WO2014168134A1 - 乳酸―グリコール酸共重合体の製造法またはその塩の製造法 - Google Patents

乳酸―グリコール酸共重合体の製造法またはその塩の製造法 Download PDF

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WO2014168134A1
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WO
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lactic acid
glycolic acid
salt
acid copolymer
copolymer
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PCT/JP2014/060158
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English (en)
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長原　清輝
福入　靖
川畑　朋之
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三井化学株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/88—Post-polymerisation treatment
    • C08G63/90—Purification; Drying
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof.
  • a lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof is known as a biodegradable polymer, and is useful as a material such as a microcapsule for encapsulating a physiologically active substance used as a sustained-release preparation, for example. .
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer used as a material for the sustained release preparation has a large residual amount of lactide or glycolide used as a raw material, an acid is generated by hydrolysis of the lactic acid-glycolic acid copolymer. Since the decomposition of is accelerated, the desired sustained release period cannot be obtained in the sustained release preparation.
  • Examples of a method for producing a purified lactic acid-glycolic acid copolymer suitable for such a sustained-release preparation include 1) dissolving polyhydroxycarboxylic acid in a hydrophilic organic solvent and adding water to precipitate. (Patent Document 1), 2) A method for obtaining fine particles using a device having high shear under precipitation solvent (Patent Document 2), 3) An organic solvent solution of polyhydroxycarboxylic acid and isopropyl alcohol, Method of supplying powder to a device having a kneading mechanism (Patent Document 3), 4) Extracting residual lactide while stirring and stirring lactic acid polymer in the presence of solvent with lactide solubility of 4% or more A manufacturing method (Patent Document 4) is known.
  • the purified polymer obtained by the method 1) is in the shape of a syrup with a relatively large amount of organic solvent remaining in the polymer, and is difficult to collect by filtration. Decanting equipment is required. Also, when drying under reduced pressure to remove the remaining organic solvent, etc., the polymer becomes extremely foamed and the volume increases as the remaining organic solvent evaporates, making drying difficult. 2)
  • the purified polymer obtained by the method of 3) or 4) can be obtained in the form of a syrup or lump even when the polymer is precipitated by a reprecipitation method or the like.
  • Patent Document 5 a method in which polylactic acid is dissolved, cooled, phase-separated and fractionated
  • Patent Document 6 an aqueous solution of alkali metal salt after dissolving polylactic acid in a water-miscible organic solvent.
  • Patent Document 7 a manufacturing method in which a high-molecular-weight lactic acid polymer is hydrolyzed to precipitate a target lactic acid polymer.
  • the present invention is a purified lactic acid-glycolic acid copolymer, preferably a powdery purified product, in which the content of dimers such as residual lactide and glycolide is reduced without using special equipment that requires high shearing force.
  • An object is to produce a lactic acid-glycolic acid copolymer by an industrially simple method.
  • the present invention has a low amount of dimer such as residual lactide and glycolide, and a low molecular weight lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof, and a weight average molecular weight / number average molecular weight ratio (Mw / An object of the present invention is to easily and industrially produce a highly purified lactic acid-glycolic acid copolymer having a small Mn).
  • a lactic acid-glycolic acid copolymer is dissolved in a specific organic solvent solution in which a lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof is dissolved.
  • a solution in which the solubility of the copolymer is reduced is added to a specific solvent in which the lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof is difficult to dissolve, preferably under stirring conditions.
  • Addition, typically dripping surprisingly allows a solid, preferably powdered, copolymer to be easily deposited without the use of special equipment that requires high shear forces.
  • the present invention relates to the following [1] to [17].
  • [1] One or more organic solvents having a solubility at 25 ° C.
  • At least one solvent (S1) selected from water and an aliphatic alcohol (B2) is added, and lactic acid-glycolic acid is added.
  • a method for producing a purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof comprising: [2]
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) has 40 to 90 mol% of lactic acid units and 60 to 10 mol% of glycolic acid units (provided that the total of lactic acid units and glycolic acid units is 100 mol%).
  • the method for producing the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof according to [1].
  • step (1] The purified lactic acid-glycolic acid copolymer according to [1] or [2], wherein the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) has a weight average molecular weight (Mw) in the range of 4,500 to 110,000. A method for producing a polymer (A2) or a salt thereof.
  • step (1-1) the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof is dissolved in the organic solvent (B1) to a concentration of 1 to 50% by weight.
  • step (1-1) A method for producing the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof according to any one of [3].
  • [8] (1-1) It has 40 to 90 mol% of lactic acid units and 60 to 10 mol% of glycolic acid units (provided that the total of lactic acid units and glycolic acid units is 100 mol%) and 4,500
  • a lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) having a weight average molecular weight (Mw) in the range of ⁇ 110,000 or a salt thereof is added to one or more organic solvents (B1) having a solubility at 25 ° C. of 1% by weight or more.
  • at least one solvent (S1) selected from water and an aliphatic alcohol (B2) is added, and lactic acid- Producing a mixed solution containing a glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof
  • S2 selected from water and an aliphatic alcohol
  • purified lactic acid-glycolic acid copolymer A step of precipitating the coalescence (A2) or a salt thereof, and (3) a step of recovering the precipitated purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof,
  • a method for producing the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof A method for producing the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof
  • the mixing ratio of the solvent (S1) used in the step (1-2) or (1-2-A) is 0.05 to 2.5 times by weight with respect to the organic solvent (B1).
  • (1-2-B2) A step of recovering a phase containing a lactic acid-glycolic acid copolymer having a larger weight average molecular weight (Mw) or a salt thereof out of the two phases.
  • (1-1) It has 40 to 90 mol% of lactic acid units and 60 to 10 mol% of glycolic acid units (provided that the total of lactic acid units and glycolic acid units is 100 mol%) and 4,500
  • a lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) having a weight average molecular weight (Mw) in the range of ⁇ 105,000 or a salt thereof is added to one or more organic solvents (B1) having a solubility at 25 ° C. of 10% by weight or more.
  • (1-2-B2) a step of recovering a phase containing a lactic acid-glycolic acid copolymer having a larger weight average molecular weight (Mw) or a salt thereof out of the two phases, (2) dropping the phase recovered in the step (1-2-B2) into a solvent containing water to precipitate the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof; and (3 ) A step of recovering the precipitated purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof, A method for producing the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof according to [12].
  • Steps (1-2-B1) and (1-2-B2) are further repeated once or more to the phase recovered in step (1-2-B2), and then steps (2) and (3 The method for producing the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof according to any one of [12] to [14].
  • steps (1-2-B1) and (1-2-B2) are further repeated once or more.
  • a sustained-release preparation comprising the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof obtained by the production method according to any one of [1] to [16].
  • a powdery purified lactic acid-glycolic acid copolymer in which the content of dimers such as residual lactide and glycolide is reduced without using special equipment requiring high shearing force. can be produced by an industrially simple method. Further, according to the production method of the present invention, the amount of dimer such as residual lactide and glycolide, and the lactic acid-glycolic acid polymer having a low molecular weight or a salt thereof is small, and the ratio of weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw A highly purified lactic acid-glycolic acid copolymer with a small / Mn) can be easily produced industrially.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer thus produced is suitable for, for example, sustained release preparations.
  • a lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof is used as a raw material.
  • This lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) is a polymer having lactic acid units and glycolic acid units.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) usually contains 40 to 90 mol%, preferably 50 to 85 mol% of lactic acid units, and usually 60 to 10 mol%, preferably 50 to 15 mol% of glycolic acid units. (However, the total amount of lactic acid units and glycolic acid units is 100 mol%.)
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) may contain an ester derivative unit. Examples of the ester derivative unit include monool residues, diol residues, polyol residues and the like. These residues are derived from the initiator (C) described later.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) has a weight average molecular weight (Mw) of usually 4,500 to 110,000, preferably 4,500 to 105,000, more preferably 5,000 to 90,300, More preferably, it is 5,000 to 80,000, and still more preferably 8,000 to 80,000.
  • Mw weight average molecular weight
  • the molecular weight distribution of the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) that is, the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) is usually 1.5 to 7.0, preferably 1.8 to 6.0.
  • the Mw / Mn is preferably 1.5 to 5.0, and particularly preferably 1.8 to 4.7.
  • the weight average molecular weight (Mw) and the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) are values in terms of standard polystyrene determined by gel permeation chromatography (GPC) measurement.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) is made from, for example, lactide, which is a cyclic dimer of lactic acid, and glycolide, which is a cyclic dimer of glycolic acid, and an initiator (C) as necessary.
  • the catalyst can be produced by a ring-opening polymerization method by adding a catalyst or the like.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) can also be produced by copolymerizing lactic acid and glycolic acid, if necessary, in the presence of a catalyst.
  • the molecular end of the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) becomes a carboxyl group.
  • a lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) having an ester derivative unit at the molecular end is obtained.
  • a lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) having an ester derivative unit inside the molecule is obtained.
  • a polyol such as glycerin, mannitol, pentaerythritol, sorbitol, xylitol, fructose, glucose or cyclodextrin
  • a polyol such as glycerin, mannitol, pentaerythritol, sorbitol, xylitol, fructose, glucose or cyclodextrin
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) thus produced typically has a lactic acid content of 40 to 90 mol%, more typically 50 to 85 mol%.
  • the glycolic acid content of the copolymer (A1) is typically 60 to 10 mol%, more typically 50 to 15 mol%.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) may be a commercially available product.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) may be a salt, for example, an alkali metal salt such as sodium or potassium, or an inorganic metal salt such as alkaline earth metal such as calcium or magnesium. Alternatively, it may be a salt with a basic organic compound such as triethylamine.
  • Step (1-1) the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof is dissolved in one or more organic solvents (B1) having a solubility at 25 ° C. of 1% by weight or more, A solution of a lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof is prepared.
  • the solubility refers to a lactic acid-glycolic acid copolymer having a weight average molecular weight (Mw) of 76,000 and a number average molecular weight (Mn) of 14,100 (lactic acid unit 85 mol% and glycolic acid unit 15 mol%).
  • Mw weight average molecular weight
  • Mn number average molecular weight
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof is dissolved in one or more organic solvents (B1) having a solubility at 25 ° C. of 10% by weight or more, and the lactic acid-glycolic acid copolymer is dissolved. It is also a preferred embodiment to prepare a solution of a coalescence or a salt thereof.
