NL2000454C1 - Stabiele lactidedeeltjes. - Google Patents

Description

NL9645-Be/vw

STABIELE LACTIDEDEELTJES

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op lactidedeeltjes, meer specifiek op lactidedeeltjes die stabiel genoeg zijn om bij kamertemperatuur opgeslagen en getransporteerd te kunnen worden en die een kwaliteit hebben 5 die hoog genoeg is voor gebruik als uitgangsmateriaal voor polymelkzuur.

De voortgaande ontruiming van stortplaatsen en de problemen die verbonden zijn met de verbranding van afval hebben geleid tot de behoefte aan de ontwikkeling van 10 werkelijk biologisch afbreekbare polymeren om te worden gebruikt als vervangers voor niet-biologisch afbreekbare of gedeeltelijk biologisch afbreekbare, petrochemisch gebaseerde polymeren in verpakking, papiercoating en andere niet-medische industriële toepassingen, hierna bulk toepassingen genoemd.

15 Het gebruik van melkzuur en lactide om een biologisch afbreekbaar polymeer te vervaardigen is in de medische industrie goed bekend. Zoals beschreven is door Nieuwenhuis et al. (US 5.053.485), worden zulke polymeren gebruikt voor het maken van biologisch afbreekbaar hechtdraad, krammen, 20 botplaten en biologisch actieve gecontroleerde afgifte apparaten. Het zal duidelijk zijn dat werkwijzen die ontwikkeld zijn voor het vervaardigen van polymeren om te worden gebruikt in de medische industrie, technieken in zich hebben die beantwoorden aan de behoefte naar hoge zuiverheid 25 en biocompatibiliteit in het uiteindelijke polymeerproduct. De werkwijzen werden verder ontworpen om kleine hoeveelheden product met een hoge geldwaarde te vervaardigen, met minder aandacht voor productiekosten en opbrengst.

Het is bekend dat melkzuur een condensatiereactie 30 ondergaat om door dehydratie polymelkzuur te vormen. Dorough 2 onderkende en beschreef in US 1.995.970, dat het verkregen polymelkzuur beperkt wordt tot een polymeer met laag molecuulgewicht en van beperkte waarde, gebaseerd op fysieke eigenschappen, als gevolg van een concurrerende 5 depolymerisatiereactie waarin het cyclische dimeer van melkzuur, lactide, gegenereerd wordt. Als de polymelkzuurketen verlengd wordt, vertraagt de polymerisatie reactiesnelheid totdat het de snelheid van de depolymerisatiereactie bereikt, waardoor het molecuulgewicht van de verkregen polymeren in 10 feite beperkt wordt.

Daarom worden volgens de meeste publicaties werkwijzen voor de productie voor polymelkzuur beschreven waarbij van melkzuur eerst een prepolymeer gemaakt wordt, waarna dit prepolymeer gedepolymeriseerd wordt door middel van 15 een katalysator om ongezuiverd lactide (dat wil zeggen de ringsluitingsreactie) te vormen, waarbij het ongezuiverde lactide vervolgens gezuiverd wordt en lactide gebruikt wordt als uitgangsmateriaal voor de bereiding van polymelkzuur door ringopening-polymerisatie. Ten behoeve van deze beschrijving 20 worden de uitdrukkingen polymelkzuur en polylactide door elkaar gebruikt.

