表面/体积比时，这些圆柱状的或棒状的颗粒是优选的。这一成形过程更优选是因为由丙交酯制备聚丙交酯的加工设备由于相对均匀的颗粒尺寸和形状可很容易处理这样形状的颗粒。挤出机任选被冷却以避免丙交酯的局部过热。在塑料、金属粉末、食品和陶瓷工业中常规使用的任何挤出机例如螺杆挤出机如单-和双-螺杆挤出机和径向筛网挤出机等都是合适的。

合适的成锭机器例如是圆盘成锭器，购自(ex)GMF

或者旋转成形机(rotoformer)

购自(ex)Sandvik。这里将丙交酯熔融并且将液滴置于控制温度的圆盘或者带状物上。我们已经发现，通过成锭鲁棒(robust)可以得到均匀形状的丙交酯小球。尽管所得到的大致上半球形的丙交酯颗粒的表面/体积比稍微高于圆柱状或棒状的颗粒，但是半球形丙交酯颗粒是优选的，因为由丙交酯制备聚丙交酯的加工设备由于颗粒尺寸和形状的相对均匀性可很容易处理这样形状的颗粒。此外，使用这一成形过程基本上没有粉尘发生，而且所得到的锭剂在运输或者任何其他机械处理过程中几乎不容易磨损。与挤出机制得的颗粒相比，锭剂通常可以更容易地按计量注入聚乳酸反应器，尤其是当使用活性挤出聚合时更是如此。术语“相对均匀”指的是至少90重量％的锭剂在平均直径的±30％范围内。优选地，至少95重量％的颗粒在平均直径的±10％范围内。术语“大致上半球形”指的是颗粒基本上是半球形的形式，但是可以稍微变平，即颗粒的高度是其直径的50-30％之间。

当使用碎片的成形过程时，任选在成形过程之后进行筛分的步骤，以避免在运输过程中和进一步的加工形成聚丙交酯的过程中形成粉尘。

使用造粒时，丙交酯液滴落入液体浴中，由此可获得球形的颗粒。如果浴液使用水，则额外的对丙交酯颗粒的干燥是必要的。

不考虑形状，具有至少3毫米平均直径的颗粒是优选的，因为这样就保证了最佳表面/体积比。更优选颗粒具有的平均直径在3-10毫米之间。

丙交酯的水含量也是丙交酯颗粒稳定性的一个重要因素。被水蒸汽污染导致环的开裂，最终将丙交酯转化成α-羟丙酰乳酸和乳酸。已经发现如果水含量低于200ppm，丙交酯颗粒的稳定性当在室温下在气密且防水汽的包装中储存时可以保持几个月。优选地，水含量低于100ppm，因为这进一步增加了丙交酯的稳定性。丙交酯的水含量可以通过本领域技术人员会知道的Karl-Fisher滴定法测量。同样，丙交酯的酸含量(不管是乳酸还是α-羟丙酰乳酸)对于丙交酯的稳定性和质量也是很重要的。在进料中乳酸和/或α-羟丙酰乳酸的存在会在最后的聚合反应中造成限制聚合物的分子量。如果游离酸含量低于50毫当量/千克丙交酯(meq.Kg^-1)，丙交酯颗粒的稳定性当在室温下在气密且防水汽的包装中储存时可以保持几个月。优选酸含量低于20meq.Kg^-1，因为它进一步增加了丙交酯的稳定性。最优选酸含量在0-10meq.Kg^-1之间。酸含量可以通过使用本领域技术人员会知道的例如甲酸钠或甲酸钾的滴定法测量。

用作成形过程起始原料的丙交酯可以通过任何常规的丙交酯过程制备，例如从乳酸溶液中除去水分或者乳酸酯的缩合反应，接着在丙交酯反应器中在催化剂帮助下进行闭环反应。任选地，粗品丙交酯在成形过程之前进一步通过例如蒸馏和/或结晶进行纯化。