  • the solubility when the solubility is 10% by weight or more is the lactic acid-glycolic acid copolymer (73 mol% of lactic acid units) having a weight average molecular weight (Mw) of 11,300 and a number average molecular weight (Mn) of 5,300. And glycolic acid units 27 mol%) at 25 ° C.
  • Examples of the organic solvent (B1) include an aprotic polar organic solvent, particularly an aprotic polar organic solvent having 2 to 5 carbon atoms.
  • aprotic polar organic solvent examples include ketones having 2 to 5 carbon atoms such as acetone; organic cyanides having 2 to 5 carbon atoms such as acetonitrile; cyclic ethers having 2 to 5 carbon atoms such as tetrahydrofuran; Carboxylic acid esters having 2 to 5 carbon atoms; amide compounds having 2 to 5 carbon atoms such as N, N-dimethylformamide; and sulfur-containing organic compounds having 2 to 5 carbon atoms such as dimethyl sulfoxide.
  • acetone, tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide are preferable from the viewpoint of easy handling.
  • acetone, tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide are lactic acid-glycolic acid copolymers having a weight average molecular weight (Mw) of 76,000 and a number average molecular weight (Mn) of 14,100. It has a solubility of 30% by weight or more on the basis of solubility at 25 ° C. (85 mol% of lactic acid units and 15 mol% of glycolic acid units).
  • organic solvents (B1) acetone and acetonitrile are particularly preferred from the viewpoint of ease of handling.
  • a lactic acid-glycolic acid copolymer (73 mol% lactic acid units and 27 mol% glycolic acid units) having a weight average molecular weight (Mw) of 11,300 and a number average molecular weight (Mn) of 5,300 at 25 ° C.
  • Acetone and acetonitrile have a solubility of 40% by weight or more on the basis of the solubility.
  • acetone is particularly preferable from the viewpoint of toxicity when the solvent remains in the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2).
  • the concentration of the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt solution thereof includes the weight average molecular weight (Mw) of the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) used, and the molar ratio of lactic acid units to glycolic acid units. Depending on the desired concentration, it may be at an appropriate concentration so as to obtain a desired purified copolymer, preferably a powdered purified copolymer, but is usually in the range of 1 to 50% by weight, For example, it may be 5 to 40% by weight.
  • the concentration of the lactic acid-glycolic acid copolymer or salt solution thereof is usually in the range of 10 to 50% by weight, but preferably in the range of 20 to 40% by weight from the viewpoint of ease of purification. It is also a preferable embodiment.
  • the dissolution in the step (1-1) is usually performed at a temperature of about 15 to 35 ° C., preferably about 20 to 30 ° C., but may be performed under heating if necessary.
  • Step (1-2) In the step (1-2), at least one selected from water and an aliphatic alcohol (B2) is added to the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof obtained in the step (1-1).
  • a solvent (S1) is added to prepare a mixed solution containing the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof.
  • the solvent (S1) may be added to the solution obtained in the step (1-1), and then stirred and mixed.
  • Examples of the aliphatic alcohol (B2) used in the step (1-2) include aliphatic alcohols having a linear or branched chain having 1 to 4 carbon atoms. Examples include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, and butyl alcohol.
  • the mixing ratio of the solvent (S1) used in the step (1-2) is preferably 0.05 to 2.5 times by weight, more preferably 0.15 to 1.5 times by weight with respect to the organic solvent (B1). The weight times are more preferable.
  • Preferred embodiments of the above step (1-2) include the following step (1-2-A), the following step (1-2-B1) and the step (1-2-B2).
  • Step (1-2-A) In the step (1-2-A), the solution of the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof obtained in the step (1-1) is selected from water and an aliphatic alcohol (B2).
  • One solvent (S1) is added to prepare a mixed solution containing the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof.
  • the solvent (S1) may be added to the solution obtained in step (1-1), and then stirred and mixed.
  • Examples of the aliphatic alcohol (B2) used in the step (1-2-A) include the aliphatic alcohols exemplified in the step (1-2).
  • the aliphatic alcohols (B2) methanol, ethanol, and isopropyl alcohol are preferable from the viewpoints of economy and odor.
  • These aliphatic alcohols may be used alone or in combination of two or more or in combination with water.
  • water is used alone as the solvent (S1) from the viewpoint of economy and no toxicity.
  • the solvent (S1) a solvent miscible with the organic solvent (B1) used in the step (1-1) is used.
  • step (1-2-A) the temperature at which the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) obtained in step (1-1) or a salt solution thereof and the solvent (S1) are mixed is usually
  • the reaction may be performed at a temperature of about 15 to 35 ° C., preferably about 20 to 30 ° C. However, if necessary, mixing may be performed under heating.
  • the mixing ratio of the solvent (S1) used in the step (1-2-A) is preferably 0.05 to 2.5 times by weight with respect to the organic solvent (B1), preferably 0.15 to 1 times by weight. More preferably, it is 5 times by weight.
  • the solubility of the copolymer in the solution decreases. Then, when the solvent (S1) is added little by little to the solution obtained in the step (1-1), white turbidity gradually occurs.
  • the state where the white turbidity starts to be added is a state in which the copolymer exists in a relatively stable state in the solvent while the solubility of the copolymer is lowered to some extent. This is a relatively preferred embodiment as the mixed solution prepared in -2-A). Note that if the amount of the solvent (S1) added is further increased, liquid-liquid phase separation may occur. Even in that case, when a uniform solution is produced by heating the obtained mixture, the solution can be used.
  • step (1-2-B1) and step (1-2-B2) which are another preferred embodiment of step (1-2), will be described.
  • Step (1-2-B1) In step (1-2-B1), one or more aliphatic alcohols (B2) are added to the solution of the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) obtained in step (1-1) or a salt thereof. Stir and allow liquid-liquid phase separation into two phases.
  • Examples of the aliphatic alcohol (B2) used in the step (1-2-B1) include the aliphatic alcohols exemplified in the step (1-2).
  • the aliphatic alcohols (B2) ethanol and isopropyl alcohol are preferable from the viewpoint of recovering a powdered purified lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof.
  • These aliphatic alcohols may be used alone or in combination of two or more.
  • a liquid-liquid phase separation structure is formed.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof used as a raw material lactic acid units and glycol
  • Mw / Mn the ratio of the weight average molecular weight / number average molecular weight of the desired purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof (Mw / Mn)
  • the solvent to be added for the liquid-liquid phase separation in B1) can be appropriately selected.
  • the step (1-2-B1) it is preferable to form a clear liquid-liquid phase separation structure having almost no intermediate phase.
  • the organic solvent (B1) in the step (1-1) Is preferably isopropyl alcohol and ethanol as the aliphatic alcohol (B2) in the step (1-2-B1)
  • the aliphatic alcohol ( B2) is preferably isopropyl alcohol.
  • the weight ratio of the aliphatic alcohol (B2) / organic solvent (B1) is not particularly limited as long as liquid-liquid phase separation can be formed in the step (1-2-B1), and the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1 ) Or its weight average molecular weight (Mw), the molar ratio of lactic acid units to glycolic acid units, and the like.
  • the weight ratio is usually 0.6 or more, preferably 0.70 or more, usually 3 .5 or less, preferably 2.5 or less.
  • the weight ratio is usually 0.6 or more, preferably 0.70 or more, usually 3.5 or less, Preferably it is 3.0 or less.
  • the fluidity of one phase separated typically the lower phase
  • a liquid separation operation for recovering the phase is performed. It can be difficult.
  • the value of the weight ratio is smaller than the lower limit value, a liquid-liquid phase separation structure tends to be difficult to form.
  • the formation of the liquid-liquid phase separation structure in the step (1-2-B1) involves the weight average molecular weight (Mw) of the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt as a raw material, lactic acid units and glycolic acid units.
  • Mw weight average molecular weight
  • the temperature is usually about 0 to 40 ° C, preferably about 5 to 30 ° C.
  • the organic solvent (B1) is defined in step (1-1) with respect to the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1) or a salt thereof.
  • the aliphatic alcohol (B2) is added at the same time in an amount that gives the desired aliphatic alcohol (B2) / organic solvent (B1) weight ratio. Also good.
  • Step (1-2-B2) In the step (1-2-B2), among the two phases formed in the step (1-2-B1), a lactic acid-glycolic acid copolymer having a larger weight average molecular weight (Mw) or a salt thereof is added. The containing phase is recovered. Of the two phases formed in the step (1-2-B1), which phase contains a lactic acid-glycolic acid copolymer having a large weight average molecular weight (Mw) or a salt thereof is determined depending on each phase. This solution can be easily discriminated by sampling the solution and confirming the weight average molecular weight (Mw) of the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in each phase.
  • Mw weight average molecular weight
  • the phase containing a lactic acid-glycolic acid copolymer having a larger weight average molecular weight (Mw) or a salt thereof is separated. It can be easily separated and recovered with a funnel.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof is in a desired state, for example, a desired weight average molecular weight (Mw), a desired
  • a desired weight average molecular weight (Mw) a desired
  • steps (1-2-B1) and (1-2-B2) are performed after this step (1-2-B2). May be repeated one or more times.
  • steps (1-2-B1) and ( 1-2-B2) may be repeated one or more times.
  • Step (1-2-B2) is usually performed at a temperature of about 0 to 30 ° C., preferably about 5 to 25 ° C.
  • the mixed liquid prepared in the step (1-2) is added to a solvent (S2 ′) containing at least one selected from water and an aliphatic alcohol (B2), and purified lactic acid -Glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof is deposited, preferably in powder form.
  • a solvent (S2 ′) containing at least one selected from water and an aliphatic alcohol (B2), and purified lactic acid -Glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof is deposited, preferably in powder form.
  • the organic solvent (B3) other than the aliphatic alcohol (B2) may be contained in the solvent (S2 ′).
  • Examples of the organic solvent (B3) include an aprotic polar organic solvent, particularly an aprotic polar organic solvent having 2 to 5 carbon atoms.
  • aprotic polar organic solvent examples include ketones having 2 to 5 carbon atoms such as acetone; organic cyanides having 2 to 5 carbon atoms such as acetonitrile; cyclic ethers having 2 to 5 carbon atoms such as tetrahydrofuran; Carboxylic acid esters having 2 to 5 carbon atoms; amide compounds having 2 to 5 carbon atoms such as N, N-dimethylformamide; and sulfur-containing organic compounds having 2 to 5 carbon atoms such as dimethyl sulfoxide.
