JP5959728B2 - 乳酸―グリコール酸共重合体の製造法またはその塩の製造法 - Google Patents

Description

本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体またはその塩の製造方法に関する。

乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩などは、生体内分解性重合体として知られており、例えば、徐放性製剤として用いる生理活性物質を内包させるためのマイクロカプセル等の材料として有用である。しかし、徐放製剤の材料として使用する乳酸−グリコール酸共重合体に、原料として使用したラクタイド、グリコライドの残存量が多いと、それらの加水分解により酸が生成され乳酸−グリコール酸共重合体の分解が促進されるため、徐放製剤が所望する徐放期間得られなくなる。そのような徐放性製剤に好適な精製された乳酸−グリコール酸共重合体の製造法としては、例えば、１）親水性有機溶媒にポリヒドロキシカルボン酸を溶解して水を加え析出させて製造する方法（特許文献１）、２）ポリエステル溶液を沈殿溶媒下で高せん断を有する装置を用いて微粒子を得る方法（特許文献２）、３）ポリヒドロキシカルボン酸の有機溶媒溶液とイソプロピルアルコールを、混練機構を有する装置に供給し紛体を得る方法（特許文献３）、４）乳酸系重合体をラクタイドの溶解度が４％以上の溶媒存在下、ミキサーを用いて粉砕、攪拌しながら残留ラクタイドを抽出する製造法（特許文献４）などが知られている。しかしながら、１）の方法で得られる精製された重合体は、その重合体中に比較的多くの有機溶媒が残存した水飴状であり、濾過での採取が困難であるため、採取するために特殊なデカンテーション機器が必要である。また、残存する有機溶媒等を除去するために減圧乾燥を行うと残存有機溶媒等の蒸発に伴い重合体が著しく発泡し体積が大きくなるため乾燥が困難となる。２）３）または４）の方法で得られる精製された重合体は、再沈殿法などにより重合体を析出した場合でも、重合体は水飴状または塊状で得られる。そのため、その重合体を乾燥してもそのままでは粉末状の重合体とはなっておらす、粉末状の重合体とするためには、析出した重合体をせん断粉砕するために高せん断力を有する高速回転機器、ニーダーなどの特殊な機器が必要になる。

また、その他にも、５）ポリ乳酸を溶解させ、冷却後、相分離させて分別する方法（特許文献５）、６）ポリ乳酸を水混和性の有機溶媒に溶解した後、アルカリ金属塩水溶液を添加して製造する方法（特許文献６）、７）高分子量の乳酸系重合体を加水分解し、目的とする乳酸重合体を析出する製造方法（特許文献７）、などが知られている。

これら従来の方法では精製乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を工業的に簡便な方法で粉末状に製造することは困難であり、さらに改善の余地があった。

特許第３９０２５１８号 特公昭６３−２５４１２８ 特開２０００−２６５８８ 特開平８−２４５７７９ 特表２００７−５３４８０３ 特表２０１２−５０８２９３ 特許第５０４６４４７号

本発明は、高せん断力を要する特殊な機器を用いることなく、残留ラクタイド、グリコライドのような二量体の含有量が低減された精製乳酸―グリコール酸共重合体、好ましくは粉末状の精製乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に簡便な方法で製造することを課題とする。また、本発明は、残留ラクタイド、グリコライドのような二量体、および分子量の小さい乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩の量が少なく、また重量平均分子量／数平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が小さい、精製度の高い乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に、簡便に製造することを課題とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を溶解させた特定の有機溶媒溶液に、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩が溶解しにくい特定の溶媒を加え、該共重合体の溶解度が低下した溶液を、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩が溶解しにくい特定の溶媒に、好ましくは撹拌条件下で、添加、典型的には滴下すると、驚くべきことに、高せん断力を要する特殊な機器を用いなくとも、簡便に固体状、好ましくは粉末状の共重合体を析出させることができ、しかも該共重合体中の残留ラクタイド、グリコライドのような二量体の含有量が十分に低減されていることを見い出し、また、好ましくは液−液相分離を活用した特定の条件で乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を処理することにより、上記課題を解決できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の[１]〜[１７]に関する。
［１］（１−１）乳酸単位及びグリコール酸単位を有する乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に溶解して乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
（１−２）前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合液を作製する工程、
（２）前記工程（１−２）で作製された混合液を、水、及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つを含む溶媒（Ｓ２’）に添加して、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる工程、および
（３）析出した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
を含む、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［２］乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）が乳酸単位４０〜９０モル％及びグリコール酸単位６０〜１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有する、［１］に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［３］乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）が、４，５００〜１１０，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、［１］または［２］に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［４］工程（１−１）において、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、有機溶媒（Ｂ１）に１〜５０重量％の濃度となるように溶解する、［１］〜［３］のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［５］前記工程（１−１）で使用する有機溶媒（Ｂ１）が、非プロトン性極性有機溶媒である［１］〜［４］のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［６］前記工程（２）における添加方法が滴下である、［１］〜［５］のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［７］前記工程（２）において精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を粉末状に析出させる、［１］〜［６］のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［８］（１−１）乳酸単位４０〜９０モル％及びグリコール酸単位６０〜１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有し、かつ４，５００〜１１０，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に１〜５０重量％の濃度となるように溶解して乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
（１−２−Ａ）前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合溶液を作製する工程、
（２）前記工程（１−２−Ａ）で作製された混合溶液を、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ２）に滴下して、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を粉末状に析出させる工程、および
（３）析出した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
を含む、［１］に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［９］前記工程（１−２）または（１−２−Ａ）で使用する溶媒（Ｓ１）の混合割合が、有機溶媒（Ｂ１）に対して０．０５重量倍から２．５重量倍である［１］〜［８］のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１０］前記工程（２）で使用する溶媒（Ｓ２’）の温度が、該溶媒（Ｓ２’）の凝固点以上２５℃以下である［１］〜［９］のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１１］前記工程（２）で使用する溶媒（Ｓ２’）の量比が、有機溶媒（Ｂ１）に対して３重量倍以上である［１］〜［１０］のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１２］工程（１−２）が以下の工程（１−２−Ｂ１）および（１−２−Ｂ２）を含む［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
（１−２−Ｂ１）前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水および脂肪族アルコールから選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液−液相分離させる工程。
（１−２−Ｂ２）２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する工程。
［１３］（１−１）乳酸単位４０〜９０モル％及びグリコール酸単位６０〜１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有し、かつ４，５００〜１０５，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１０重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に、１０〜５０重量％の濃度となるように溶解して乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
（１−２−Ｂ１）前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、1種以上の脂肪族アルコール（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液−液相分離させる工程、
（１−２−Ｂ２）２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する工程、
（２）前記工程（１−２−Ｂ２）で回収された相を、水を含む溶媒に滴下して、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる工程、および
（３）析出した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
を含む、［１２］に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１４］前記工程（２）で、回収された相を滴下する溶媒が水である［１３］に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１５］工程（１−２−Ｂ２）で回収された相に、さらに工程（１−２−Ｂ１）および（１−２−Ｂ２）を１回以上繰り返した後に、工程（２）および（３）を行う［１２］〜［１４］のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１６］工程（１−２−Ｂ２）で回収された相に前記有機溶媒（Ｂ１）を添加した後、さらに工程（１−２−Ｂ１）および（１−２−Ｂ２）を１回以上繰り返した後に、工程（２）および（３）を行う［１２］〜［１５］のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１７］［１］〜［１６］のいずれかに記載の製造方法により得られた精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を含む徐放性製剤。