丙交酯反应器可以是为热敏材料而设计的任何适合的类型。可以维持均匀的膜厚度的反应器例如降膜或者搅拌薄膜蒸发器是最优选的，因为膜的形成增加了传质速率。当传质速率增加时，丙交酯可以快速形成并蒸发，按照聚乳酸/丙交酯平衡反应的指示，当丙交酯蒸发时，更多的丙交酯就产生了。任选地这些丙交酯反应器在减压下操作，例如在约1mmHg-100mmHg之间。丙交酯形成的温度保持在150℃-250℃之间。许多合适的催化剂都是已知的，例如金属氧化物、金属卤化物、金属粉尘、以及衍生自羧酸或类似物的有机金属化合物。通常使用锡(II)氧化物或Sn(Oct)₂催化剂作为丙交酯形成的催化剂。

还可以向丙交酯反应器中加入稳定剂以方便丙交酯的形成，阻碍负面的乳酸和丙交酯的反应。诸如抗氧化剂之类的稳定剂可以用于减少在聚乳酸和丙交酯生产中发生的降解反应的数目。稳定剂也可降低这一过程中丙交酯的形成速率。因此，有效的丙交酯的生产需要合适的为最小化热强度设计的反应器和催化剂与任何加工稳定剂的使用之间的合适的平衡。

可以使用多种稳定剂。稳定试剂可以包括初级抗氧化剂和/或二级抗氧化剂。初级抗氧化剂是抑制自由基链增长反应的那些，例如亚烷基双酚，烷基苯酚，芳香胺，芳香族硝基和亚硝基化合物，以及醌类。为了阻止自由基的形成，二级(或预防性)抗氧化剂分解氢过氧化物。二级抗氧化剂的一些实例包括：亚磷酸盐，有机硫化物，硫醚，二硫代氨基甲酸酯，以及二硫代磷酸盐。当加入到丙交酯反应器中时，抗氧化剂可以降低在丙交酯生产过程中的外消旋反应的程度。这一降低表明抗氧化剂的加入是控制光学纯度的附加方法。抗氧化剂包括这些化合物，如三烷基亚磷酸盐，混合的烷基/芳基亚磷酸盐，烷基化的芳基亚磷酸盐，空间位阻芳基亚磷酸盐，脂肪族螺环亚磷酸盐，空间位阻苯基螺环，空间位阻二膦酸盐，丙酸羟基苯基酯，羟基苄类，亚烷基双酚，烷基苯酚，芳香胺，硫醚，受阻胺，对苯二酚类以及它们的混合物。优选地，使用含亚磷酸盐的化合物、受阻酚类化合物或其他酚类化合物作为加工稳定抗氧化剂。最优选地，使用含亚磷酸盐的化合物。加工稳定剂的用量可以根据所希望产物丙交酯的光学纯度、所用催化剂的用量和类型、丙交酯反应器内部的条件而变化。通常加工稳定剂的用量在0.01-0.3wt.％之间变化。除了稳定剂还可以使用脱水或抗水解试剂。这些脱水剂有益于了丙交酯的形成。另外，它们也可以用在后面的聚乳酸的制备过程阶段，也阻止由水引起的断链。基于过氧化物的化合物可以用于此用途，不过优选的是含有碳二亚胺官能团的化合物。碳二亚胺化合物是指分子中具有一个或多个碳二亚胺基团的化合物，也包括聚碳二亚胺化合物。作为包括在碳二亚胺化合物中的单碳二亚胺化合物，可以例举二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、二甲基碳二亚胺、二异丁基碳二亚胺、二辛基碳二亚胺、二苯基碳二亚胺、萘基碳二亚胺等。特别使用工业上容易获得的化合物如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或如Rheinchemie生产的产品Stabaxol

还可能将上述的加工稳定剂和脱水剂在后面的阶段加入到丙交酯中，例如在成形之前和/或成形步骤之后。如果稳定剂在成形之后加入到丙交酯中，则稳定剂可被喷射或者涂覆到丙交酯颗粒上。

当然希望在丙交酯颗粒中除了丙交酯外可能的其他材料例如加工稳定剂越少越好。因此，丙交酯颗粒通常包含大于95重量％的丙交酯，优选大于98.5重量％的丙交酯，最优选大于99.5重量％。