  • the addition to the solvent (S2 ') may be performed continuously or intermittently.
  • the addition is preferably dripping, particularly preferably dripping.
  • the addition time is not particularly limited, but is, for example, 0.05 to 20 hours, preferably 0.3 to 3 hours.
  • the addition rate is not particularly limited, for example, the addition rate relative to the amount of the solvent (S2 ′), typically the dropping rate when dropping, is 100 to 10,000 g / hour / kg, preferably 300. ⁇ 6000 g / hr / kg.
  • the dropping speed in the case of dropping in the form of droplets is 300 to 1000 g / hour / kg with respect to the amount of the solvent (S2 ′).
  • the temperature of the solvent (S2 ') used in the step (2) is preferably from the freezing point of the solvent (S2') to 25 ° C.
  • the temperature of the solvent (S2 ′) exceeds 25 ° C., a syrup or block copolymer tends to precipitate.
  • the solvent (S2 ′) used in the step (2) is preferably used in an amount of 3 times by weight or more with respect to the organic solvent (B1), and is used in an amount of 3 to 6 times by weight. Is more preferable. If the solvent (S2 ′) is used in an amount exceeding 6 times by weight, it is possible to obtain a purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) in powder form, but a large facility is required because the amount of solvent used increases. It is not preferable in terms of economy. On the other hand, when the amount is less than 3 times by weight, the syrup or block copolymer tends to precipitate.
  • Preferred embodiments of the above step (2) include the following step (2-A) and the following step (2-B).
  • step (1-2-A) when a mixed solution is prepared through the step (1-2-A), it is a preferable aspect that the following step (2-A) is performed, and the steps (1-2-B1) and (1 In the case where a mixed solution is produced through -2-B2), it is a preferred embodiment to undergo the following step (2-B).
  • Step (2-A) In the step (2-A), the mixed solution prepared in the step (1-2), typically the mixed solution prepared in the step (1-2-A), is mixed with water and an aliphatic alcohol (B2 The lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof is precipitated, preferably in the form of a powder, by adding, preferably dropwise, to at least one solvent (S2) selected from The mixed solution obtained through the step (1-2) is added to the solvent (S2), preferably dropwise, so that the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof is not in the form of a syrup. Preferably, it can be deposited in powder form. Therefore, not only the subsequent recovery, drying, etc.
  • a component with a very low molecular weight such as lactide, having a high affinity with the lactic acid-glycolic acid copolymer incorporated in the lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • a dimer such as glycolide or a monomer such as lactic acid or glycolic acid hydrolyzed by the dimer is eluted in a solvent (S2). It can also be removed.
  • Examples of the aliphatic alcohol (B2) used in the step (2-A) include aliphatic alcohols having a linear or branched chain having 1 to 4 carbon atoms. Examples include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, and butyl alcohol. These aliphatic alcohols may be used alone, in combination of two or more, or in combination with water. Moreover, it is also a preferable aspect to use water independently as a solvent (S2) from a viewpoint that there is no economical aspect or toxicity. However, a solvent miscible with the organic solvent (B1) used in the step (1-1) and the solvent (S1) used in the step (1-2) is used.
  • solvent (S2) can be used as long as they are miscible with the organic solvent (B1) and the solvent (S1).
  • a solvent may be used.
  • these solvents (S2) methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and water are preferable.
  • Methanol, ethanol, and isopropyl alcohol can dissolve a lactic acid-glycolic acid copolymer having a low molecular weight in addition to a dimer such as lactide or glycolide contained in the lactic acid-glycolic acid copolymer (A1). Therefore, when these are used as the solvent (S2), the molecular weight distribution in which the content of the lactic acid-glycolic acid copolymer having a small molecular weight is reduced is narrow, that is, the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) is small. A highly purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) can be obtained.
  • the solvent (S2) isopropyl alcohol and water are particularly preferable from the viewpoints of the state of the polymer powder and the economy.
  • water is used as the solvent (S2), since the lactic acid-glycolic acid copolymer is not dissolved in water, the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) can be obtained in a high yield.
  • step (2-A) when the mixed solution prepared in step (1-2) is added to the solvent (S2), preferably dropwise, a powdery purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) is obtained instantaneously. It is done.
  • the speed at the time of dripping does not have a restriction
  • the equipment used does not require equipment having a high shearing capacity such as a homogenizer, and is used in general experimental equipment and industrial equipment. It is added to an apparatus equipped with a stirring device (for example, stirring blades such as a spear-type stirring blade, a crescent stirring blade, a rotary stirring bar, etc.), for example, 200 to 600 revolutions per minute, and a tip speed of 0.7 to 2.
  • the mixed solution prepared in the step (1-2) is added to an apparatus stirred at a low stirring speed of 0 m / second, preferably 300 revolutions per minute and a tip speed of about 1 m / second, preferably dropwise. By doing so, a powdery purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) can be obtained.
  • the temperature of the solvent (S2) used in the step (2-A) is preferably from the freezing point of the solvent (S2) to 25 ° C. When the temperature of the solvent (S2) exceeds 25 ° C., a syrup or block copolymer tends to precipitate.
  • the solvent (S2) used in the step (2-A) is preferably used in an amount of 3 times by weight or more with respect to the organic solvent (B1), and is used in an amount of 3 to 6 times by weight. It is more preferable. If the solvent (S2) is used in an amount exceeding 6 times by weight, it is possible to obtain the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) in the form of powder, but since the amount of solvent used increases, a large facility is required. This is not preferable in terms of economy. On the other hand, when the amount is less than 3 times by weight, the syrup or block copolymer tends to precipitate.
  • step (2-B) the liquid mixture prepared in step (1-2), typically the phase recovered in step (1-2-B2), that is, the mixed solution, is added to a solvent containing water. Addition, preferably dropwise, causes the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof to precipitate.
  • the solvent containing water is typically water or a solvent containing water and an organic solvent. Specifically, water or water and an aliphatic alcohol (B2) and an aliphatic alcohol (B2) are used. ) And at least one solvent (S3) selected from organic solvents (B3) other than).
  • the polymer can be precipitated in the solvent of the step (2-B) by embedding the solvent contained in the phase from which the copolymer is recovered without becoming a gum-like state. Therefore, not only the subsequent recovery, drying, etc. are facilitated, but also a very low molecular weight component having high affinity with the copolymer incorporated in the copolymer, for example, a dimer such as lactide, glycolide, etc.
  • monomers such as lactic acid and glycolic acid hydrolyzed by these dimers can be eluted in a solvent containing water and removed from the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof. .
  • the solvent containing water to which the recovered phase is added is preferably used.
  • the amount used is usually 200 to 3000 parts by weight, preferably 300 to 2000 parts by weight per 100 parts by weight.
  • Step (2-B) is usually performed at a temperature of about 0 to 30 ° C., preferably about 5 to 25 ° C.
  • the solvent containing water is 80% by weight or more and 100% by weight or less.
  • the solvent to contain is preferable and water is more preferable.
  • step (3) the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or salt thereof precipitated in step (2) is recovered.
  • the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof precipitated in the step (2) is precipitated, preferably in a powdered state, and can be easily recovered by filtration or the like.
  • Dimers such as residual lactide and glycolide dissolved in the solvent used can be discharged as a filtrate, and a purified lactic acid-glycolic acid copolymer with a reduced content of the dimer such as lactide and glycolide (A2) or a salt thereof can be obtained.
  • step (3) for the purpose of removing a solvent remaining in the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2), a dimer such as residual lactide and glycolide adhering to the precipitate, and the like.
  • a dimer such as residual lactide and glycolide adhering to the precipitate, and the like.
  • washing method a slurry method or washing solution in which the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or its salt precipitated in the step (2) or its salt, typically a powder, is stirred and washed with a washing solution.
  • the rinsing method etc. which let a liquid pass can be performed, it is not limited to it.
  • the drying conditions are very low. For example, it can be dried at 30 to 40 ° C. under reduced pressure. Therefore, the risk that the lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof is thermally decomposed or modified by drying is extremely low.
  • the organic solvent (B1) that dissolves the polymer can be efficiently removed by washing, so that it does not re-dissolve during drying and foaming due to solvent evaporation is also possible. It is not seen and can be easily dried in the solid state, typically in the form of a powder.
  • steps (1-1) to (3) may be repeated.
  • the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) thus obtained usually contains 40 to 90 mol%, preferably 50 to 85 mol% of lactic acid units, and usually 60 to 10 mol% of glycolic acid units. , Preferably 50 to 15 mol% (provided that the total of lactic acid units and glycolic acid units is 100 mol%).
  • the weight average molecular weight (Mw) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) is usually in the range of 5,000 to 120,000, and preferably in the range of 8,000 to 85,000.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) is preferably in the range of 6,000 to 95,000, particularly preferably 6,500 to 90,000.
  • the Mw / Mn of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) is usually in the range of 1.5 to 7.0, preferably in the range of 1.8 to 6.0.
  • the Mw / Mn of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) is usually in the range of 1.2 to 3.5, preferably in the range of 1.2 to 3.2.
  • the lactide content of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) is usually 0.6% by weight or less, preferably 0.1% by weight or less.
  • the aliphatic alcohol (B2) used in the step (2) is methanol, ethanol, isopropyl alcohol or the like, it can be reduced to 0.1% by weight or less.
  • the glycolide content of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) is usually 0.1% by weight or less.
  • the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) obtained by drying is preferably in the form of a powder having a maximum particle size of 3 mm or less, with a particle size of 1 mm or less occupying 80% by weight or more of the whole.
  • the average particle size of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) is preferably 0.5 mm or less.
  • the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) is obtained in the form of a salt.
  • the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof obtained according to the present invention is highly purified, a highly pure lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof is required. It is suitable for the use to do. For example, it is suitable for producing a sustained-release preparation containing the purified lactic acid-glycolic acid copolymer (A2) or a salt thereof.
  • GPC Gel permeation chromatography
  • Sieve size Diameter 20cm, Height 4.5cm Opening diameter of sieve: 5.6 mm, 2.8 mm, 2.0 mm, 1.0 mm, 0.35 mm, 0.18 mm, 0.106 mm
  • Shaking equipment Low-tap type sieve shaker (manufactured by Tanaka Tech) RS-2) Shaking conditions: The purified lactic acid-glycolic acid copolymer was placed in a sieve and shaken at 100 taps per minute for 5 minutes.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer solution was dropped into water with a roller pump over about 1 hour. Along with the dropping, the lactic acid-glycolic acid copolymer was precipitated in a powder form.