本発明の製造方法により、高せん断力を要する特殊な機器を用いることなく、残留ラクタイド、グリコライドのような二量体の含有量が低減された、粉末状の精製乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に簡便な方法で製造できる。また、本発明の製造方法により、残留ラクタイド、グリコライドなどの二量体、および分子量の小さい乳酸−グリコール酸重合体またはその塩の量が少なく、また重量平均分子量／数平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が小さい精製度の高い乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に簡便に製造できる。このようにして製造された乳酸―グリコール酸共重合体は、例えば徐放性製剤などに好適である。

本発明では、乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を原料として用いる。この乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）は、乳酸単位及びグリコール酸単位を有する重合体である。前記乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）は、乳酸単位を通常４０〜９０モル％、好ましくは５０〜８５モル％含み、グリコール酸単位を通常６０〜１０モル％、好ましくは５０〜１５モル％含む（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）。なお、上記乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）には、エステル誘導体単位が含まれていてもよい。エステル誘導体単位としては、例えば、モノオール類残基、ジオール類残基、ポリオール類残基などが挙げられる。これらの残基は、後述の開始剤（Ｃ）に由来する。

前記乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）の重量平均分子量（Ｍｗ）は、通常４，５００〜１１０，０００、好ましくは４，５００〜１０５，０００、より好ましくは５，０００〜９０，３００、さらに好ましくは５，０００〜８０，０００、よりさらに好ましくは８，０００〜８０，０００である。前記乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）の分子量分布、すなわち重量平均分子量／数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）は通常１．５〜７．０、好ましくは１．８〜６．０である。また、上記Ｍｗ／Ｍｎは、好ましくは１．５〜５．０、特に好ましくは１．８〜４．７であることも望ましい。なお、本発明において、重量平均分子量（Ｍｗ）および重量平均分子量／数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）は、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）測定により求めた標準ポリスチレン換算の値である。

前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）は、例えば、乳酸の環状二量体であるラクタイド、およびグリコール酸の環状二量体であるグリコライドを原料とし、必要に応じて開始剤（Ｃ）、触媒などを添加することにより開環重合法にて製造できる。また、前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）は、乳酸とグリコール酸を、必要に応じて触媒存在下で、共重合することによっても製造できる。

開始剤（Ｃ）に乳酸、グリコール酸のようなヒドロキシカルボン酸類を用いると、乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）の分子末端はカルボキシル基となる。

開始剤（Ｃ）にヘキサノール、オクタノール、ドデカノールのようなモノオール類を用いると、分子末端にエステル誘導体単位を有する乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）となる。

開始剤（Ｃ）にエチレングリコール、プロピレングリコールのようなジオール類を用いると、分子内部にエステル誘導体単位を有する乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）となる。

開始剤（Ｃ）にグリセリン、マンニトール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、グルコース、シクロデキストリンのようなポリオールを用いると、分子内部にエステル誘導体単位を有した分岐構造の乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）となる。

このようにして製造された乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）の乳酸含有量は、典型的には４０〜９０モル％、より典型的には５０〜８５モル％であり、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）のグリコール酸含有量は、典型的には６０〜１０モル％、より典型的には５０〜１５モル％である。なお乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）は市販の物であってもよい。

また、前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）は塩となっていてもよく、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属などの無機金属の塩であってもよく、トリエチルアミン等の塩基性有機化合物との塩であってもよい。

[工程（１−１）]
工程（１−１）では、前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に溶解して、乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩の溶液を作製する。ここで上記溶解度とは、重量平均分子量（Ｍｗ）が７６，０００、数平均分子量（Ｍｎ）が１４，１００である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位８５モル％及びグリコール酸単位１５モル％）の２５℃での溶解度を示す。また、前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１０重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に溶解して、乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩の溶液を作製することも好ましい一態様である。ここで「溶解度が１０重量％以上」における溶解度は、重量平均分子量（Ｍｗ）が１１，３００、数平均分子量（Ｍｎ）が５，３００である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位７３モル％及びグリコール酸単位２７モル％）の２５℃での溶解度を示す。

上記有機溶媒（Ｂ１）としては、非プロトン性極性有機溶媒、特に炭素数２〜５の非プロトン性極性有機溶媒が挙げられる。

上記非プロトン性極性有機溶媒としては、アセトン等の炭素数２〜５のケトン；アセトニトリル等の炭素数２〜５の有機シアン化物；テトラヒドロフラン等の炭素数２〜５の環状エーテル；酢酸エチル等の炭素数２〜５のカルボン酸エステル；、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の炭素数２〜５のアミド化合物；、ジメチルスルホキシド等の炭素数２〜５の含硫黄有機化合物などが挙げられる。

これら有機溶媒（Ｂ１）の中でも、取り扱いの容易さ等の観点から、アセトン、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。なお、上記溶解度測定条件において、アセトン、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、重量平均分子量（Ｍｗ）が７６，０００、数平均分子量（Ｍｎ）が１４，１００である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位８５モル％及びグリコール酸単位１５モル％）の２５℃での溶解度基準で、３０重量％以上の溶解度をもつ。

また、これら有機溶媒（Ｂ１）の中でも、取り扱いの容易さ等の観点から、アセトンおよびアセトニトリルが特に好ましい。なお、重量平均分子量（Ｍｗ）が１１，３００、数平均分子量（Ｍｎ）が５，３００である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位７３モル％及びグリコール酸単位２７モル％）の２５℃での溶解度基準で、アセトンおよびアセトニトリルは、４０重量％以上の溶解度をもつ。

上記有機溶媒（Ｂ１）の中でも、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）に溶媒が残存した時の毒性の観点からは、アセトンが特に好ましい。

前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液の濃度は、使用する乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）の重量平均分子量（Ｍｗ）、乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比などに応じて、所望の精製された共重合体、好ましくは粉末の精製された共重合体が得られるように適切な濃度とすることができるが、通常１〜５０重量％の範囲であり、例えば５〜４０重量％とすることもできる。また、前記乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩の溶液の濃度としては、通常１０〜５０重量％の範囲であるが、精製の容易さ等の観点から、好ましくは２０〜４０重量％の範囲とすることも好ましい一態様である。

工程（１−１）の溶解は、通常１５〜３５℃程度、好ましくは２０〜３０℃程度の温度で行えばよいが、必要に応じて加熱下で溶解を行ってもよい。

［工程（１−２）］
工程（１−２）では、前記工程（１−１）で得られた乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合液を作製する。該混合液を作製するためには、工程（１−１）で得られた溶液に溶媒（Ｓ１）を添加した後、攪拌し、混合すればよい。

工程（１−２）で用いる脂肪族アルコール（Ｂ２）としては、特に炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖をもつ脂肪族アルコールが挙げられる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、およびブチルアルコールなどが挙げられる。

工程（１−２）で使用する上記溶媒（Ｓ１）の混合割合は、有機溶媒（Ｂ１）に対して０．０５重量倍から２．５重量倍が好ましく、０．１５重量倍から１．５重量倍がより好ましい。