Het is algemeen bekend dat melkzuur in twee vormen voorkomt die optische enantiomeren zijn en die D-melkzuur en L-melkzuur genoemd worden. Zowel D-melkzuur, L-melkzuur, als mengsels 25 daarvan kunnen gepolymeriseerd worden om een polymelkzuur met een tussen laag en hoog molecuulgewicht te vormen die, na de ringsluitingsreactie, lactide genereert zoals eerder beschreven is. Het lactide (soms ook dilactide genoemd), of het cyclische dimeer van melkzuur, kan één van de drie typen 30 optische activiteit hebben afhankelijk of het bestaat uit twee L-melkzuurmoleculen, twee D-melkzuurmoleculen of een combinatie van een L-melkzuurmolecuul en een D-melkzuur-molecuul om het dimeer te vormen. Deze drie dimeren worden 3 respectievelijk L-lactide, D-lactide en meso-lactide genoemd. Daarnaast wordt een 50/50 mengsel van L-lactide en D-lactide met een smeltpunt van ongeveer 126 °C in de literatuur vaak D,L-lactide genoemd. Het is bekend dat de optische activiteit 5 van melkzuur of lactide onder bepaalde omstandigheden verandert, met een neiging naar evenwicht bij optische inactiviteit, waarbij gelijke hoeveelheden van de D en L enantiomeren aanwezig zijn. Het is bekend dat relatieve concentraties van D en L enantiomeren in de uitgangs-10 materialen, de aanwezigheid van verontreinigingen of katalysatoren en reactietijd bij variërende temperaturen en drukken invloed hebben op de snelheid van een dergelijke racemisatie. De optische zuiverheid van het melkzuur of het lactide is doorslaggevend voor de stereochemie van het 15 polymelkzuur dat verkregen wordt bij de ringopening- polymerisatie van het lactide. Wat betreft polymelkzuur zijn stereochemie en molecuulgewicht de sleutelparameters voor polymeerkwaliteit.

Bij het maken van polymelkzuur voor de medische 20 industrie wordt als uitgangsmateriaal vaak kristallijnen poederachtige lactide gebruikt. Deze kristallen, die al gedurende meer dan 30 jaar commercieel beschikbaar zijn, zijn sterk hygroscopisch en worden onder een inerte atmosfeer samengepakt in damp- en luchtdichte pakketjes en opgeslagen in 25 diepvriezers (temperatuur onder -12 °C). Het zal duidelijk zijn dat deze voorzorgsmaatregelen niet genomen kunnen worden als polymelkzuur gebruikt wordt voor bulktoepassingen omdat dat het product te duur zou maken.

In publicaties die werkwijzen beschrijven voor de 30 bereiding van polymelkzuur voor bulktoepassingen, wordt een polymerisatiereactor direct gevoed met het gevormde en gezuiverde lactide in zijn gesmolten, vloeibare vorm om polylactide te vormen. Zie bijvoorbeeld EP 0.623.153 en LJS

4 6.875.839. Door de directe omzetting van het bereide lactide naar polymelkzuur, kunnen de negatieve effecten van de relatieve instabiliteit van lactide verminderd worden door het controleren van de verblijftijd van het lactide in de reactor.

5 Deze werkwijze vereist echter dat de productie van lactide en de productie van polymelkzuur gecombineerd worden. Dit maakt de werkwijze nogal inflexibel en genereert omdat het grote investeringen van apparatuur vereist een toegangsdrempel voor nieuwe producenten van polymelkzuur. Ten tweede, omdat de 10 kwaliteit van het lactide doorslaggevend is voor het molecuulgewicht en de stereochemie die in het polymelkzuur verkregen kunnen worden, en het ringsluitingsproces en het zuiveren strenge controle van de temperatuur, druk en verblijftijd vereisen, is het ook het meest delicate gedeelte 15 van het productieproces van polymelkzuur. De faalkans in dit gedeelte van de werkwijze vergroot de toegangsdrempel zelfs nog meer. Als nieuwe producenten van polymelkzuur voor bulk toepassingen eenvoudig zouden kunnen worden voorzien van stabiel lactide van hoge kwaliteit, zou deze last van hun 20 kunnen worden weggenomen en zou feitelijk vervanging kunnen plaatsvinden van op petrochemie gebaseerde polymeren door polymelkzuur. Er is voorgesteld om lactide in zijn gesmolten vorm (smeltpunt van D-lactide en L-lactide is 97 °C) te transporteren. Naast het feit dat dit type transport duur is, 25 is het transport en de opslag van gesmolten lactide ook schadelijk voor de kwaliteit van het lactide vanwege racemisatie, hydrolyse en oxidatiereacties worden versneld bij deze temperaturen. Hetzelfde probleem doet zich in het directe omzettingsproces voor wanneer de verblijftijd van het lactide 30 niet nauwkeurig gecontroleerd wordt.