  • the powdered lactic acid-glycolic acid copolymer was filtered with a glass filter under reduced pressure to obtain a wet precipitate of the lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the wet precipitate was rinsed and filtered with 100 g of water at 5 ° C., and the resulting wet precipitate of lactic acid-glycolic acid copolymer was dried under reduced pressure at 30 to 40 ° C. to obtain a powdered purified lactic acid- A glycolic acid copolymer was obtained.
  • Table 1A shows the yield, weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value, residual lactide and glycolide values, and particle size distribution of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer in Table 1A is abbreviated as PLGA.
  • Steps (1-1) to Steps in Table 1A were carried out using as raw materials Mw, Mn, and a lactic acid-glycolic acid copolymer in a molar ratio of lactic acid units to glycolic acid units shown in the pre-purification PLGA column of Table 1A. Except for preparation of solution with organic solvent (B1), preparation of mixed solution in step (1-2), and precipitation of copolymer in step (2) under the conditions described in the column of (2) In the same manner as in Example 1A, a powdery purified lactic acid-glycolic acid copolymer was obtained.
  • Table 1A shows the yield, weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value, residual lactide and glycolide values, and particle size distribution of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer solution was dropped into methanol with a roller pump over about 1 hour. Along with the dropping, the lactic acid-glycolic acid copolymer was precipitated in a powder form.
  • the powdered lactic acid-glycolic acid copolymer was filtered with a glass filter under reduced pressure to obtain a wet precipitate of the lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the wet precipitate was rinsed and filtered with 100 g of water at 5 ° C., and the resulting wet precipitate of lactic acid-glycolic acid copolymer was dried under reduced pressure at 30 to 40 ° C. to obtain a powdered purified lactic acid- A glycolic acid copolymer was obtained.
  • Table 2A shows the yield, weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer, and the remaining lactide and glycolide values.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer in Table 2A is abbreviated as PLGA.
  • Example 10A to 11A A powdered purified lactic acid-glycolic acid copolymer is used in the same manner as in Example 9A, except that the solvent shown in the column of the aliphatic alcohol (B2) used in the step (2) of Table 2A is used as the solvent (S2). Coalescence was obtained.
  • Table 2A shows the yield, weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer, and the remaining lactide and glycolide values.
  • concentration of the copolymer in step (1-1) was 20% by weight (Test 12-1), 30% by weight (Test 12-2), 40% by weight under conditions of 23 to 25 ° C. Test 12-3), 50% by weight (Test 12-4), and 60% by weight (Test 12-5) were dissolved in acetone.
  • the solution was mixed with isopropyl alcohol at a weight ratio of 1 to acetone at 23 to 25 ° C.
  • Mw weight average molecular weight
  • Mn number average molecular weight
  • the solution was mixed with methanol of aliphatic alcohol (B2) at 23 to 25 ° C. until it became cloudy.
  • the amount was 1.0 times by weight (4.7 g) with respect to tetrahydrofuran of the organic solvent (B1).
  • 33 g of water 7 times by weight with respect to tetrahydrofuran of the organic solvent (B1) was placed in a 50 ml Erlenmeyer flask, and the water was added while stirring the rotor of 2 cm in length with a magnetic stirrer at 600 rpm. Cooled to 5 ° C.
  • the solution of the lactic acid-glycolic acid copolymer was dropped into water with a pipette over about 5 minutes. Along with the dropping, the lactic acid-glycolic acid copolymer was precipitated in a powder form.
  • the powdered lactic acid-glycolic acid copolymer was filtered under reduced pressure through a Kiriyama funnel having a diameter of 21 mm to obtain a wet precipitate of the lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the wet precipitate was rinsed and filtered with 10 g of water at 5 ° C.
  • the wet precipitate was dried with a filter paper under reduced pressure at 30 to 40 ° C. to obtain a powdery purified lactic acid-glycolic acid copolymer. Coalescence was obtained.
  • Yield of purified lactic acid-glycolic acid copolymer (dry weight is the total weight minus filter paper weight) and weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) values, residual lactide, glyco Ride values are shown in Table 3A.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer in Table 3A is abbreviated as PLGA.
  • Example 15A to 19A Using the organic solvent (B1) shown in Table 3A as the solvent in the step (1-1), the aliphatic alcohol (B2) shown in Table 3A is the weight of the aliphatic alcohol (B2) shown in Table 3A.
  • a powdery purified lactic acid-glycolic acid copolymer was obtained in the same manner as in Example 14A except that it was used as the solvent (S1) used in the step (1-2).
  • Table 3A shows the yield and weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer, and the remaining lactide and glycolide values.
  • Example 1A The same procedure as in Example 5A was performed, except that step (1-2) was not performed, and an attempt was made to prepare a purified lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • step (1-1) when the solution of the lactic acid-glycolic acid copolymer obtained in step (1-1) is dropped into water by a roller pump without passing through step (1-2-A) (implementation of step (2)) As it was dropped into water, a syrup-like lump of lactic acid-glycolic acid copolymer started to turn around the stirring blade, and when the dropping was finished, it became a viscous spherical lump of about 5 cm.
  • Table 4A shows the yield, weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value of the obtained purified lactic acid-glycolic acid copolymer, and residual lactide and glycolide values. Since the dried product was a foamy lump, the particle size distribution was not measured.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer in Table 4A is abbreviated as PLGA.
  • Example 2A A purified lactic acid-glycolic acid copolymer was prepared in the same manner as in Example 6A, except that the step (1-2-A) was not performed.
  • step (1-1) when the solution of the lactic acid-glycolic acid copolymer obtained in step (1-1) is dropped into water by a roller pump without passing through step (1-2-A) (implementation of step (2)) As the water is dropped into the water, a fibrous mass of lactic acid-glycolic acid copolymer starts to rotate around the stirring blade, and when the dropping is finished, a fibrous mass of about 7 cm is formed around the stirring blade. It was.
  • the fibrous lactic acid-glycolic acid copolymer was filtered through a glass filter under reduced pressure to obtain a fibrous wet precipitate of the lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the wet precipitate was rinsed and filtered with 100 g of water at 5 ° C., and the resulting wet precipitate of lactic acid-glycolic acid copolymer was dried under reduced pressure at 30 to 40 ° C. to obtain a fibrous purified lactic acid- A glycolic acid copolymer was obtained.
  • Table 4A shows the yield, weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value, residual lactide and glycolide values, and particle size distribution of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer obtained.
  • Mw weight average molecular weight
  • Mn number average molecular weight of 2950
  • the obtained liquid was allowed to stand at 5 ° C. for 4 hours to form a liquid-liquid phase separation structure of two phases, an upper phase and a lower phase. Thereafter, a small amount of each phase was sampled and GPC measurement was performed. As a result, it was confirmed that the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in the lower phase had a high weight average molecular weight.
  • the liquid having the two-phase liquid-liquid phase separation structure was transferred to a separating funnel, and the lower phase liquid was recovered. Subsequently, the recovered lower phase was added dropwise over 5 hours with stirring to 5 times the water of the lower phase, which had been cooled to 5 to 10 ° C.
  • the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value and molecular weight fraction (%) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer are shown in Table 1B.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer is abbreviated as PLGA.
  • Example 2B 200 g of a lactic acid-glycolic acid copolymer having a molar ratio of Mw, Mn, and lactic acid units to glycolic acid units shown in the column of Example 2B in Table 1B was dissolved in 466 g of acetone at 20 to 25 ° C. To the obtained solution, 466 g of isopropyl alcohol was added dropwise over 20 minutes at 20 to 25 ° C., and the mixture was stirred for 0.5 hours at 20 to 25 ° C.
  • the obtained liquid was allowed to stand at 5 ° C. for 4 hours to form a liquid-liquid phase separation structure of two phases, an upper phase and a lower phase. Thereafter, a small amount of each phase was sampled and GPC measurement was performed. As a result, it was confirmed that the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in the lower phase had a high weight average molecular weight.
  • the liquid having the two-phase liquid-liquid phase separation structure was transferred to a separating funnel, and the lower phase liquid was recovered. Subsequently, the recovered lower phase was added dropwise over 5 hours with stirring to 5 times the water of the lower phase, which had been cooled to 5 to 10 ° C.
  • the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value, molecular weight fraction (%), residual lactide, and glycolide (wt%) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer are shown in Table 1B.
  • Examples 3B to 5B 200 g of a lactic acid-glycolic acid copolymer having a molar ratio of Mw, Mn, and lactic acid units to glycolic acid units shown in the columns of Examples 3B to 5B in Table 1B was dissolved in 466 g of acetone at 20 to 25 ° C. did. To the obtained solution, 466 g of isopropyl alcohol was added dropwise over 20 minutes at 20 to 25 ° C., and the mixture was stirred for 0.5 hours at 20 to 25 ° C.
  • the obtained liquid was allowed to stand at 20 to 25 ° C. for 2 hours to form a liquid-liquid phase separation structure of two phases, an upper phase and a lower phase. Thereafter, a small amount of each phase was sampled and GPC measurement was performed. As a result, it was confirmed that the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in the lower phase had a high weight average molecular weight.
  • the liquid having the two-phase liquid-liquid phase separation structure was transferred to a separating funnel, and the lower phase liquid was recovered. Subsequently, the recovered lower phase was added dropwise over 5 hours with stirring to water 5 times by weight of the lower phase that had been cooled to 5 to 10 ° C.
  • the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value, molecular weight fraction (%), residual lactide, and glycolide (wt%) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer are shown in Table 1B.
  • the obtained liquid was allowed to stand at 20 to 25 ° C. for 1 hour to form a liquid-liquid phase separation structure of two phases, an upper phase and a lower phase. Thereafter, a small amount of each phase was sampled and GPC measurement was performed. As a result, it was confirmed that the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in the lower phase had a high weight average molecular weight.
  • the liquid having the two-phase liquid-liquid phase separation structure was transferred to a separating funnel, and the lower phase liquid was recovered.
  • the recovered lower phase was dropped over about 2 hours while being dispersed in water of 12 weight times the lower phase, which had been previously set to 20 to 25 ° C., with a homogenizer, and further stirred at 20 to 25 ° C. for 1 hour. did.