上述の工程（１−２）の好ましい態様としては、下記工程（１−２−Ａ）の態様、下記工程（１−２−Ｂ１）および工程（１−２−Ｂ２）の態様が挙げられる。

［工程（１−２−Ａ）］
工程（１−２−Ａ）では、前記工程（１−１）で得られた乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合溶液を作製する。該混合溶液を作製するためには、工程（１−１）で得られた溶液に溶媒（Ｓ１）を添加した後、攪拌し、混合すればよい。

工程（１−２−Ａ）で用いる脂肪族アルコール（Ｂ２）としては、工程（１−２）の部分で例示した脂肪族アルコールが挙げられる。上記脂肪族アルコール（Ｂ２）の中でも、経済面や臭気等の観点から、メタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコールが好ましい。これら脂肪族アルコールは１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせ、または水と組み合わせて用いてもよい。また、経済面や毒性がないという観点で、溶媒（Ｓ１）として水を単独で用いることも好ましい態様である。ただし、溶媒（Ｓ１）としては、前記工程（１−１）で用いた有機溶媒（Ｂ１）と混和する溶媒を用いる。

工程（１−２−Ａ）で、工程（１−１）で得られた乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液と溶媒（Ｓ１）とを混合する際の温度は、通常１５〜３５℃程度、好ましくは２０〜３０℃程度の温度で行えばよいが、必要に応じて加熱下で混合を行ってもよい。

工程（１−２−Ａ）で使用する上記溶媒（Ｓ１）の混合割合は、有機溶媒（Ｂ１）に対して０．０５重量倍から２．５重量倍が好ましく、０．１５重量倍から１．５重量倍がより好ましい。

工程（１−１）で得られた乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に溶媒（Ｓ１）を混合すると、溶液中の共重合体の溶解度が低下する。そして、工程（１−１）で得られた上記溶液に、少量ずつ溶媒（Ｓ１）を添加していくと、次第に白濁を生じる。この白濁が生じ始めた量で添加した状態が、共重合体の溶解度がある程度低下しつつも、溶媒中に共重合体が比較的安定した状態で存在する状態であり、本発明の工程（１−２−Ａ）で作製される混合溶液として比較的好ましい一態様となる。なお、溶媒（Ｓ１）の添加量をさらに多くすると、液−液相分離を起こしてしまう場合もある。その場合であっても、得られた混合物を加熱することにより、均一な溶液が作製される場合には、その溶液を用いることができる。

以下、工程（１−２）のもう一つの好ましい態様である、工程（１−２−Ｂ１）および工程（１−２−Ｂ２）について説明する。

［工程（１−２−Ｂ１）］
工程（１−２−Ｂ１）では、前記工程（１−１）で得られた乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、１種以上の脂肪族アルコール（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液−液相分離させる。

工程（１−２−Ｂ１）で用いる脂肪族アルコール（Ｂ２）としては、工程（１−２）の部分で例示した脂肪族アルコールが挙げられる。上記脂肪族アルコール（Ｂ２）の中でも、粉末状で精製乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩が回収できること等の観点から、エタノール、およびイソプロピルアルコールが好ましい。これら脂肪族アルコールは１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

工程（１−２−Ｂ１）では液−液相分離構造を形成させるが、例えば、原料として用いる乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の重量平均分子量（Ｍｗ）、乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比、または所望の精製乳酸−グルコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩の重量平均分子量／数平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）などに応じて、工程（１−２−Ｂ１）で液−液相分離をさせるために添加する溶媒は適宜選択することができる。

工程（１−２−Ｂ１）では中間相がほとんどない明確な液−液相分離構造を形成させることが好ましく、例えば、工程（１−１）の有機溶媒（Ｂ１）としてアセトンを用いた場合には、工程（１−２−Ｂ１）の脂肪族アルコール（Ｂ２）としてイソプロピルアルコールおよびエタノールが好ましく、工程（１−１）の有機溶媒（Ｂ１）としてアセトニトリルを用いた場合には、脂肪族アルコール（Ｂ２）としてイソプロピルアルコールが好ましい。

脂肪族アルコール（Ｂ２）／有機溶媒（Ｂ１）の重量比は、工程（１−２−Ｂ１）で液−液相分離が形成できる限り特に限定されず、前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の重量平均分子量（Ｍｗ）、乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比などにより、適宜設定することができる。例えば、有機溶媒（Ｂ１）としてアセトン、脂肪族アルコール（Ｂ２）としてイソプロピルアルコールまたはエタノールを用いた場合には、前記重量比は、通常０．６以上、好ましくは０．７０以上であり、通常３．５以下、好ましくは２．５以下である。有機溶媒（Ｂ１）としてアセトニトリル、脂肪族アルコール（Ｂ２）としてイソプロピルアルコールを用いた場合には、前記重量比は、通常０．６以上、好ましくは０．７０以上であり、通常３．５以下、好ましくは３．０以下である。

前記重量比の値が上限値よりも大きい場合には、相分離した一方の相、典型的には下の相の流動性が悪くなる傾向にあり、その相を回収するための分液操作が困難となる場合がある。前記重量比の値が下限値よりも小さい場合には、液−液相分離構造が形成しにくい傾向にある。

工程（１−２−Ｂ１）の液−液相分離構造の形成は、原料となる乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の重量平均分子量（Ｍｗ）、乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比などにより異なるが、通常０〜４０℃程度、好ましくは５〜３０℃程度の温度で行う。

なお、これら工程（１−１）および（１−２−Ｂ１）は、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩に対して、有機溶媒（Ｂ１）を工程（１−１）で規定の濃度となる量、脂肪族アルコール（Ｂ２）を工程（１−２−Ｂ１）で所望の脂肪族アルコール（Ｂ２）／有機溶媒（Ｂ１）の重量比となる量で同時に添加することにより行ってもよい。

［工程（１−２−Ｂ２）］
工程（１−２−Ｂ２）では、前記工程（１−２−Ｂ１）で形成された２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する。前記工程（１−２−Ｂ１）で形成された２相のうち、どちらの相により大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩が含まれているかは、各相の溶液をサンプリングし、各相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）を確認することにより、容易に判別できる。

工程（１−２−Ｂ１）で２つの相に液−液相分離しているため、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む相は、分液ロートなどにより容易に分離して回収できる。

また、工程（１−１）および（１−２−Ｂ１）の一度の操作のみでは、乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩が所望の状態、例えば、所望の重量平均分子量（Ｍｗ）、所望の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）などになっていない場合には、この工程（１−２−Ｂ２）の後に、工程（１−２−Ｂ１）および（１−２−Ｂ２）を１回以上繰り返して行ってもよい。また、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む回収された相に、有機溶媒（Ｂ１）を加えた後に、工程（１−２−Ｂ１）および（１−２−Ｂ２）を１回以上繰り返し行ってもよい。

工程（１−２−Ｂ２）は、通常０〜３０℃程度、好ましくは５〜２５℃程度の温度で行う。

[工程（２）]
工程（２）は、前記工程（１−２）で作製された混合液を、水、及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つを含む溶媒（Ｓ２’）に添加して、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出、好ましくは粉末状に析出させる。