Hierdoor is de onderhavige uitvinding gericht op stabiele lactidedeeltjes waarbij de oppervlakte/volume verhouding van de deeltje kleiner is dan 3000 rrf1. We hebben 5 gevonden dat lactidedeeltjes die deze eis vervullen stabiel genoeg zijn voor opslag en transport bij kamertemperatuur en kunnen gemakkelijk gebruikt worden als uitgangsmateriaal voor de productie van melkzuur voor bulk toepassingen. Dit is 5 verrassend omdat de kristallijnen poederachtige lactiden die gebruikt wordt in de medische industrie niet genoeg stabiel zijn in de tijd.

Zoals boven genoemd wordt, is de optische zuiverheid van het lactide zeer belangrijk voor de stereochemie van het 10 polymelkzuur dat verkregen wordt. Daarom verdient het de voorkeur dat het lactide dat aanwezig is in de deeltjes volgens de uitvinding meer dan 95 gew.% D- of L-lactide bevat, bij voorkeur meer dan 98,5 gew.l D- of L-lactide, met de meeste voorkeur meer dan 99,5 gew.% D- of L-lactide.

15 De lactidedeeltjes volgens de uitvinding kunnen bereid worden door lactide (bijvoorbeeld in de gesmolten of kristallijnen poedervorm) te onderwerpen aan een vormingsproces. Geschikte vormingsprocessen zijn extrusie, pastillering, prilling, schilfering etc. De in het 20 vormingsproces gevormde deeltjes kunnen beschouwd worden als pillen, pastilles, korrels en/of agglomeraten. Deze termen worden door de beschrijving heen gebruikt afhankelijk van de gebruikelijke term in het betreffende vormingsproces.

Met gesmolten wordt bedoeld dat ten minste een deel 25 van het lactide een temperatuur op of boven het smeltpunt van het lactide heeft.

De inrichting die gebruikt wordt voor het vormingsproces, of ten minste die delen die in contact zullen zijn met het lactide, worden bij voorkeur gemaakt van 30 corrosiebestendig materiaal zoals roestvrij staal. Om verder wateropname door de lactidedeeltjes te voorkomen, wordt het vormingsproces bij voorkeur uitgevoerd onder een inert gas of droge atmosfeer zoals onder stikstof of droge lucht.

6

Door middel van extrusie door één of meer matrijzen kunnen cilindrische of staafvormige deeltjes worden verkregen. Als we kijken naar de oppervlakte/volume verhouding van de lactidedeeltjes, hebben deze cilindrische of staafvormige 5 deeltjes de voorkeur. Dit vormingsproces heeft verder de voorkeur omdat procesapparatuur voor de bereiding van polylactide uit lactide gemakkelijk deeltjes met deze vorm kan behandelen vanwege de relatief gelijkmatige deeltjesgrootte en deeltjesvorm. De extruder wordt eventueel gekoeld om lokale 10 oververhitting van het lactide te voorkomen. Elke extruder die normaal gebruikt wordt in de plastic, metaalpoeder, voeding en keramische industrie zoals schroefextruders, zoals enkele en dubbele schroefextruders en radiale screen-extruders etc. zijn geschikt.