成形过程可以与制备和/或纯化相结合，也可以不结合，这取决于丙交酯的制备和/或纯化方法以及成形过程的类型。例如，如果丙交酯是通过蒸馏获得的，则直接将成锭机器与蒸馏柱结合就是有意义的，因为丙交酯已经处于熔融形式了。同样，如果丙交酯的最后纯化步骤包括结晶，则使用挤出机就更适宜。所述的挤出也可以在后面的时间点发生。

我们已经发现上述加工稳定剂的存在还增加了丙交酯颗粒在储存过程中的稳定性。

本发明进一步通过如下非限制性的实施例加以说明。

实施例1

使用实验室规模的圆盘成锭机对L-丙交酯成锭。

用微波将新鲜的L-丙交酯购自(ex.)Purac(游离乳酸＜1meq/Kg)熔融，随后倒入用热气流连续加热的双壁金属容器中。如此将丙交酯保持在熔融状态，并用一个金属活塞盖住。在加热容器的底部装上带有圆柱形模具(D＝1mm)的喷嘴。给丙交酯熔体施加轻微的压力，让所得到的液滴落到装在喷嘴下方6-7mm的RVS圆盘上。将RVS圆盘(D＝400mm)缓缓旋转(1-2rpm)，不用积极冷却，温度15-20℃(RT)。从喷嘴出料的清澈的丙交酯熔体在RVS圆盘上固化并结晶，产生白色的锭剂。液滴下落的速度和圆盘的旋转速度相匹配，以便在圆盘上得到圆形排列的锭剂。一旦锭剂的圆形队列满了之后，调整在圆盘上方的喷嘴位置以开始一个新的队列，由此最终生产出复盖有同心队列锭剂的冷却圆盘。锭剂不粘附在金属圆盘上，可以很容易收集。由此就可以生产出均匀尺寸的固化丙交酯锭剂(平均粒径5.5-6mm，厚度1.6-1.8mm之间)。

实施例2

通过挤出生产的圆柱状L-丙交酯小球

使用Thermo Fisher Scientific Corporation的Prism Pharmalab 16系列共旋转双螺杆挤出机将新鲜的L-丙交酯购自(ex.)Purac

(游离乳酸＜1meq/Kg)挤过一个单毛细管模具。螺杆直径为16mm，加工长度L/D为40。挤出机筒电加热区段(#1-11)的温度(℃)为：

挤出机操作的螺杆速度为150rpm，通过定体积给料器的方式以1.8-2.4Kg/h的固体速率将L-丙交酯粉末计量喂入水冷却段1。从模具出料的白色糊状物的温度为88-92℃。当它们从挤出机出料掉落约20-40cm到RVS盘上的时候，所产生的线材自然断裂。结果获得了长度数毫米随机分布的圆柱状小粒(直径约为3mm，然而长度从5-15mm变化的颗粒)。

白色丙交酯小球最初显示的自由乳酸含量为4meq/Kg。

比较实施例3

测量了粉末状丙交酯颗粒的稳定性。粉状丙交酯的表面/体积比在下表中给出：

形状	平均粒径(mm)	表面/体积比(m²/m³)
			粉状(球形)	0.001	6,000,000
	0.005	1,200,000
				0.01	600,000
	0.02	300,000
				0.1	60,000
	0.2	30,000
				0.5	12,000

测量了直径为约1mm(表面/体积比为6000m^-1)的粉状材料在有一个洞的气密和防水汽袋(包含聚乙烯内袋和铝外袋)中储存1年后的稳定性。初始游离酸含量为0.080meq/Kg。在4℃下一年后游离酸含量增加到0.09meq/Kg，在25℃下一年后游离酸含量增加到1131meq/Kg。这一方法显示出粉状材料不够稳定，不能在室温下储存数月。

比较实施例4

测量了直径为约1mm的粉状材料在单层聚乙烯袋(防水汽但没有气密)中储存1年后的稳定性。初始游离酸含量为0.09meq/Kg。在25℃下6个月后游离酸含量增加到405meq/Kg，不再适合作为制备聚乳酸的起始原料。