上記溶媒（Ｓ２’）には、脂肪族アルコール（Ｂ２）以外の有機溶媒（Ｂ３）が含まれていてもよい。有機溶媒（Ｂ３）としては、非プロトン性極性有機溶媒、特に炭素数２〜５の非プロトン性極性有機溶媒が挙げられる。上記非プロトン性極性有機溶媒としては、アセトン等の炭素数２〜５のケトン；アセトニトリル等の炭素数２〜５の有機シアン化物；テトラヒドロフラン等の炭素数２〜５の環状エーテル；酢酸エチル等の炭素数２〜５のカルボン酸エステル；、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の炭素数２〜５のアミド化合物；、ジメチルスルホキシド等の炭素数２〜５の含硫黄有機化合物などが挙げられる。

上記溶媒（Ｓ２’）への添加は連続的に行っても、断続的に行ってもよい。上記添加としては滴下が好ましく、液滴状に滴下することが特に好ましい。添加時間は特に限定されるものではないが、例えば０．０５〜２０時間、好ましくは０．３〜３時間である。添加速度も特に限定されるものではないが、例えば溶媒（Ｓ２’）の量に対しての添加速度、典型的には滴下する場合の滴下速度は、１００〜１００００ｇ／時間／ｋｇ、好ましくは３００〜６０００ｇ／時間／ｋｇである。液滴状の滴下する場合の滴下速度は、溶媒（Ｓ２’）の量に対して、３００〜１０００ｇ／時間／ｋｇである。

工程（２）で使用する上記溶媒（Ｓ２’）の温度としては、その溶媒（Ｓ２’）の凝固点以上２５℃以下が好ましい。溶媒（Ｓ２’）の温度が２５℃を超えると、水飴状または塊状の共重合体が析出しやすくなる傾向にある。

工程（２）で使用する上記溶媒（Ｓ２’）は、有機溶媒（Ｂ１）に対して３重量倍以上の量で使用することが好ましく、３重量倍以上６重量倍以下の量で使用することがより好ましい。６重量倍を超える量で溶媒（Ｓ２’）を使用すると、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）を粉末状で得ることは可能であるが、溶媒使用量が増えるため、大きな設備が必要になるなど、経済性の面で好ましくない。一方、３重量倍未満では、水飴状または塊状の共重合体が析出しやすくなる傾向にある。

上述の工程（２）の好ましい態様としては、下記工程（２−Ａ）の態様、下記工程（２−Ｂ）の態様が挙げられる。

また、工程（１−２−Ａ）を経て混合液が作製された場合には、下記工程（２−Ａ）を経ることが好ましい一態様であり、工程（１−２−Ｂ１）および（１−２−Ｂ２）を経て混合液が作製された場合には、下記工程（２−Ｂ）を経ることが好ましい一態様である。

[工程（２−Ａ）]
工程（２−Ａ）は、前記工程（１−２）で作製された混合液、典型的には前記工程（１−２−Ａ）で作製された混合溶液を、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ２）に添加、好ましくは滴下して、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出、好ましくは粉末状に析出させる。前記工程（１−２）を経て得られた混合溶液を溶媒（Ｓ２）に添加、好ましくは滴下することにより、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩が水飴状ではなく、析出、好ましくは粉末状で析出させることができる。そのため、その後の回収、乾燥等が容易となるだけではなく、乳酸−グリコール酸共重合体に取り込まれている乳酸−グリコール酸共重合体と親和性が高い非常に分子量が小さい成分、例えば、ラクタイド、グリコライドなどの二量体や、それら二量体が加水分解した乳酸、グリコール酸などのモノマーなどを溶媒（Ｓ２）に溶出させ、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩から除去することも可能となる。

工程（２−Ａ）で用いる脂肪族アルコール（Ｂ２）としては、特に炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖をもつ脂肪族アルコールが挙げられる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、およびブチルアルコールなどが挙げられる。これら脂肪族アルコールは１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよく、水との組み合わせで用いてもよい。また、経済面や毒性がないという観点で、溶媒（Ｓ２）として水を単独で用いることも好ましい態様である。ただし、前記工程（１−１）で用いた有機溶媒（Ｂ１）および前記工程（１−２）で使用した溶媒（Ｓ１）と混和するものを用いる。また、通常は前記工程（１−２）で使用した溶媒（Ｓ１）と同一の溶媒を用いるが、有機溶媒（Ｂ１）および溶媒（Ｓ１）と混和するものであれば溶媒（Ｓ２）として他の溶媒を用いてもよい。これら溶媒（Ｓ２）の中でも、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、および水が好ましい。

メタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコールは乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）に含まれるラクタイド、グリコライドなどの二量体以外に、分子量の小さい乳酸−グリコール酸共重合体を溶解させることができる。したがって、溶媒（Ｓ２)としてこれらを用いると分子量の小さい乳酸−グリコール酸共重合体の含有量を低減させた分子量分布が狭い、すなわち重量平均分子量／数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）が小さい、精製度の高い精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）を得ることができる。

溶媒（Ｓ２）としては、重合体の粉末の状態、経済性などの点から、イソプロピルアルコール及び水が特に好ましい。なお、溶媒（Ｓ２）として水を用いた場合は、乳酸−グリコール酸共重合体が水に溶解しないため、高収率で精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）が得られる。

工程（２−Ａ）において、工程（１−２）で作製された混合溶液を溶媒（Ｓ２）に添加、好ましくは滴下すると瞬時に粉末状の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）が得られる。滴下する場合の速度は特に制限はなく、液滴状に滴下できればよい。

また、工程（２−Ａ）で粉末状の共重合体を得るためには、用いる設備は、ホモジナイザー等の高いせん断能力を有する機器は必要とせず、一般的な実験設備、工業設備で用いられる攪拌装置（例えば、いかり型撹拌羽、三日月型撹拌羽根などの撹拌羽根、回転撹拌子など）を備えた機器中に添加、例えば、１分当たり２００〜６００回転、先端速度０．７〜２．０ｍ／秒、好ましくは１分当たり３００回転、先端速度１ｍ／秒程度の低速度の撹拌速度条件で撹拌した機器中に、工程（１−２）で作製された混合溶液を添加、好ましくは滴下することにより、粉末状の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）を得ることができる。

工程（２−Ａ）で使用する上記溶媒（Ｓ２）の温度としては、その溶媒（Ｓ２）の凝固点以上２５℃以下が好ましい。溶媒（Ｓ２）の温度が２５℃を超えると、水飴状または塊状の共重合体が析出しやすくなる傾向にある。

工程（２−Ａ）で使用する上記溶媒（Ｓ２）は、有機溶媒（Ｂ１）に対して３重量倍以上の量で使用することが好ましく、３重量倍以上６重量倍以下の量で使用することがより好ましい。６重量倍を超える量で溶媒（Ｓ２）を使用すると、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）を粉末状で得ることは可能であるが、溶媒使用量が増えるため、大きな設備が必要になるなど、経済性の面で好ましくない。一方、３重量倍未満では、水飴状または塊状の共重合体が析出しやすくなる傾向にある。