15 Geschikte pastilleermachines zijn bijvoorbeeld de pastilleerschijf, ex GMF® of een rotoformer ® ex Sandvik. Hierin wordt het lactide gesmolten en druppels worden op een schijf of band met gecontroleerde temperatuur geplaatst. We hebben gevonden dat door middel van pastillering robuuste, 20 gelijkmatig gevormde korrels van lactide gemaakt kunnen worden. Zelfs alhoewel de oppervlakte/volume verhouding van de in hoofdzaak hemisferische verkregen lactidedeeltjes enigszins groter is dan voor cilindrische of staafvormige deeltjes, hebben hemisferische lactidedeeltjes de voorkeur omdat 25 procesapparatuur voor de bereiding van polylactide uit lactide gemakkelijk deeltjes met deze vorm kan behandelen vanwege de relatief gelijkmatige deeltjesgrootte en deeltjesvorm. Met dit vormingsproces treedt bovendien praktisch geen stof op en de verkregen pastilles zijn nauwelijks gevoelig voor afschuren 30 tijdens transport of bij enige andere mechanische handeling. Vergeleken met extruder gemaakte deeltjes, kunnen pastilles gewoonlijk gemakkelijker in polymelkzuur-reactoren gedoseerd worden, in het bijzonder als reactieve extrusie polymerisatie 7 gebruikt wordt. De uitdrukking "relatief gelijkmatig" betekent dat ten minste 90 gew. procent van de pastilles binnen plus/minus 30 procent van de gemiddelde diameter valt. Bij voorkeur vallen ten minste 95 gew. procent van de deeltjes 5 binnen plus/minus 10 procent van de gemiddelde diameter. De uitdrukking "in hoofdzaak hemisferisch" betekent dat de vorm van het deeltje voornamelijk hemisferisch is, maar kan enigszins afgevlakt zijn, dat wil zeggen dat de hoogte van het deeltje tussen 50 en 30% van zijn diameter is.

10 Bij gebruik van schilferen voor het vormingsproces, wordt optioneel een zeefstap uitgevoerd na de vorming om stof tijdens transport te voorkomen en verdere verwerking om polylactide te vormen.

Met prilling vallen lactidedruppels in een 15 vloeistofbad en zo kunnen sferische deeltjes verkregen worden. Als water gebruikt wordt voor het bad, is het noodzakelijk om de lactidedeeltjes uitgebreid te drogen.

Ongeacht de vorm hebben deeltjes met een gemiddelde diameter van ten minste 3 millimeter de voorkeur, omdat dan 20 een optimale oppervlakte/volume verhouding verzekerd is. Met meer voorkeur hebben de deeltjes een gemiddelde diameter tussen 3 en 10 millimeter.

Het watergehalte van het lactide is een belangrijke factor voor de stabiliteit van de lactidedeeltjes.

25 Verontreiniging door waterdamp leidt tot ringopening wat het lactide doet omzetten naar lactoylmelkzuur en melkzuur. Het bleek dat als het watergehalte minder dan 200 ppm is de stabiliteit van de lactidedeeltjes, indien opgeslagen bij kamertemperatuur in luchtdichte en dampdichte pakketjes, 30 gedurende verscheidene maanden verzekerd is. Bij voorkeur is het watergehalte minder dan 100 ppm omdat het de stabiliteit van het lactide verder doet toenemen. Het watergehalte van het 8 lactide kan gemeten worden door middel van een Karl-Fisher titratie zoals bij de vakman bekend zal zijn.

Ook het zuurgehalte van het lactide (hetzij melkzuur of lactoylmelkzuur) is belangrijk voor de stabiliteit en 5 kwaliteit van het lactide. De aanwezigheid van melkzuur en of lactoylmelkzuur in de invoer van de uiteindelijke polymerisatiestap zal leiden tot polymeren met beperkt molecuulgewicht. Als het vrije zuurgehalte minder dan 50 milli-equivalent per Kg lactide (meq.Kg-1) is, wordt de 10 stabiliteit van de lactidedeeltjes, indien opgeslagen bij kamertemperatuur in luchtdichte en dampdichte pakketjes, gedurende verscheidene maanden verzekerd. Bij voorkeur is het zuurgehalte minder dan 20 meq.Kg-1 omdat het verder de stabiliteit van het lactide doet toenemen. Met de meeste 15 voorkeur is het zuurgehalte tussen 0 en 10 meq.Kg'1. Het zuurgehalte kan gemeten worden door middel van titratie met gebruik van bijvoorbeeld natriummethanoaat of kalium-methanoaat, zoals voor de vakman duidelijk zal zijn.