  • the precipitated powdery lactic acid-glycolic acid copolymer was filtered through a glass filter under reduced pressure, and the lactic acid-glycolic acid copolymer precipitate was collected.
  • the precipitate was washed with about twice as much water as the precipitate, and then dried under reduced pressure at 30 to 40 ° C. to obtain a purified lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value, molecular weight fraction (%), residual lactide, and glycolide (wt%) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer are shown in Table 1B.
  • 120 g of isopropyl alcohol 0.75 times by weight of acetone was added dropwise with stirring over about 0.5 hour. After stirring, the obtained liquid was allowed to stand at 20 to 25 ° C. for 2 hours to form a liquid-liquid phase separation structure of two phases, an upper phase and a lower phase. Thereafter, a small amount of each phase was sampled and GPC measurement was performed.
  • the molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in the lower phase was high.
  • the liquid having the two-phase liquid-liquid phase separation structure was transferred to a separating funnel, and the lower phase liquid was recovered.
  • the recovered lower phase was added dropwise to water 12 times the weight of the lower phase, which had been previously set to 20 ° C., over about 1 hour while dispersing with a homogenizer to precipitate a lactic acid-glycolic acid copolymer. I let you.
  • the precipitated powdery lactic acid-glycolic acid copolymer was filtered through a glass filter under reduced pressure, and the lactic acid-glycolic acid copolymer precipitate was collected.
  • This precipitate was washed with water about 3 times the weight of the precipitate, and then dried under reduced pressure at 30 to 40 ° C. to obtain a purified lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value, molecular weight fraction (%), residual lactide, and glycolide (wt%) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer are shown in Table 2B.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer is abbreviated as PLGA.
  • 120 g of isopropyl alcohol 0.75 times by weight of acetone was added dropwise with stirring over about 0.5 hour. After stirring, the obtained liquid was allowed to stand at 20 to 25 ° C. for 2 hours to form a liquid-liquid phase separation structure of two phases, an upper phase and a lower phase. Thereafter, a small amount of each phase was sampled and GPC measurement was performed.
  • the molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in the lower phase was high.
  • the liquid having the two-phase liquid-liquid phase separation structure was transferred to a separating funnel, and the lower phase liquid was recovered.
  • 80 g of acetone and 61 g of isopropyl alcohol were added dropwise with stirring. Further, the mixture was stirred at 20 to 25 ° C. for 1 hour and then allowed to stand for 2 hours to form a liquid-liquid phase separation structure of the upper phase and the lower phase. Thereafter, a small amount of each phase was sampled and GPC measurement was performed.
  • the molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in the lower phase was high.
  • the liquid having the two-phase liquid-liquid phase separation structure was transferred to a separating funnel, and the lower phase liquid was recovered.
  • the recovered lower phase was added dropwise to water 12 times the weight of the lower phase, which had been previously set to 20 ° C., over about 1 hour while dispersing with a homogenizer to precipitate a lactic acid-glycolic acid copolymer. I let you.
  • the precipitated powdery lactic acid-glycolic acid copolymer was filtered through a glass filter under reduced pressure, and the lactic acid-glycolic acid copolymer precipitate was recovered.
  • the precipitate was washed with about 3 times the weight of water and then dried under reduced pressure at 30 to 40 ° C. to obtain a purified lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value, molecular weight fraction (%), residual lactide, and glycolide (wt%) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer are shown in Table 2B.
  • the obtained solution was dropped into water having a weight of 12 times the weight of the solution previously set at 20 ° C. over about 1 hour while dispersing with a homogenizer to precipitate a lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the precipitated powdery lactic acid-glycolic acid copolymer was filtered through a glass filter under reduced pressure to obtain a lactic acid-glycolic acid copolymer precipitate.
  • the precipitate was washed with about 3 times the weight of water and then dried under reduced pressure at 30 to 40 ° C. to obtain a purified lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value, molecular weight fraction (%), residual lactide, and glycolide (wt%) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer are shown in Table 2B.
  • the obtained liquid was allowed to stand at 20 to 25 ° C. for 5 hours to form a liquid-liquid phase separation structure of two phases, an upper phase and a lower phase. Thereafter, a small amount of each phase was sampled and GPC measurement was performed. As a result, it was confirmed that the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in the lower phase had a high weight average molecular weight.
  • the liquid having the two-phase liquid-liquid phase separation structure was transferred to a separating funnel, and the lower phase liquid was recovered. The organic solvent was distilled off from the recovered lower phase to obtain a syrup-like purified lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value and molecular weight fraction (%) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer are shown in Table 3B.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer is abbreviated as PLGA.
  • the obtained liquid was allowed to stand at 20 to 25 ° C. for 5 hours to form a liquid-liquid phase separation structure of two phases, an upper phase and a lower phase. Thereafter, a small amount of each phase was sampled and GPC measurement was performed. As a result, it was confirmed that the lactic acid-glycolic acid copolymer contained in the lower phase had a high weight average molecular weight.
  • the liquid having the two-phase liquid-liquid phase separation structure was transferred to a separating funnel, and the lower phase liquid was recovered. The organic solvent was distilled off from the recovered lower phase to obtain a syrupy lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the weight average molecular weight / number average molecular weight (Mw / Mn) value and molecular weight fraction (%) of the purified lactic acid-glycolic acid copolymer are shown in Table 3B.
  • dimers such as residual lactide and glycolide which are also useful as materials for sustained-release preparations, and purified lactic acid capable of adjusting the amount of a lactic acid-glycolic acid polymer having a low molecular weight or a salt thereof.
  • a glycolic acid copolymer or a salt thereof can be easily produced industrially.

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Abstract

　本発明は、高せん断力を要する特殊な機器を用いることなく、残留ラクタイド、グリコライドのような二量体の含有量が低減された精製乳酸―グリコール酸共重合体、好ましくは粉末状の精製乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に簡便な方法で製造すること、また、残留ラクタイド、グリコライドのような二量体、および分子量の小さい乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩の量が少なく、また重量平均分子量／数平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が小さい、精製度の高い乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に、簡便に製造することを課題とする。　本発明では、（１－１）乳酸単位及びグリコール酸単位を有する乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に溶解して乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、 （１－２）前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合液を作製する工程、 （２）前記工程（１－２）で作製された混合液を、水、及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つを含む溶媒（Ｓ２'）に添加して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる工程、および （３）析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、 を含む方法により精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する。