［工程（２−Ｂ）］
工程（２−Ｂ）では、前記工程（１−２）で作製された混合液、典型的には前記工程（１−２−Ｂ２）で回収された相すなわち混合溶液を、水を含む溶媒に添加、好ましくは滴下して、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる。ここで、水を含む溶媒とは、典型的には水、または水と有機溶媒とを含む溶媒であり、具体的には、水、または水と脂肪族アルコール（Ｂ２）及び脂肪族アルコール（Ｂ２）以外の有機溶媒（Ｂ３）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ３）とを含む溶媒である。このように、工程（１−１）および（１−２）、好ましくは工程（１−１）、（１−２−Ｂ１）、および（１−２−Ｂ２）を経て回収された相から共重合体を、工程（２−Ｂ）の溶媒中に、その共重合体が回収された相に含まれる溶媒を抱き込みガム状の状態などになることなく析出させることができる。そのため、その後の回収、乾燥等が容易となるだけではなく、共重合体に取り込まれている共重合体と親和性が高い非常に分子量が小さい成分、例えば、ラクタイド、グリコライドなどの二量体や、それら二量体が加水分解した乳酸、グリコール酸などのモノマーなどを、水を含む溶媒に溶出させ、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩から除去することも可能となる。

回収された相を添加、好ましくは滴下する水を含む溶媒は、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）に含まれる非常に分子量が小さい成分を効率的に除去する観点からは、回収された相１００重量部に対して、通常２００〜３０００重量部、好ましくは３００〜２０００重量部の量となるように使用する。

工程（２−Ｂ）は、通常０〜３０℃程度、好ましくは５〜２５℃程度の温度で行う。

乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）に含まれる非常に分子量が小さい成分、例えばモノマー成分を効率的に除去する観点からは、水を含む溶媒としては、水を８０重量％以上１００重量％以下含む溶媒が好ましく、水がより好ましい。

[工程（３）]
工程（３）では、前記工程（２）で析出した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する。前記工程（２）で析出した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩は、析出、好ましくは粉末状の状態で析出しているため、濾過等により簡便に回収できる。使用した溶媒に溶解した残留ラクタイドやグリコライドなどの二量体は、濾液として排出することができ、ラクタイド、グリコライドのような二量体の含有量を低減した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を得ることができる。

工程（３）の濾過方法としては、特に限定されないが、例えば、減圧濾過、加圧濾過、セントル濾過などにより行うことができる。

工程（３）では、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）に残存する溶媒、析出物に付着している残留ラクタイド、グリコライドなどの二量体などを除去することなどを目的に、さらに必要に応じて水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒により洗浄してもよい。洗浄は、有機溶媒を除く点からは、水で洗浄することが好ましい。

洗浄方法としては、前記工程（２）で析出した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩の湿潤状態の固体、典型的には粉末を洗浄液で撹拌し洗浄するスラリー法や洗浄液を通液するリンス法等が行えるが、それに限定するものではない。

このような工程（３）で回収された精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）は、固体の状態、典型的には粉末状の状態で回収されているために、非常に低温の乾燥条件、例えば減圧下３０〜４０℃で乾燥が可能である。そのため、乾燥によって、乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩が熱分解、変性する等の危険性も極めて低い。また固体の状態、典型的には粉末状であるため、重合物を溶解させる有機溶媒（Ｂ１）を洗浄により効率よく除くことができるので、乾燥時に再溶解することもなく、溶媒蒸発による発泡も見られず容易に固体状のまま、典型的には粉末状のまま乾燥できる。

さらに精製度が高い精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）を得る為に工程（１−１）から工程（３）までを繰り返してもよい。

このようにして得られた、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）は、乳酸単位を通常４０〜９０モル％、好ましくは５０〜８５モル％含み、グリコール酸単位を通常６０〜１０モル％、好ましくは５０〜１５モル％含む（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）。また、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）の重量平均分子量（Ｍｗ）は、通常５，０００〜１２０,０００の範囲、好ましくは８，０００〜８５，０００の範囲である。精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）の重量平均分子量（Ｍｗ）は、好ましくは６，０００〜９５，０００の範囲、特に好ましくは６，５００〜９０，０００であってもよい。

また、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）のＭｗ／Ｍｎは、通常１．５〜７．０の範囲、好ましくは１．８〜６．０の範囲である。精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）のＭｗ／Ｍｎは、通常１．２〜３．５の範囲、好ましくは１．２〜３．２の範囲であってもよい。

さらに、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）のラクタイド含有量は通常０．６重量％以下であり、好ましくは０．１重量％以下である。

例えば、工程（２）で使用する脂肪族アルコール（Ｂ２）をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどを用いた場合、０．１重量％以下まで低減できる。精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）のグリコライド含有量は通常０．１重量％以下である。

乾燥によって得られる精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）は、好ましくは粒径１ｍｍ以下が全体の８０重量％以上を占める最大粒径３ｍｍ以下の粉末状である。なお、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）の平均粒径は０．５ｍｍ以下が好ましい。

原料が乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）の塩である場合には、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）は塩の状態で得られる。

このようにして本発明により得られた精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩の精製度は高いため、高純度な乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を必要とする用途に好適である。例えば、前記精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を含む徐放性製剤を製造するのに好適である。

以下、実施例に基づきさらに本発明をより具体的に説明するが、これら実施例により本発明は限定されるものではない。

（１）ＧＰＣ測定
以下の実施例および比較例での重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）、および重量平均分子量／数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）のゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）測定条件は以下の通りである。

溶離液 ： テトラヒドロフラン
カラム ： Ｓｈｏｄｅｘ ＫＦ−８０６Ｌ×２本（昭和電工製）
流速 ： ０．８ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度 ： ４０℃
試料濃度 ： ０．３ｗｔ％
検出器 ： ＲＩ検出器（４０℃）
検量線は、標準ポリスチレンにより作成したものを用いた。

（２）ＧＣ測定
以下の実施例および比較例でのラクタイド、グリコライド（二量体）のガスクロマトグラフィ（ＧＣ）測定の条件は以下通りである。

ガスクロマトグラフ： 島津 ＧＣ−１４Ａ（ＦＩＤ）昇温装置付又は同等の性能を有するもの。

カラム ： Ｊ＆Ｗ ＤＢ−６２４（６０ｍ×０．５３ｍｍＩＤ）
カラム温度 ： １２０℃
注入口温度 ： ２００℃
検出器温度 ： ２３０℃
キャリアガス： ヘリウム (２０ｍｌ／ｍｉｎ)
キャリア圧力： ０．１３ＭＰａ(１．３Ｋｇ／ｃｍ²)
可燃ガス ： 水素 ０．１１ＭＰａ（１．１Ｋｇ／ｃｍ²）
Ａｉｒ ： ０．１１ＭＰａ（１．１Ｋｇ／ｃｍ²）
検出器 ： 水素炎イオン検出器（ＦＩＤ）
注入量 ： ３μｌ
スプリット比： ２：１
インテグレータ： 島津ＣＲ―６Ａ又はそれと同等の性能を有するもの。

（３）粒度分布測定
以下の実施例および比較例での粒度分布の測定条件は以下の通りである。

篩サイズ ： 直径２０ｃｍ、高さ４．５ｃｍ
篩の目開き径： ５．６ｍｍ、２．８ｍｍ、２．０ｍｍ、１．０ｍｍ、０．３５ｍｍ、０．１８ｍｍ、０．１０６ｍｍの７種類
振とう機器 ： ロータップ式篩振とう機（タナカテック製 ＲＳ−２型）
振とう条件 ： 篩に精製乳酸−グリコール酸共重合体を入れ、１分間当たり１００タップで５分間振とうした。

振とう終了後、各目開きの篩に留まった精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量を測定し、各粒径の重量％を算出した。