Het lactide dat gebruikt wordt als uitgangsmateriaal 20 voor het vormingsproces kan door elk gebruikelijke lactide werkwijze gemaakt zijn zoals het verwijderen van water uit een melkzuuroplossing of condensatiereactie van lactaatesters, gevolgd door een ringsluitingsreactie in een lactidereactor met behulp van een katalysator. Het ongezuiverde lactide wordt 25 eventueel verder gezuiverd door bijvoorbeeld distillatie en/of kristallisatie voorafgaande aan het vormingsproces.

De lactidereactor kan van elk geschikt type zijn dat voor hittegevoelige materialen ontworpen is. Een reactor die een gelijkmatige filmdikte kan handhaven, zoals een vallende 30 filmverdamper of bewogen dunne filmverdamper, heeft de meeste voorkeur, omdat filmvorming de snelheid van massaoverdracht doet toenemen. Als de snelheid van massaoverdracht toeneemt, kan lactide snel vormen en verdampen, en als lactide verdampt, 9 wordt meer lactide gemaakt omdat dat bepaald wordt door de polymelkzuur/lactide evenwichtreactie. Deze lactidereactoren werken eventueel onder verlaagde druk bijvoorbeeld tussen ongeveer 1 mmHg en 100 mmHg. De temperatuur van de 5 lactidevorming wordt tussen 150 °C en 250 °C gehouden. Veel geschikte katalysatoren zijn bekend, zoals metaaloxiden, metaal halogeniden, metaalstof, en organische metaalverbindingen die afkomstig zijn van carbonzuren of dergelijke. Normaal wordt een tin(II)oxide of tin(Oct)2 katalysator 10 gebruikt voor de lactidevorming.

Stabilisatoren kunnen ook aan de lactidereactor worden toegevoegd om lactidevorming makkelijker te maken en degeneratieve melkzuur- en lactidereacties te ontmoedigen. Stabilisatoren, zoals antioxidanten, kunnen gebruikt worden om 15 het aantal afbraakreacties te beperken die tijdens het proces van polymelkzuur- en lactideproductie optreden. Stabilisatoren kunnen ook de snelheid van lactidevorming tijdens dit proces beperken. Daarom vereist efficiënte productie van lactide een passend reactorontwerp voor minimale thermische nauwkeurigheid 20 en een passend evenwicht tussen de katalysator en elk gebruik van processtabilisatoren.

Een verscheidenheid aan stabilisatoren kunnen gebruikt worden. Het stabiliseermiddel kan primaire antioxidanten en/of secondaire antioxidanten omvatten.