Description

乳酸―グリコール酸共重合体の製造法またはその塩の製造法
　本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体またはその塩の製造方法に関する。
　乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩などは、生体内分解性重合体として知られており、例えば、徐放性製剤として用いる生理活性物質を内包させるためのマイクロカプセル等の材料として有用である。しかし、徐放製剤の材料として使用する乳酸－グリコール酸共重合体に、原料として使用したラクタイド、グリコライドの残存量が多いと、それらの加水分解により酸が生成され乳酸－グリコール酸共重合体の分解が促進されるため、徐放製剤が所望する徐放期間得られなくなる。そのような徐放性製剤に好適な精製された乳酸－グリコール酸共重合体の製造法としては、例えば、１）親水性有機溶媒にポリヒドロキシカルボン酸を溶解して水を加え析出させて製造する方法（特許文献１）、２）ポリエステル溶液を沈殿溶媒下で高せん断を有する装置を用いて微粒子を得る方法（特許文献２）、３）ポリヒドロキシカルボン酸の有機溶媒溶液とイソプロピルアルコールを、混練機構を有する装置に供給し紛体を得る方法（特許文献３）、４）乳酸系重合体をラクタイドの溶解度が４％以上の溶媒存在下、ミキサーを用いて粉砕、攪拌しながら残留ラクタイドを抽出する製造法（特許文献４）などが知られている。しかしながら、１）の方法で得られる精製された重合体は、その重合体中に比較的多くの有機溶媒が残存した水飴状であり、濾過での採取が困難であるため、採取するために特殊なデカンテーション機器が必要である。また、残存する有機溶媒等を除去するために減圧乾燥を行うと残存有機溶媒等の蒸発に伴い重合体が著しく発泡し体積が大きくなるため乾燥が困難となる。２）３）または４）の方法で得られる精製された重合体は、再沈殿法などにより重合体を析出した場合でも、重合体は水飴状または塊状で得られる。そのため、その重合体を乾燥してもそのままでは粉末状の重合体とはなっておらす、粉末状の重合体とするためには、析出した重合体をせん断粉砕するために高せん断力を有する高速回転機器、ニーダーなどの特殊な機器が必要になる。
　また、その他にも、５）ポリ乳酸を溶解させ、冷却後、相分離させて分別する方法（特許文献５）、６）ポリ乳酸を水混和性の有機溶媒に溶解した後、アルカリ金属塩水溶液を添加して製造する方法（特許文献６）、７）高分子量の乳酸系重合体を加水分解し、目的とする乳酸重合体を析出する製造方法（特許文献７）、などが知られている。
　これら従来の方法では精製乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩を工業的に簡便な方法で粉末状に製造することは困難であり、さらに改善の余地があった。
特許第３９０２５１８号 特公昭６３－２５４１２８ 特開２０００－２６５８８ 特開平８－２４５７７９ 特表２００７－５３４８０３ 特表２０１２－５０８２９３ 特許第５０４６４４７号
　本発明は、高せん断力を要する特殊な機器を用いることなく、残留ラクタイド、グリコライドのような二量体の含有量が低減された精製乳酸―グリコール酸共重合体、好ましくは粉末状の精製乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に簡便な方法で製造することを課題とする。また、本発明は、残留ラクタイド、グリコライドのような二量体、および分子量の小さい乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩の量が少なく、また重量平均分子量／数平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が小さい、精製度の高い乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に、簡便に製造することを課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を溶解させた特定の有機溶媒溶液に、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩が溶解しにくい特定の溶媒を加え、該共重合体の溶解度が低下した溶液を、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩が溶解しにくい特定の溶媒に、好ましくは撹拌条件下で、添加、典型的には滴下すると、驚くべきことに、高せん断力を要する特殊な機器を用いなくとも、簡便に固体状、好ましくは粉末状の共重合体を析出させることができ、しかも該共重合体中の残留ラクタイド、グリコライドのような二量体の含有量が十分に低減されていることを見い出し、また、好ましくは液－液相分離を活用した特定の条件で乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩を処理することにより、上記課題を解決できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の[１]～[１７]に関する。
［１］（１－１）乳酸単位及びグリコール酸単位を有する乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に溶解して乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
（１－２）前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合液を作製する工程、
（２）前記工程（１－２）で作製された混合液を、水、及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つを含む溶媒（Ｓ２’）に添加して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる工程、および
（３）析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
を含む、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［２］乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）が乳酸単位４０～９０モル％及びグリコール酸単位６０～１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有する、［１］に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［３］乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）が、４，５００～１１０，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、［１］または［２］に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［４］工程（１－１）において、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、有機溶媒（Ｂ１）に１～５０重量％の濃度となるように溶解する、［１］～［３］のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［５］前記工程（１－１）で使用する有機溶媒（Ｂ１）が、非プロトン性極性有機溶媒である［１］～［４］のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［６］前記工程（２）における添加方法が滴下である、［１］～［５］のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［７］前記工程（２）において精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を粉末状に析出させる、［１］～［６］のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［８］（１－１）乳酸単位４０～９０モル％及びグリコール酸単位６０～１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有し、かつ４，５００～１１０，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に１～５０重量％の濃度となるように溶解して乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
（１－２－Ａ）前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合溶液を作製する工程、
（２）前記工程（１－２－Ａ）で作製された混合溶液を、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ２）に滴下して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を粉末状に析出させる工程、および
（３）析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
を含む、［１］に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［９］前記工程（１－２）または（１－２－Ａ）で使用する溶媒（Ｓ１）の混合割合が、有機溶媒（Ｂ１）に対して０．０５重量倍から２．５重量倍である［１］～［８］のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１０］前記工程（２）で使用する溶媒（Ｓ２’）の温度が、該溶媒（Ｓ２’）の凝固点以上２５℃以下である［１］～［９］のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１１］前記工程（２）で使用する溶媒（Ｓ２’）の量比が、有機溶媒（Ｂ１）に対して３重量倍以上である［１］～［１０］のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１２］工程（１－２）が以下の工程（１－２－Ｂ１）および（１－２－Ｂ２）を含む［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
（１－２－Ｂ１）前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水および脂肪族アルコールから選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液－液相分離させる工程。
（１－２－Ｂ２）２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する工程。
［１３］（１－１）乳酸単位４０～９０モル％及びグリコール酸単位６０～１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有し、かつ４，５００～１０５，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１０重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に、１０～５０重量％の濃度となるように溶解して乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
（１－２－Ｂ１）前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、1種以上の脂肪族アルコール（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液－液相分離させる工程、
（１－２－Ｂ２）２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する工程、
（２）前記工程（１－２－Ｂ２）で回収された相を、水を含む溶媒に滴下して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる工程、および
（３）析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
を含む、［１２］に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１４］前記工程（２）で、回収された相を滴下する溶媒が水である［１３］に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１５］工程（１－２－Ｂ２）で回収された相に、さらに工程（１－２－Ｂ１）および（１－２－Ｂ２）を１回以上繰り返した後に、工程（２）および（３）を行う［１２］～［１４］のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１６］工程（１－２－Ｂ２）で回収された相に前記有機溶媒（Ｂ１）を添加した後、さらに工程（１－２－Ｂ１）および（１－２－Ｂ２）を１回以上繰り返した後に、工程（２）および（３）を行う［１２］～［１５］のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
［１７］［１］～［１６］のいずれかに記載の製造方法により得られた精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を含む徐放性製剤。
　本発明の製造方法により、高せん断力を要する特殊な機器を用いることなく、残留ラクタイド、グリコライドのような二量体の含有量が低減された、粉末状の精製乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に簡便な方法で製造できる。また、本発明の製造方法により、残留ラクタイド、グリコライドなどの二量体、および分子量の小さい乳酸－グリコール酸重合体またはその塩の量が少なく、また重量平均分子量／数平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が小さい精製度の高い乳酸―グリコール酸共重合体を工業的に簡便に製造できる。このようにして製造された乳酸―グリコール酸共重合体は、例えば徐放性製剤などに好適である。
　本発明では、乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を原料として用いる。この乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）は、乳酸単位及びグリコール酸単位を有する重合体である。前記乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）は、乳酸単位を通常４０～９０モル％、好ましくは５０～８５モル％含み、グリコール酸単位を通常６０～１０モル％、好ましくは５０～１５モル％含む（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）。なお、上記乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）には、エステル誘導体単位が含まれていてもよい。エステル誘導体単位としては、例えば、モノオール類残基、ジオール類残基、ポリオール類残基などが挙げられる。これらの残基は、後述の開始剤（Ｃ）に由来する。
　前記乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）の重量平均分子量（Ｍｗ）は、通常４，５００～１１０，０００、好ましくは４，５００～１０５，０００、より好ましくは５，０００～９０，３００、さらに好ましくは５，０００～８０，０００、よりさらに好ましくは８，０００～８０，０００である。前記乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）の分子量分布、すなわち重量平均分子量／数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）は通常１．５～７．０、好ましくは１．８～６．０である。また、上記Ｍｗ／Ｍｎは、好ましくは１．５～５．０、特に好ましくは１．８～４．７であることも望ましい。なお、本発明において、重量平均分子量（Ｍｗ）および重量平均分子量／数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）は、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）測定により求めた標準ポリスチレン換算の値である。