[実施例１Ａ]
重量平均分子量（Ｍｗ）が５，９８０、数平均分子量（Ｍｎ）が３，２５０である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）１５ｇを２００ｍｌ三角フラスコに取り、アセトン８５ｇに２３〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンに対して０．２５重量倍の水２１．３ｇを２３〜２５℃で混合した。続いて１０００ｍｌの丸底フラスコにアセトンに対して６重量倍の水５１０ｇを入れ、長さ７．５ｃｍの三日月型の撹拌羽根を１分当たり３００回転で撹拌しながら、水を５℃まで冷却した。

その温度と回転数を維持しながら、乳酸−グリコール酸共重合体の溶液をローラーポンプで約１時間かけて水に滴下した。滴下に伴い乳酸−グリコール酸共重合体が粉末状に析出してきた。

約１時間撹拌後、粉末状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターにて減圧濾過し、乳酸−グリコール酸共重合体の湿潤析出物を得た。この湿潤析出物を５℃の水１００ｇでリンス洗浄濾過を行い、得られた乳酸−グリコール酸共重合体の湿潤析出物を３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、粉末状の精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値、粒度分布を表１Ａに示す。なお表１Ａ中の乳酸−グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。

[実施例２Ａ〜８Ａ]
表１Ａの精製前ＰＬＧＡのカラムに示されるＭｗ、Ｍｎ、および乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比の乳酸−グリコール酸共重合体を原料とし用い、表１Ａの工程（１−１）から工程（２）のカラムに記載されている条件で、有機溶媒（Ｂ１）による溶液の作製、工程（１−２）での混合溶液の作製、工程（２）での共重合体の析出を行う以外は、実施例１Ａと同様にして、粉末状の精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値、粒度分布を表１Ａに示す。

［実施例９Ａ］
重量平均分子量（Ｍｗ）が７６，０００、数平均分子量（Ｍｎ）が１４，１００、重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）が５．４０である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５、残存ラクタイド量１．４重量％、残存グリコライド量０．０２重量％）５ｇを２００ｍｌ三角フラスコに取りアセトン７８．３ｇに２３〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンに対して０．１８重量倍の水１４．１ｇを２３〜２５℃で混合した。続いて１０００ｍｌの丸底フラスコにアセトンに対して６重量倍の脂肪族アルコール（Ｂ２）のメタノール４７０ｇを入れ、長さ７．５ｃｍの三日月型の撹拌羽根を１分当たり３００回転で撹拌しながら、メタノールを５℃まで冷却した。

その温度と回転数を維持しながら、乳酸−グリコール酸共重合体の溶液をローラーポンプで約１時間かけてメタノールに滴下した。滴下に伴い乳酸−グリコール酸共重合体が粉末状に析出してきた。

約１時間撹拌後、粉末状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターにて減圧濾過し、乳酸−グリコール酸共重合体の湿潤析出物を得た。この湿潤析出物を５℃の水１００ｇでリンス洗浄濾過を行い、得られた乳酸−グリコール酸共重合体の湿潤析出物を３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、粉末状の精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表２Ａに示す。なお表２Ａ中の乳酸−グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。

[実施例１０Ａ〜１１Ａ]
表２Ａの工程（２）で使用する脂肪族アルコール（Ｂ２）のカラムに示される溶媒を溶媒（Ｓ２）として用いる以外は、実施例９Ａと同様にして、粉末状の精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表２Ａに示す。

［実施例１２Ａ］
重量平均分子量（Ｍｗ）が５，９８０、数平均分子量（Ｍｎ）が３，２５０である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）１ｇずつを２０ｍｌサンプル瓶５本にとり、２３〜２５℃条件下で、工程（１−１）における共重合体の濃度が各々２０重量％（試験１２−１）、３０重量％（試験１２−２）、４０重量％（試験１２−３）、５０重量％（試験１２−４）、６０重量％（試験１２−５）になるようにアセトンに溶解した。その溶解液にアセトンに対して１重量倍のイソプロピルアルコールを２３〜２５℃で混合した。すべての濃度で混合した液は透明であった。続いて５０ｍｌの三角フラスコに水３５ｇを入れ、長さ２ｃｍの回転子をマグネチックスターラーにて１分当たり６００回転で撹拌しながら、水を５℃まで冷却した。

その温度と回転数を維持しながら、乳酸−グリコール酸共重合体の溶液をピペットで約２分かけて水に滴下した。析出してくる乳酸−グリコール酸共重合体が粉末状であるか観察を行った。なお、水への滴下実験は、試験１２−１〜１２−５の各濃度で個別に行った。

乳酸−グリコール酸共重合体６０重量％濃度（試験１２−５）では、１０ｍｍくらいの球状で析出する状態が見られたが、５０重量％濃度以下（試験１２−１〜１２−４）では、１ｍｍ以下の粉末状で析出した。

［実施例１３Ａ］
重量平均分子量（Ｍｗ）が７６，０００、数平均分子量（Ｍｎ）が１４，１００である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）０．３ｇずつを２０ｍｌサンプル瓶にとり、アセトンを４．７ｇ入れ２３〜２５℃条件下で乳酸−グリコール酸共重合体を溶解した。その溶解液にアセトンに対して０．２５重量倍の水１．２ｇを２３〜２５℃で混合した。該方法で６本の混合液を作製し、工程（２）の温度を変えた実験を実施した。

方法は５０ｍｌの三角フラスコに水３０ｇを入れ、長さ２ｃｍの回転子をマグネチックスターラーにて１分当たり６００回転で撹拌しながら、水を５℃（試験１３−１）、１０℃（試験１３−２）、１５℃（試験１３−３）、２０℃（試験１３−４）、２５℃（試験１３−５）に設定し、その温度とマグネチックスターラーの回転数を維持しながら、乳酸−グリコール酸共重合体の溶液をピペットで約２分かけて水に滴下した。析出してくる乳酸−グリコール酸共重合体が粉末状であるか観察を行った。なお、水への滴下実験は試験１３−１〜１３−５の各温度で個別に行った。

水の温度が２５℃以下（試験１３−１〜１３−５）では、１．５ｍｍ以下の粉末状で析出する状態が見られ、１５℃以下（試験１３−１〜１３−３）ではさらに細かい１．０ｍｍ以下の粉末が析出した。

［実施例１４Ａ］
重量平均分子量（Ｍｗ）が１４，８００、数平均分子量（Ｍｎ）が７，３６０、重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）が２．０１である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７４：２６、残存ラクタイド量１．８０重量％、残存グリコライド量０．１０重量％）２ｇを２０ｍｌサンプル瓶に取り３０重量％になるように有機溶媒（Ｂ１）のテトラヒドロフラン４．７ｇに２３〜２５℃条件下で溶解した。その溶解液に脂肪族アルコール（Ｂ２）のメタノールを２３〜２５℃で白濁し始めるまで混合した。その量は有機溶媒（Ｂ１）のテトラヒドロフランに対して１．０重量倍（４．７ｇ）であった。続いて５０ｍｌの三角フラスコに有機溶媒（Ｂ１）のテトラヒドロフランに対して７重量倍の水３３ｇを入れ、長さ２ｃｍの回転子をマグネチックスターラーにて１分当たり６００回転で撹拌しながら、水を５℃まで冷却した。

その温度と回転数を維持しながら、乳酸−グリコール酸共重合体の溶液をピペットで約５分かけて水に滴下した。滴下に伴い乳酸−グリコール酸共重合体が粉末状に析出してきた。