25 Primaire antioxidanten zijn antioxidanten die vrije radicaal propagatiereacties remmen, zoals alkylideenbisfenolen, alkylfenolen, aromatische aminen, aromatische nitro en nitroso verbindingen, en chinonen. Om vorming van vrije radicalen te voorkomen breken secondaire (of preventieve) antioxidanten 30 hydroperoxiden af. Sommige voorbeelden van secondair antioxidanten omvatten: fosfieten, organisch sulfiden, thioethers, dithiocarbamaten, en dithiofosfaten. Antioxidanten kunnen, als ze toegevoegd worden aan de lactidereactor de 10 omvang van racemisatie tijdens de lactideproductie beperken. Deze vermindering geeft aan dat de toevoeging van antioxidanten een additioneel middel is om optische zuiverheid te controleren. Antioxidanten omvatten verbindingen zoals 5 trialkylfosfieten, gemengde alkyl/arylfosfiten, gealkyleerde arylfosfieten, sterisch gehinderde arylfosfieten, alifatische spirocyclische fosfieten, sterisch gehinderde fenylspiro-cyclische verbindingen, sterisch gehinderde bisfosfoniten, hydroxyfenylpropionaten, hydroxybenzyl verbindingen, 10 alkylideenbisfenolen, alkylfenolen, aromatische aminen, thioethers, gehinderde aminen, hydrochinonen, en mengsels daarvan. Bij voorkeur worden fosfiet-bevattende verbindingen, gehinderde fenolische verbindingen, of andere fenolische verbindingen gebruikt als processtabiliserende antioxidanten. 15 Met de meeste voorkeur worden fosfiet-bevattende verbindingen gebruikt. De gebruikte hoeveelheid processtabilisator kan variëren afhankelijk van de gewenste optische zuiverheid van het verkregen lactide, de hoeveelheid en het gebruikte type katalysator, en de omstandigheden binnen de lactidereactor.

20 Normale hoeveelheden, variërend van 0,01 tot 0,3 gew.%, processtabilisator kunnen worden gebruikt.

Het is ook mogelijk deze processtabilisatoren in een later stadium aan het lactide toe te voegen, zoals bijvoorbeeld voorafgaande aan en/of na de vormingstap. Als de 25 stabilisatoren na de vorming aan het lactide worden toegevoegd, kunnen de stabilisatoren op de lactidedeeltjes gesproeid of gecoat worden.

Het is natuurlijk gewenst dat in de lactidedeeltjes zo min mogelijk ander materiaal aanwezig is, zoals proces-30 stabilisatoren. Daarom omvat het lactidedeeltje gewoonlijk meer dan 95 gew.% lactide, bij voorkeur meer dan 98,5 gew.% lactide, met de meeste voorkeur meer dan 99,5 gew.%.

11

Afhankelijk van de werkwijze van de lactidebereiding en/of -zuivering en het type vormingsproces, kan het vormingsproces wel of niet gecombineerd worden met de bereiding en/of zuivering. Als het lactide bijvoorbeeld 5 verkregen wordt uit destillatie, heeft het zin om een pastilleermachine direct aan de destillatiekolom te koppelen omdat het lactide al in zijn gesmolten vorm is. Als de uiteindelijke zuiveringstap van het lactide kristallisatie omvat, is het gebruik van een extruder geschikter. De extrusie 10 kan ook op een later moment in tijd plaatsvinden.

We hebben gevonden dat de aanwezigheid van de bovengenoemde processtabilisatoren ook de stabiliteit van de lactidedeeltjes tijdens opslag doet toenemen.

De uitvinding wordt verder geïllustreerd door middel 15 van de volgende niet-beperkende voorbeelden VOORBEELD 1

Pastillering van L-lactide met gebruik van lab-schaal schij fpastillator.

20 Vers L-lactide ex. Purac ® (<1 meq/Kg vrij melkzuur) werd gesmolten met gebruik van een magnetron en vervolgens uitgegoten in een dubbelwandige metalen houder die continu verwarmd werd door middel van een hete luchtstroom. Het lactide werd dus in de gesmolten staat gehouden en afgedekt 25 met een metalen stop. Onderin de verhitte houder werd een sproeier met een cilindrische matrijs (D=l mm) bevestigd. Een geringe druk werd op de lactidesmelt aangebracht wat tot druppels leidde die op een RVS schijf vielen die 6-7 mm onder de sproeier bevestigd werd. De RVS schijf (D=400 mm) draaide 30 langzaam (1-2 tpm), had geen actieve afkoeling en had een temperatuur van 15-20 °C (KT). De heldere lactidesmelt die uit de sproeier kwam verhardde en kristalliseerde op de RVS schijf waardoor witte pastilles gemaakt werden. De grootte van de 12 druppelstroom en de rotatiesnelheid van de schijf werden op elkaar afgestemd om cirkelvormige reeksen pastilles op de schijf te krijgen. Zodra een cirkelvormige reeks pastilles vol was, werd de positie van de sproeier boven de schijf aangepast 5 om een nieuwe rij te starten, om zo een koelschijf te maken die uiteindelijk bedekt is met concentrische reeksen pastilles. De pastilles kleefden niet aan de metalen schijf en konden eenvoudig verzameld worden. Pastilles van verhard lactide met gelijkmatige afmetingen konden dus vervaardigd 10 worden (gemiddelde deeltjesdiameter 5,5-6 mm met een dikte van tussen 1,6-1,8 mm).