　前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）は、例えば、乳酸の環状二量体であるラクタイド、およびグリコール酸の環状二量体であるグリコライドを原料とし、必要に応じて開始剤（Ｃ）、触媒などを添加することにより開環重合法にて製造できる。また、前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）は、乳酸とグリコール酸を、必要に応じて触媒存在下で、共重合することによっても製造できる。
　開始剤（Ｃ）に乳酸、グリコール酸のようなヒドロキシカルボン酸類を用いると、乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）の分子末端はカルボキシル基となる。
　開始剤（Ｃ）にヘキサノール、オクタノール、ドデカノールのようなモノオール類を用いると、分子末端にエステル誘導体単位を有する乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）となる。
　開始剤（Ｃ）にエチレングリコール、プロピレングリコールのようなジオール類を用いると、分子内部にエステル誘導体単位を有する乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）となる。
　開始剤（Ｃ）にグリセリン、マンニトール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、グルコース、シクロデキストリンのようなポリオールを用いると、分子内部にエステル誘導体単位を有した分岐構造の乳酸―グリコール酸共重合体（Ａ１）となる。
　このようにして製造された乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）の乳酸含有量は、典型的には４０～９０モル％、より典型的には５０～８５モル％であり、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）のグリコール酸含有量は、典型的には６０～１０モル％、より典型的には５０～１５モル％である。なお乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）は市販の物であってもよい。
　また、前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）は塩となっていてもよく、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属などの無機金属の塩であってもよく、トリエチルアミン等の塩基性有機化合物との塩であってもよい。
　[工程（１－１）]
　工程（１－１）では、前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に溶解して、乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩の溶液を作製する。ここで上記溶解度とは、重量平均分子量（Ｍｗ）が７６，０００、数平均分子量（Ｍｎ）が１４，１００である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位８５モル％及びグリコール酸単位１５モル％）の２５℃での溶解度を示す。また、前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１０重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に溶解して、乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩の溶液を作製することも好ましい一態様である。ここで「溶解度が１０重量％以上」における溶解度は、重量平均分子量（Ｍｗ）が１１，３００、数平均分子量（Ｍｎ）が５，３００である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位７３モル％及びグリコール酸単位２７モル％）の２５℃での溶解度を示す。
　上記有機溶媒（Ｂ１）としては、非プロトン性極性有機溶媒、特に炭素数２～５の非プロトン性極性有機溶媒が挙げられる。
　上記非プロトン性極性有機溶媒としては、アセトン等の炭素数２～５のケトン；アセトニトリル等の炭素数２～５の有機シアン化物；テトラヒドロフラン等の炭素数２～５の環状エーテル；酢酸エチル等の炭素数２～５のカルボン酸エステル；、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の炭素数２～５のアミド化合物；、ジメチルスルホキシド等の炭素数２～５の含硫黄有機化合物などが挙げられる。
　これら有機溶媒（Ｂ１）の中でも、取り扱いの容易さ等の観点から、アセトン、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。なお、上記溶解度測定条件において、アセトン、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは、重量平均分子量（Ｍｗ）が７６，０００、数平均分子量（Ｍｎ）が１４，１００である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位８５モル％及びグリコール酸単位１５モル％）の２５℃での溶解度基準で、３０重量％以上の溶解度をもつ。
　また、これら有機溶媒（Ｂ１）の中でも、取り扱いの容易さ等の観点から、アセトンおよびアセトニトリルが特に好ましい。なお、重量平均分子量（Ｍｗ）が１１，３００、数平均分子量（Ｍｎ）が５，３００である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位７３モル％及びグリコール酸単位２７モル％）の２５℃での溶解度基準で、アセトンおよびアセトニトリルは、４０重量％以上の溶解度をもつ。
　上記有機溶媒（Ｂ１）の中でも、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）に溶媒が残存した時の毒性の観点からは、アセトンが特に好ましい。
　前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液の濃度は、使用する乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）の重量平均分子量（Ｍｗ）、乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比などに応じて、所望の精製された共重合体、好ましくは粉末の精製された共重合体が得られるように適切な濃度とすることができるが、通常１～５０重量％の範囲であり、例えば５～４０重量％とすることもできる。また、前記乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩の溶液の濃度としては、通常１０～５０重量％の範囲であるが、精製の容易さ等の観点から、好ましくは２０～４０重量％の範囲とすることも好ましい一態様である。
　工程（１－１）の溶解は、通常１５～３５℃程度、好ましくは２０～３０℃程度の温度で行えばよいが、必要に応じて加熱下で溶解を行ってもよい。
　［工程（１－２）］
　工程（１－２）では、前記工程（１－１）で得られた乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合液を作製する。該混合液を作製するためには、工程（１－１）で得られた溶液に溶媒（Ｓ１）を添加した後、攪拌し、混合すればよい。
　工程（１－２）で用いる脂肪族アルコール（Ｂ２）としては、特に炭素数１～４の直鎖または分岐鎖をもつ脂肪族アルコールが挙げられる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、およびブチルアルコールなどが挙げられる。
　工程（１－２）で使用する上記溶媒（Ｓ１）の混合割合は、有機溶媒（Ｂ１）に対して０．０５重量倍から２．５重量倍が好ましく、０．１５重量倍から１．５重量倍がより好ましい。
　上述の工程（１－２）の好ましい態様としては、下記工程（１－２－Ａ）の態様、下記工程（１－２－Ｂ１）および工程（１－２－Ｂ２）の態様が挙げられる。
　［工程（１－２－Ａ）］
　工程（１－２－Ａ）では、前記工程（１－１）で得られた乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合溶液を作製する。該混合溶液を作製するためには、工程（１－１）で得られた溶液に溶媒（Ｓ１）を添加した後、攪拌し、混合すればよい。
　工程（１－２－Ａ）で用いる脂肪族アルコール（Ｂ２）としては、工程（１－２）の部分で例示した脂肪族アルコールが挙げられる。上記脂肪族アルコール（Ｂ２）の中でも、経済面や臭気等の観点から、メタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコールが好ましい。これら脂肪族アルコールは１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせ、または水と組み合わせて用いてもよい。また、経済面や毒性がないという観点で、溶媒（Ｓ１）として水を単独で用いることも好ましい態様である。ただし、溶媒（Ｓ１）としては、前記工程（１－１）で用いた有機溶媒（Ｂ１）と混和する溶媒を用いる。
　工程（１－２－Ａ）で、工程（１－１）で得られた乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液と溶媒（Ｓ１）とを混合する際の温度は、通常１５～３５℃程度、好ましくは２０～３０℃程度の温度で行えばよいが、必要に応じて加熱下で混合を行ってもよい。
　工程（１－２－Ａ）で使用する上記溶媒（Ｓ１）の混合割合は、有機溶媒（Ｂ１）に対して０．０５重量倍から２．５重量倍が好ましく、０．１５重量倍から１．５重量倍がより好ましい。
　工程（１－１）で得られた乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に溶媒（Ｓ１）を混合すると、溶液中の共重合体の溶解度が低下する。そして、工程（１－１）で得られた上記溶液に、少量ずつ溶媒（Ｓ１）を添加していくと、次第に白濁を生じる。この白濁が生じ始めた量で添加した状態が、共重合体の溶解度がある程度低下しつつも、溶媒中に共重合体が比較的安定した状態で存在する状態であり、本発明の工程（１－２－Ａ）で作製される混合溶液として比較的好ましい一態様となる。なお、溶媒（Ｓ１）の添加量をさらに多くすると、液－液相分離を起こしてしまう場合もある。その場合であっても、得られた混合物を加熱することにより、均一な溶液が作製される場合には、その溶液を用いることができる。
　以下、工程（１－２）のもう一つの好ましい態様である、工程（１－２－Ｂ１）および工程（１－２－Ｂ２）について説明する。
　［工程（１－２－Ｂ１）］
　工程（１－２－Ｂ１）では、前記工程（１－１）で得られた乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、１種以上の脂肪族アルコール（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液－液相分離させる。
　工程（１－２－Ｂ１）で用いる脂肪族アルコール（Ｂ２）としては、工程（１－２）の部分で例示した脂肪族アルコールが挙げられる。上記脂肪族アルコール（Ｂ２）の中でも、粉末状で精製乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩が回収できること等の観点から、エタノール、およびイソプロピルアルコールが好ましい。これら脂肪族アルコールは１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　工程（１－２－Ｂ１）では液－液相分離構造を形成させるが、例えば、原料として用いる乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の重量平均分子量（Ｍｗ）、乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比、または所望の精製乳酸－グルコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩の重量平均分子量／数平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）などに応じて、工程（１－２－Ｂ１）で液－液相分離をさせるために添加する溶媒は適宜選択することができる。
　工程（１－２－Ｂ１）では中間相がほとんどない明確な液－液相分離構造を形成させることが好ましく、例えば、工程（１－１）の有機溶媒（Ｂ１）としてアセトンを用いた場合には、工程（１－２－Ｂ１）の脂肪族アルコール（Ｂ２）としてイソプロピルアルコールおよびエタノールが好ましく、工程（１－１）の有機溶媒（Ｂ１）としてアセトニトリルを用いた場合には、脂肪族アルコール（Ｂ２）としてイソプロピルアルコールが好ましい。
　脂肪族アルコール（Ｂ２）／有機溶媒（Ｂ１）の重量比は、工程（１－２－Ｂ１）で液－液相分離が形成できる限り特に限定されず、前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の重量平均分子量（Ｍｗ）、乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比などにより、適宜設定することができる。例えば、有機溶媒（Ｂ１）としてアセトン、脂肪族アルコール（Ｂ２）としてイソプロピルアルコールまたはエタノールを用いた場合には、前記重量比は、通常０．６以上、好ましくは０．７０以上であり、通常３．５以下、好ましくは２．５以下である。有機溶媒（Ｂ１）としてアセトニトリル、脂肪族アルコール（Ｂ２）としてイソプロピルアルコールを用いた場合には、前記重量比は、通常０．６以上、好ましくは０．７０以上であり、通常３．５以下、好ましくは３．０以下である。
　前記重量比の値が上限値よりも大きい場合には、相分離した一方の相、典型的には下の相の流動性が悪くなる傾向にあり、その相を回収するための分液操作が困難となる場合がある。前記重量比の値が下限値よりも小さい場合には、液－液相分離構造が形成しにくい傾向にある。
　工程（１－２－Ｂ１）の液－液相分離構造の形成は、原料となる乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の重量平均分子量（Ｍｗ）、乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比などにより異なるが、通常０～４０℃程度、好ましくは５～３０℃程度の温度で行う。
　なお、これら工程（１－１）および（１－２－Ｂ１）は、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩に対して、有機溶媒（Ｂ１）を工程（１－１）で規定の濃度となる量、脂肪族アルコール（Ｂ２）を工程（１－２－Ｂ１）で所望の脂肪族アルコール（Ｂ２）／有機溶媒（Ｂ１）の重量比となる量で同時に添加することにより行ってもよい。
　［工程（１－２－Ｂ２）］
　工程（１－２－Ｂ２）では、前記工程（１－２－Ｂ１）で形成された２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する。前記工程（１－２－Ｂ１）で形成された２相のうち、どちらの相により大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩が含まれているかは、各相の溶液をサンプリングし、各相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）を確認することにより、容易に判別できる。
　工程（１－２－Ｂ１）で２つの相に液－液相分離しているため、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩を含む相は、分液ロートなどにより容易に分離して回収できる。
　また、工程（１－１）および（１－２－Ｂ１）の一度の操作のみでは、乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩が所望の状態、例えば、所望の重量平均分子量（Ｍｗ）、所望の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）などになっていない場合には、この工程（１－２－Ｂ２）の後に、工程（１－２－Ｂ１）および（１－２－Ｂ２）を１回以上繰り返して行ってもよい。また、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩を含む回収された相に、有機溶媒（Ｂ１）を加えた後に、工程（１－２－Ｂ１）および（１－２－Ｂ２）を１回以上繰り返し行ってもよい。
　工程（１－２－Ｂ２）は、通常０～３０℃程度、好ましくは５～２５℃程度の温度で行う。
　[工程（２）]
　工程（２）は、前記工程（１－２）で作製された混合液を、水、及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つを含む溶媒（Ｓ２’）に添加して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出、好ましくは粉末状に析出させる。