約３０分撹拌後、粉末状の乳酸−グリコール酸共重合体を直径２１ｍｍの桐山ロートにて減圧濾過し、乳酸−グリコール酸共重合体の湿潤析出物を得た。この湿潤析出物を５℃の水１０ｇでリンス洗浄濾過を行った。得られた精製乳酸−グリコール酸共重合体の収率を正確に測定するために、湿潤析出物をろ紙と共に３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、粉末状の精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の収率（乾燥重量は、全重量からろ紙重量を差し引いたものである。）および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表３Ａに示す。なお表３Ａ中の乳酸−グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。

[実施例１５Ａ〜１９Ａ]
表３Ａに示される有機溶媒（Ｂ１）を工程（１−１）の溶媒として用い、表３Ａに示される脂肪族アルコール（Ｂ２）を、同表３Ａで示される脂肪族アルコール（Ｂ２）量の重量倍で、工程（１−２）で使用する溶媒（Ｓ１）として用いる以外は、実施例１４Ａと同様にして、粉末状の精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表３Ａに示す。

［比較例１Ａ］
工程（１−２）を行わない以外は、実施例５Ａと同様の操作を行い、精製乳酸−グリコール酸共重合体の調製を試みた。

しかし、工程（１−１）で得た乳酸−グリコール酸共重合体の溶液を、工程（１−２−Ａ）を経ることなく、ローラーポンプにより水へ滴下すると（工程（２）の実施）、水へ滴下するのに伴い、撹拌羽根の周りに乳酸−グリコール酸共重合体の水飴状の塊が回り始め、滴下が終わる時点で粘性のある約５ｃｍの球状の塊になった。

約１時間撹拌後、球状の塊を薬さじですくい取り、ガラスフィルター上で５℃の冷水１００ｇで洗浄し、減圧濾過した。得られた乳酸−グリコール酸共重合体の球状の塊を３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行ったところ、著しく発泡する状態が見られた。

得られた精製乳酸−グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表４Ａ示す。乾燥したものが泡状の塊だったので粒度分布については測定していない。なお表４Ａ中の乳酸−グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。

［比較例２Ａ］
工程（１−２−Ａ）を行わない以外は、実施例６Ａと同様の操作を行い、精製乳酸−グリコール酸共重合体の調製を試みた。

しかし、工程（１−１）で得た乳酸−グリコール酸共重合体の溶液を、工程（１−２−Ａ）を経ることなく、ローラーポンプにより水へ滴下すると（工程（２）の実施）、水へ滴下するのに伴い、撹拌羽根の周りに乳酸−グリコール酸共重合体の繊維状の塊が回り始め、滴下が終わる時点で撹拌羽の周りで約７ｃｍの繊維状物の塊になった。

約１時間撹拌後、繊維状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターにて減圧濾過し、乳酸−グリコール酸共重合体の繊維状湿潤析出物を得た。この湿潤析出物を５℃の水１００ｇでリンス洗浄濾過を行い、得られた乳酸−グリコール酸共重合体の湿潤析出物を３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、繊維状の精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。

得られた精製乳酸−グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値、粒度分布を表４Ａに示す。

［実施例１Ｂ］
重量平均分子量（Ｍｗ）が５６８０、数平均分子量が２９５０（Ｍｎ）である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）２００ｇをアセトン４６６ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にイソプロピルアルコール４６６ｇを２０〜２５℃条件下で約１時間かけて滴下し２０〜２５℃条件下で０．５時間攪拌した。

攪拌後、得られた液を５℃で４時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液−液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液−液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ５〜１０℃に冷却していた下の相の５重量倍の水に、攪拌下、約２時間かけて滴下し、乳酸−グリコール酸共重合体を析出させ、さらに５℃で１０時間攪拌した。析出させた粉末状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸−グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約２重量倍の水で、析出物を洗浄した後、３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）を表１Ｂに示す。なお表１Ｂ中、乳酸−グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。

［実施例２Ｂ］
表１Ｂの実施例２Ｂのカラムに示されるＭｗ、Ｍｎ、および乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比を有する乳酸−グリコール酸共重合体２００ｇをアセトン４６６ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にイソプロピルアルコール４６６ｇを２０〜２５℃条件下で約１時間かけて滴下し２０〜２５℃件下で０．５時間攪拌した。

攪拌後、得られた液を５℃で４時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液−液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液−液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ５〜１０℃に冷却していた下の相の５重量倍の水に、攪拌下、約２時間かけて滴下し、乳酸−グリコール酸共重合体を析出させ、さらに５℃で１０時間攪拌した。析出させた粉末状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸−グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約２重量倍の水で、析出物を洗浄した後、３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表１Ｂに示す。

［実施例３Ｂ〜５Ｂ］
表１Ｂの実施例３Ｂ〜５Ｂのカラムに示されるＭｗ、Ｍｎ、および乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比を有する乳酸−グリコール酸共重合体２００ｇをアセトン４６６ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にイソプロピルアルコール４６６ｇを２０〜２５℃条件下で約１時間かけて滴下し２０〜２５℃件下で０．５時間攪拌した。

攪拌後、得られた液を２０〜２５℃で２時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液−液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液−液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ５〜１０℃に冷却していた下の相の５重量倍の水に、攪拌下、約１時間かけて滴下し、乳酸−グリコール酸共重合体を析出させ、さらに５℃で４時間攪拌した。析出させた粉末状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸−グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約２重量倍の水で、析出物を洗浄した後、３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表１Ｂに示す。

[実施例６Ｂ］
表１Ｂの実施例６Ｂのカラムに示されるＭｗが７３，２００、Ｍｎが２３，３００、Ｍｗ／Ｍｎが３．１４である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）２００ｇをアセトン８００ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にイソプロピルアルコール６００ｇを２０〜２５℃条件下で約１時間かけて滴下し、その後２０〜２５℃条件下で１時間攪拌した。

攪拌後、得られた液を２０〜２５℃で１時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液−液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液−液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ２０〜２５℃にしていた下の相の１２重量倍の水にホモジナイザーで分散しながら、約２時間かけて滴下し、さらに２０〜２５℃で１時間攪拌した。析出させた粉末状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸−グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約２重量倍の水で、析出物を洗浄した後、３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表１Ｂに示す。

[実施例７Ｂ］
Ｍｗが６８,８００、Ｍｎが１４，９８０、Ｍｗ／Ｍｎが４．５４である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）４０ｇをアセトン１６０ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、アセトンの０．７５重量倍のイソプロピルアルコール１２０ｇを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０〜２５℃下、２時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液−液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の分子量が高いことを確認した。この２つの相の液−液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ２０℃にしていた下の相の重量の１２重量倍の水に、ホモジナイザーで分散しながら約１時間かけて滴下して乳酸−グリコール酸共重合体を析出させた。析出した粉状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸−グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物を析出物の約３重量倍の水で洗浄した後、３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表２Ｂに示す。なお表２Ｂ中、乳酸−グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。