VOORBEELD 2

Cilindrische L-lactide korrels vervaardigd door extrusie 15 Vers L-lactide ex. Purac ® (<1 meq/Kg vrij melkzuur) werd geëxtrudeerd door een enkelvoudige capillaire matrijs van een Prism Pharmalab 16 Series co-roterende dubbele schroefextruder van Thermo Fisher Scientific Corporation. De schroefdiameter was 16 mm en de verwerkingslengte L/D was 40. 20 De temperaturen (°C) van de elektrisch verhitte zones (#1-11) van het extrudervat waren: matrijs mengsectie mengsectie invoer ~# 11 10 9 I 8 I 7 I 6 5 I 4 I 3 I 2 ï ~^C 92 95 90 85 8Ö 75 10 7Ö 60 50 ÏÖ

De extruder werkte met een schroefsnelheid van 150 25 tpm en L-lactide poeder werd afgepast in de watergekoelde zone 1 bij een vaste stofsnelheid van 1,8-2,4 Kg/uur door middel van een volumetrische doseerinrichting. De temperatuur van de witte pasta die afgegeven werd door de matrijs was 88-92 °C.

De verkregen strengen braken spontaan wanneer ze ongeveer 20-30 40 cm na afgifte door de extruder op een RVS blad neervielen.

13

Als resultaat werden cilindrische korrels met een willekeurig verdeelde lengte van verschillende millimeters verkregen (de deeltjesdiameter was ongeveer 3 mm terwijl de lengte van 5 tot 15 mm varieerde).

5 De witte lactidekorrels vertoonden aanvankelijk een vrij melkzuurgehalte van 4 meq/Kg.

VERGELIJKINGSVOORBEELD 3

De stabiliteit van poederachtige lactidedeeltjes 10 werd getest. De oppervlakte/volume verhouding van poederachtig lactide wordt in de TABEL hieronder gegeven:

Vorm Gemiddelde deeltjes- Oppervlakte/volume diameter (mm) verhouding (m2/m3)

Poeder (sferisch) 0,001 6.000.000 0,005 1.200.000 0,01 600.000 0,02 300.000 Ö7Ï 60.000 072 30.000 075 12.000

De stabiliteit van poederachtig materiaal met een 15 diameter van ongeveer 1 mm (oppervlakte/volume verhouding van 6000 rif1) werd gemeten na opslag gedurende 1 jaar in luchtdichte en dampdichte zakken (die een binnenzak van polyethyleen en een buitenzak van aluminium omvatten) met een gat erin. Het initiële vrije zuurgehalte was 0,080 meq/Kg. Na 20 1 jaar bij 4 °C was het vrije zuurgehalte toegenomen tot 0,09 meq/Kg en na 1 jaar bij 25 °C was het vrije zuurgehalte toegenomen tot 1131 meq/Kg. Dit middel toont aan dat poederachtig materiaal niet stabiel genoeg is voor opslag bij kamertemperatuur gedurende verscheidene maanden.

14 VERGELIJKINGSVOORBEELD 4

De stabiliteit van poederachtig materiaal met een diameter van ongeveer 1 mm werd gemeten na opslag gedurende 1 5 jaar in een enkelvoudige polyethyleen zak (dampdicht maar niet luchtdicht). Het initiële vrije zuurgehalte was 0,09 meq/Kg.