实施例5

下表中给出了圆柱状和半球形丙交酯颗粒的表面/体积比。

实施例6

将实施例1中制备的丙交酯锭剂的稳定性与平均粒子尺寸为100微米的粉状丙交酯作比较。锭剂的表面/体积比为1600m^-1，而粉状丙交酯的表面/体积比为6000m^-1。到这里为止同时使原初始游离酸含量为5meq/kg的丙交酯锭剂和丙交酯粉末在20-40摄氏度下进行稳定性测试。将丙交酯样品保存在聚乙烯袋(防水汽但不气密)中。经过不同的储存时间后测量样品的游离酸含量。结果汇编在图1和图2中。图1给出的是在20摄氏度储存的结果。这些结果显示粉状丙交酯的游离酸含量比成锭的丙交酯随时间增加得更快。事实上，粉状丙交酯的游离酸含量在储存了10周之后增加到超过了2000，这已经使得粉状丙交酯不适合用于聚乳酸的生产了。

图2给出的是在40摄氏度储存的结果。这些结果显示在更高的温度下游离酸含量比20摄氏度下储存增加得更快。这里同样粉状丙交酯的游离酸含量比成锭的丙交酯随时间增加得更快。

Claims

1.丙交酯颗粒的制备方法，其中使丙交酯进行成形步骤以形成表面/体积比低于3000m^-1的颗粒，其中成形步骤包括挤出、成锭、造粒、压片或碎片，该丙交酯的水含量低于200ppm和游离酸含量低于50毫当量/千克丙交酯。

2.根据权利要求1的方法，其中丙交酯被挤出或者压缩以形成圆柱状的、立方体的或棒状的颗粒。

3.根据权利要求1的方法，其中将丙交酯熔体成锭以形成基本上半球形的颗粒。

4.根据权利要求3的方法，其中所述成形步骤包括成锭和以熔体形式由蒸馏过程得到该丙交酯，以及将其直接加料至成锭机器中。

5.根据权利要求1或2的方法，其中所述成形步骤是挤出步骤，用以制成圆柱状的颗粒或棒状的颗粒。

6.根据权利要求1的方法，其中所述成形过程是碎片过程，和使所述碎片在成形之后进行筛分的步骤。

7.根据权利要求1的方法，其中在惰性气体或干燥气氛下进行所述成形过程。

8.根据权利要求1的方法，其中用于成形过程的设备或者至少会与丙交酯接触的那些部件由抗腐蚀性的材料制备。

9.根据权利要求1的方法，其中所述表面/体积比低于3000m^-1的丙交酯颗粒的平均粒径至少为3mm。

10.根据权利要求1的方法，其中所述丙交酯颗粒的表面/体积比低于3000m^-1，并且是稳定的丙交酯颗粒，在此稳定的一词是指所述丙交酯颗粒在空气中20℃下具有至多5meq/kg的初始游离酸含量，和储存10周后游离酸的含量将会仍然低于2000meq/kg。

11.根据权利要求1的方法，其中所述丙交酯颗粒含有大于95重量％的丙交酯。

12.根据权利要求11的方法，其中所述丙交酯颗粒含有大于98.5重量％的丙交酯。

13.根据权利要求12的方法，其中所述丙交酯颗粒含有大于99.5重量％的丙交酯。

14.根据权利要求1的方法，其中颗粒中存在的丙交酯含有大于95重量％的D-丙交酯。

15.根据权利要求14的方法，其中颗粒中存在的丙交酯含有大于98.5重量％的D-丙交酯。

16.根据权利要求15的方法，其中颗粒中存在的丙交酯含有大于99.5重量％的D-丙交酯。

17.根据权利要求1的方法，其中颗粒中存在的丙交酯含有大于95重量％的L-丙交酯。

18.根据权利要求17的方法，其中颗粒中存在的丙交酯含有大于98.5重量％的L-丙交酯。

19.根据权利要求18的方法，其中颗粒中存在的丙交酯含有大于99.5重量％的L-丙交酯。

20.根据权利要求1的方法，其中所述丙交酯颗粒具有低于100ppm的水含量。

21.根据权利要求20的方法，其中所述丙交酯颗粒具有低于50ppm的水含量。

22.根据权利要求1的方法，其中所述丙交酯颗粒具有低于20meq/kg的游离酸含量。

23.根据权利要求22的方法，其中所述丙交酯颗粒具有0-10meq/kg的游离酸含量。