[実施例８Ｂ］
Ｍｗが６８,８００、Ｍｎが１４，９８０、Ｍｗ／Ｍｎが４．５４である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）４０ｇをアセトン１６０ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、アセトンの０．７５重量倍のイソプロピルアルコール１２０ｇを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０〜２５℃下、２時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液−液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の分子量が高いことを確認した。この２つの相の液−液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。回収した下の相１７０ｇにアセトン８０ｇとイソプロピルアルコール６１ｇを攪拌下で滴下した。さらに２０〜２５℃下で１時間攪拌後、２時間静置して上の相、下の相の２つの相の液−液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の分子量が高いことを確認した。この２つの相の液−液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ２０℃にしていた下の相の重量の１２重量倍の水に、ホモジナイザーで分散しながら約１時間かけて滴下して乳酸−グリコール酸共重合体を析出させた。析出した粉状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過、乳酸−グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約３重量倍の水で洗浄した後、３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表２Ｂに示す。

[比較例１Ｂ］
Ｍｗが６８,８００、Ｍｎが１４，９８０、Ｍｗ／Ｍｎが４．５４である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）４０ｇをアセトン１６０ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液をあらかじめ２０℃にしていた溶解液重量の１２重量倍の水に、ホモジナイザーで分散しながら約１時間かけて滴下して乳酸−グリコール酸共重合体を析出させた。析出した粉状の乳酸−グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過、乳酸−グリコール酸共重合体の析出物を得た。この析出物の約３重量倍の水で洗浄した後、３０〜４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表２Ｂに示す。

［参考例１Ｂ〜３Ｂ］
Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、下記表３Ｂに記載のアセトンに対する重量比のイソプロピルアルコール（参考例１Ｂ：１．０重量倍（１１．７ｇ）、参考例２Ｂ：１．５重量倍（１７．５ｇ）、参考例３Ｂ：２．０重量倍（２３．４ｇ））を約０．５時間かけ滴下し２０〜２５℃条件下で０．５時間攪拌した。

攪拌後、得られた液を２０〜２５℃下５時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液−液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液−液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。回収した下の相から有機溶媒を留去し、水飴状の精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）を表３Ｂに示す。なお表３Ｂ中、乳酸−グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。

[参考例４Ｂ〜６Ｂ］
Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、下記表３Ｂに記載のアセトンに対する重量比のエタノール（参考例４Ｂ：１．０重量倍（１１．７ｇ）、参考例５Ｂ：１．５重量倍（１７．５ｇ）、参考例６Ｂ：２．０重量倍（２３．４ｇ））を約０．５時間かけ滴下し２０〜２５℃条件下で０．５時間攪拌した。

攪拌後、得られた液を２０〜２５℃下、５時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液−液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液−液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。回収した下の相から有機溶媒を留去し水飴状の精製乳酸−グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）を表３Ｂに示す。

[参考例７Ｂ］
Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンの０．５重量倍のイソプロピルアルコールを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０〜２５℃下、５時間静置したが、液−液相分離構造が形成されなかった。

[参考例８Ｂ］
Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、アセトンの４．０重量倍のイソプロピルアルコールを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。該溶液を２０〜２５℃下、５時間静置して液−液相分離構造が形成されたが、下の相の粘性が高く分液操作が困難であった。

[参考例９Ｂ］
Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンの０．５重量倍のエタノールを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０〜２５℃下、５時間静置したが、液−液相分離構造が形成されなかった。

[参考例１０Ｂ］
Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０〜２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンの４．０重量倍のエタノールを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０〜２５℃下、５時間静置して、液−液相分離構造が形成されたが、下の相の粘性が高く分液操作が困難であった。

本発明により、例えば徐放性製剤用材料としても有用な、残留ラクタイドやグリコライドのような二量体、および分子量の小さい乳酸−グリコール酸重合体またはその塩の量を調節可能な精製乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を工業的に簡便に製造できる。
［関連出願の参照］
本願は、日本出願特願２０１３−０８２９８８号および日本出願特願２０１４−０２０１８４号を基礎とする優先権を主張する。これらの出願の開示内容は、引用することによりそのまま本明細書の一部とされる。

Claims (17)

1. （１−１）乳酸単位及びグリコール酸単位を有する乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である１種以上の有機溶媒（Ｂ１）に溶解して乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
   （１−２）前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合液を作製する工程、
   （２）前記工程（１−２）で作製された混合液を、水、及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つを含む溶媒（Ｓ２’）に添加して、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる工程、および
   （３）析出した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
   を含む、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
2. 乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）が乳酸単位４０〜９０モル％及びグリコール酸単位６０〜１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有する、請求項１に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
3. 乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）が、４，５００〜１１０，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、請求項１または２に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
4. 工程（１−１）において、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、有機溶媒（Ｂ１）に１〜５０重量％の濃度となるように溶解する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
5. 前記工程（１−１）で使用する有機溶媒（Ｂ１）が、非プロトン性極性有機溶媒である請求項１〜４のいずれか１項に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
6. 前記工程（２）における添加方法が滴下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
7. 前記工程（２）において精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を粉末状に析出させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
8. （１−１）乳酸単位４０〜９０モル％及びグリコール酸単位６０〜１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有し、かつ４，５００〜１１０，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である１種以上の有機溶媒（Ｂ１）に１〜５０重量％の濃度となるように溶解して乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
   （１−２−Ａ）前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合溶液を作製する工程、
   （２）前記工程（１−２−Ａ）で作製された混合溶液を、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ２）に滴下して、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を粉末状に析出させる工程、および
   （３）析出した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
   を含む、請求項１に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
9. 前記工程（１−２）または（１−２−Ａ）で使用する溶媒（Ｓ１）の混合割合が、有機溶媒（Ｂ１）に対して０．０５重量倍から２．５重量倍である請求項１〜８のいずれか１項に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
10. 前記工程（２）で使用する溶媒（Ｓ２’）の温度が、該溶媒（Ｓ２’）の凝固点以上２５℃以下である請求項１〜９のいずれかに記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
11. 前記工程（２）で使用する溶媒（Ｓ２’）の量比が、有機溶媒（Ｂ１）に対して３重量倍以上である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
12. 工程（１−２）が以下の工程（１−２−Ｂ１）および（１−２−Ｂ２）を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
    （１−２−Ｂ１）前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水および脂肪族アルコールから選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液−液相分離させる工程。
    （１−２−Ｂ２）２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する工程。
13. （１−１）乳酸単位４０〜９０モル％及びグリコール酸単位６０〜１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有し、かつ４，５００〜１０５，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１０重量％以上である１種以上の有機溶媒（Ｂ１）に、１０〜５０重量％の濃度となるように溶解して乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
    （１−２−Ｂ１）前記乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、１種以上の脂肪族アルコール（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液−液相分離させる工程、
    （１−２−Ｂ２）２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する工程、
    （２）前記工程（１−２−Ｂ２）で回収された相を、水を含む溶媒に滴下して、精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる工程、および
    （３）析出した精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
    を含む、請求項１２に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
14. 前記工程（２）で、回収された相を滴下する溶媒が水である請求項１３に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
15. 工程（１−２−Ｂ２）で回収された相に、さらに工程（１−２−Ｂ１）および（１−２−Ｂ２）を１回以上繰り返した後に、工程（２）および（３）を行う請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
16. 工程（１−２−Ｂ２）で回収された相に前記有機溶媒（Ｂ１）を添加した後、さらに工程（１−２−Ｂ１）および（１−２−Ｂ２）を１回以上繰り返した後に、工程（２）および（３）を行う請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の精製乳酸−グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法を含む徐放性製剤の製造方法。