Na 6 maanden bij 25 °C was het vrije zuurgehalte toegenomen tot 405 meq/Kg, en dus niet meer geschikt als een uitgangsmateriaal voor de bereiding van polymelkzuur.

10 VOORBEELD 5

In de TABEL hieronder wordt de oppervlakte/volume verhouding voor cilindrisch en hemisferisch gevormde lactidedeeltjes gegeven.

15

Vorm Gemiddeld deeltje Oppervlakte/volume lengte X diameter verhouding (m2/m3) (mm X mm)

Cilindrisch 2 X 1,5 2000 3 X 1,5 1333,4 4~X 1,5 1000 5 X 1,5 8ÖÖ 6 X 1,5 666,7 7 X 1,5 571,4 8 X 1,5 5ÖÖ 9 X 1,5 444,4 10 X 1,5 4ÏÏÖ

Vorm Gemiddeld deeltje Oppervlakte/volume diameter (mm) verhouding (m2/m3) 15

Hemi-sferisch 2 4500 3 3000 4 2250 5 1800 6 1500 7 1286 8 1125 9 1000 ÏÖ 900

Claims (12)

1. Stabiel lactidedeeltje waarbij de oppervlakte/volurne verhouding van het deeltje kleiner is dan 3000 m'1.

2. Stabiel lactidedeeltje volgens conclusie 1, waarbij het lactidedeeltje meer dan 95 gew.% lactide omvat, bij 5 voorkeur meer dan 98,5 gew.% lactide, met de meeste voorkeur meer dan 99,5 gew.%.

3. Stabiel lactidedeeltje volgens conclusie 1, waarbij het in het deeltje aanwezige lactide meer dan 95 gew.% D-lactide bevat, bij voorkeur meer dan 98,5 gew.%

4. Stabiel lactidedeeltje volgens conclusie 1, waarbij het lactide in het deeltje meer dan 95 gew.% L-lactide bevat, bij voorkeur meer dan 98,5 gew.% L-lactide, met de 15 meeste voorkeur meer dan 99,5 gew.%.

5. Stabiel lactidedeeltje volgens een der voorgaande conclusies, dat in hoofdzaak hemisferisch is.

6. Stabiel lactidedeeltje volgens een der voorgaande conclusies waarbij de gemiddelde diameter van het deeltje 20 ten minste 3 millimeter is.

7. Stabiel lactidedeeltje volgens een der voorgaande conclusies waarbij het watergehalte minder is dan 200 ppm, bij voorkeur minder dan 100 ppm, en met de meeste voorkeur minder dan 50 ppm.

8. Stabiel lactidedeeltje volgens een der voorgaande conclusies waarbij het gehalte aan vrij melkzuur minder is dan 50 milli-equivalenten per Kg lactide (meq.Kg-1), bij voorkeur minder dan 20 meq.Kg-1, en met de meeste voorkeur tussen 0 en 10 meq.Kg-1. 30

9. Werkwijze voor de bereiding van lactidedeeltjes waarbij lactide onderworpen wordt aan een vormingsproces om deeltjes met een oppervlakte/volume verhouding van minder dan 3000 m”1 te vormen.

10. Werkwijze volgens conclusie 9 waarbij het vormingsproces extrusie, pastillering, prilling, tablettering, of schilfering omvat.

10 D-lactide, met de meeste voorkeur meer dan 99,5 gew.% D-lactide.

11. Werkwijze volgens conclusie 9 waarbij een lactide geëxtrudeerd of samengedrukt wordt om cilindrische, 10 kubische of staafvormige deeltjes te vormen.

12. Werkwijze volgens conclusie 9 waarbij een lactide smelt gepastilleerd wordt om in hoofdzaak hemisferische deeltjes te vormen.