　上記溶媒（Ｓ２’）には、脂肪族アルコール（Ｂ２）以外の有機溶媒（Ｂ３）が含まれていてもよい。有機溶媒（Ｂ３）としては、非プロトン性極性有機溶媒、特に炭素数２～５の非プロトン性極性有機溶媒が挙げられる。上記非プロトン性極性有機溶媒としては、アセトン等の炭素数２～５のケトン；アセトニトリル等の炭素数２～５の有機シアン化物；テトラヒドロフラン等の炭素数２～５の環状エーテル；酢酸エチル等の炭素数２～５のカルボン酸エステル；、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の炭素数２～５のアミド化合物；、ジメチルスルホキシド等の炭素数２～５の含硫黄有機化合物などが挙げられる。
　上記溶媒（Ｓ２’）への添加は連続的に行っても、断続的に行ってもよい。上記添加としては滴下が好ましく、液滴状に滴下することが特に好ましい。添加時間は特に限定されるものではないが、例えば０．０５～２０時間、好ましくは０．３～３時間である。添加速度も特に限定されるものではないが、例えば溶媒（Ｓ２’）の量に対しての添加速度、典型的には滴下する場合の滴下速度は、１００～１００００ｇ／時間／ｋｇ、好ましくは３００～６０００ｇ／時間／ｋｇである。液滴状の滴下する場合の滴下速度は、溶媒（Ｓ２’）の量に対して、３００～１０００ｇ／時間／ｋｇである。
　工程（２）で使用する上記溶媒（Ｓ２’）の温度としては、その溶媒（Ｓ２’）の凝固点以上２５℃以下が好ましい。溶媒（Ｓ２’）の温度が２５℃を超えると、水飴状または塊状の共重合体が析出しやすくなる傾向にある。
　工程（２）で使用する上記溶媒（Ｓ２’）は、有機溶媒（Ｂ１）に対して３重量倍以上の量で使用することが好ましく、３重量倍以上６重量倍以下の量で使用することがより好ましい。６重量倍を超える量で溶媒（Ｓ２’）を使用すると、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）を粉末状で得ることは可能であるが、溶媒使用量が増えるため、大きな設備が必要になるなど、経済性の面で好ましくない。一方、３重量倍未満では、水飴状または塊状の共重合体が析出しやすくなる傾向にある。
　上述の工程（２）の好ましい態様としては、下記工程（２－Ａ）の態様、下記工程（２－Ｂ）の態様が挙げられる。
　また、工程（１－２－Ａ）を経て混合液が作製された場合には、下記工程（２－Ａ）を経ることが好ましい一態様であり、工程（１－２－Ｂ１）および（１－２－Ｂ２）を経て混合液が作製された場合には、下記工程（２－Ｂ）を経ることが好ましい一態様である。
　[工程（２－Ａ）]
　工程（２－Ａ）は、前記工程（１－２）で作製された混合液、典型的には前記工程（１－２－Ａ）で作製された混合溶液を、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ２）に添加、好ましくは滴下して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出、好ましくは粉末状に析出させる。前記工程（１－２）を経て得られた混合溶液を溶媒（Ｓ２）に添加、好ましくは滴下することにより、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩が水飴状ではなく、析出、好ましくは粉末状で析出させることができる。そのため、その後の回収、乾燥等が容易となるだけではなく、乳酸－グリコール酸共重合体に取り込まれている乳酸－グリコール酸共重合体と親和性が高い非常に分子量が小さい成分、例えば、ラクタイド、グリコライドなどの二量体や、それら二量体が加水分解した乳酸、グリコール酸などのモノマーなどを溶媒（Ｓ２）に溶出させ、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩から除去することも可能となる。
　工程（２－Ａ）で用いる脂肪族アルコール（Ｂ２）としては、特に炭素数１～４の直鎖または分岐鎖をもつ脂肪族アルコールが挙げられる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、およびブチルアルコールなどが挙げられる。これら脂肪族アルコールは１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよく、水との組み合わせで用いてもよい。また、経済面や毒性がないという観点で、溶媒（Ｓ２）として水を単独で用いることも好ましい態様である。ただし、前記工程（１－１）で用いた有機溶媒（Ｂ１）および前記工程（１－２）で使用した溶媒（Ｓ１）と混和するものを用いる。また、通常は前記工程（１－２）で使用した溶媒（Ｓ１）と同一の溶媒を用いるが、有機溶媒（Ｂ１）および溶媒（Ｓ１）と混和するものであれば溶媒（Ｓ２）として他の溶媒を用いてもよい。これら溶媒（Ｓ２）の中でも、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、および水が好ましい。
　メタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコールは乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）に含まれるラクタイド、グリコライドなどの二量体以外に、分子量の小さい乳酸－グリコール酸共重合体を溶解させることができる。したがって、溶媒（Ｓ２)としてこれらを用いると分子量の小さい乳酸－グリコール酸共重合体の含有量を低減させた分子量分布が狭い、すなわち重量平均分子量／数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）が小さい、精製度の高い精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）を得ることができる。
　溶媒（Ｓ２）としては、重合体の粉末の状態、経済性などの点から、イソプロピルアルコール及び水が特に好ましい。なお、溶媒（Ｓ２）として水を用いた場合は、乳酸－グリコール酸共重合体が水に溶解しないため、高収率で精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）が得られる。
　工程（２－Ａ）において、工程（１－２）で作製された混合溶液を溶媒（Ｓ２）に添加、好ましくは滴下すると瞬時に粉末状の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）が得られる。滴下する場合の速度は特に制限はなく、液滴状に滴下できればよい。
　また、工程（２－Ａ）で粉末状の共重合体を得るためには、用いる設備は、ホモジナイザー等の高いせん断能力を有する機器は必要とせず、一般的な実験設備、工業設備で用いられる攪拌装置（例えば、いかり型撹拌羽、三日月型撹拌羽根などの撹拌羽根、回転撹拌子など）を備えた機器中に添加、例えば、１分当たり２００～６００回転、先端速度０．７～２．０ｍ／秒、好ましくは１分当たり３００回転、先端速度１ｍ／秒程度の低速度の撹拌速度条件で撹拌した機器中に、工程（１－２）で作製された混合溶液を添加、好ましくは滴下することにより、粉末状の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）を得ることができる。
　工程（２－Ａ）で使用する上記溶媒（Ｓ２）の温度としては、その溶媒（Ｓ２）の凝固点以上２５℃以下が好ましい。溶媒（Ｓ２）の温度が２５℃を超えると、水飴状または塊状の共重合体が析出しやすくなる傾向にある。
　工程（２－Ａ）で使用する上記溶媒（Ｓ２）は、有機溶媒（Ｂ１）に対して３重量倍以上の量で使用することが好ましく、３重量倍以上６重量倍以下の量で使用することがより好ましい。６重量倍を超える量で溶媒（Ｓ２）を使用すると、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）を粉末状で得ることは可能であるが、溶媒使用量が増えるため、大きな設備が必要になるなど、経済性の面で好ましくない。一方、３重量倍未満では、水飴状または塊状の共重合体が析出しやすくなる傾向にある。
　［工程（２－Ｂ）］
　工程（２－Ｂ）では、前記工程（１－２）で作製された混合液、典型的には前記工程（１－２－Ｂ２）で回収された相すなわち混合溶液を、水を含む溶媒に添加、好ましくは滴下して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる。ここで、水を含む溶媒とは、典型的には水、または水と有機溶媒とを含む溶媒であり、具体的には、水、または水と脂肪族アルコール（Ｂ２）及び脂肪族アルコール（Ｂ２）以外の有機溶媒（Ｂ３）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ３）とを含む溶媒である。このように、工程（１－１）および（１－２）、好ましくは工程（１－１）、（１－２－Ｂ１）、および（１－２－Ｂ２）を経て回収された相から共重合体を、工程（２－Ｂ）の溶媒中に、その共重合体が回収された相に含まれる溶媒を抱き込みガム状の状態などになることなく析出させることができる。そのため、その後の回収、乾燥等が容易となるだけではなく、共重合体に取り込まれている共重合体と親和性が高い非常に分子量が小さい成分、例えば、ラクタイド、グリコライドなどの二量体や、それら二量体が加水分解した乳酸、グリコール酸などのモノマーなどを、水を含む溶媒に溶出させ、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩から除去することも可能となる。
　回収された相を添加、好ましくは滴下する水を含む溶媒は、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）に含まれる非常に分子量が小さい成分を効率的に除去する観点からは、回収された相１００重量部に対して、通常２００～３０００重量部、好ましくは３００～２０００重量部の量となるように使用する。
　工程（２－Ｂ）は、通常０～３０℃程度、好ましくは５～２５℃程度の温度で行う。
　乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）に含まれる非常に分子量が小さい成分、例えばモノマー成分を効率的に除去する観点からは、水を含む溶媒としては、水を８０重量％以上１００重量％以下含む溶媒が好ましく、水がより好ましい。
　[工程（３）]
　工程（３）では、前記工程（２）で析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する。前記工程（２）で析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩は、析出、好ましくは粉末状の状態で析出しているため、濾過等により簡便に回収できる。使用した溶媒に溶解した残留ラクタイドやグリコライドなどの二量体は、濾液として排出することができ、ラクタイド、グリコライドのような二量体の含有量を低減した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を得ることができる。
　工程（３）の濾過方法としては、特に限定されないが、例えば、減圧濾過、加圧濾過、セントル濾過などにより行うことができる。
　工程（３）では、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）に残存する溶媒、析出物に付着している残留ラクタイド、グリコライドなどの二量体などを除去することなどを目的に、さらに必要に応じて水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒により洗浄してもよい。洗浄は、有機溶媒を除く点からは、水で洗浄することが好ましい。
　洗浄方法としては、前記工程（２）で析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩の湿潤状態の固体、典型的には粉末を洗浄液で撹拌し洗浄するスラリー法や洗浄液を通液するリンス法等が行えるが、それに限定するものではない。
　このような工程（３）で回収された精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）は、固体の状態、典型的には粉末状の状態で回収されているために、非常に低温の乾燥条件、例えば減圧下３０～４０℃で乾燥が可能である。そのため、乾燥によって、乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩が熱分解、変性する等の危険性も極めて低い。また固体の状態、典型的には粉末状であるため、重合物を溶解させる有機溶媒（Ｂ１）を洗浄により効率よく除くことができるので、乾燥時に再溶解することもなく、溶媒蒸発による発泡も見られず容易に固体状のまま、典型的には粉末状のまま乾燥できる。
　さらに精製度が高い精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）を得る為に工程（１－１）から工程（３）までを繰り返してもよい。
　このようにして得られた、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）は、乳酸単位を通常４０～９０モル％、好ましくは５０～８５モル％含み、グリコール酸単位を通常６０～１０モル％、好ましくは５０～１５モル％含む（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）。また、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）の重量平均分子量（Ｍｗ）は、通常５，０００～１２０,０００の範囲、好ましくは８，０００～８５，０００の範囲である。精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）の重量平均分子量（Ｍｗ）は、好ましくは６，０００～９５，０００の範囲、特に好ましくは６，５００～９０，０００であってもよい。
　また、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）のＭｗ／Ｍｎは、通常１．５～７．０の範囲、好ましくは１．８～６．０の範囲である。精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）のＭｗ／Ｍｎは、通常１．２～３．５の範囲、好ましくは１．２～３．２の範囲であってもよい。
　さらに、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）のラクタイド含有量は通常０．６重量％以下であり、好ましくは０．１重量％以下である。
　例えば、工程（２）で使用する脂肪族アルコール（Ｂ２）をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどを用いた場合、０．１重量％以下まで低減できる。精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）のグリコライド含有量は通常０．１重量％以下である。
　乾燥によって得られる精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）は、好ましくは粒径１ｍｍ以下が全体の８０重量％以上を占める最大粒径３ｍｍ以下の粉末状である。なお、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）の平均粒径は０．５ｍｍ以下が好ましい。
　原料が乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）の塩である場合には、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）は塩の状態で得られる。
　このようにして本発明により得られた精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩の精製度は高いため、高純度な乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を必要とする用途に好適である。例えば、前記精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を含む徐放性製剤を製造するのに好適である。
　以下、実施例に基づきさらに本発明をより具体的に説明するが、これら実施例により本発明は限定されるものではない。
　（１）ＧＰＣ測定
　以下の実施例および比較例での重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）、および重量平均分子量／数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）のゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）測定条件は以下の通りである。
　溶離液　　　：　テトラヒドロフラン
　カラム　　　：　Ｓｈｏｄｅｘ　ＫＦ－８０６Ｌ×２本（昭和電工製）
　流速　　　　：　０．８ｍｌ／ｍｉｎ
　カラム温度　：　４０℃
　試料濃度　　：　０．３ｗｔ％
　検出器　　　：　ＲＩ検出器（４０℃）
　検量線は、標準ポリスチレンにより作成したものを用いた。
　（２）ＧＣ測定
　以下の実施例および比較例でのラクタイド、グリコライド（二量体）のガスクロマトグラフィ（ＧＣ）測定の条件は以下通りである。
　ガスクロマトグラフ： 島津　ＧＣ－１４Ａ（ＦＩＤ）昇温装置付又は同等の性能を有するもの。
　カラム　　　：　Ｊ＆Ｗ　ＤＢ－６２４（６０ｍ×０．５３ｍｍＩＤ）
　カラム温度　：　１２０℃
　注入口温度　：　２００℃
　検出器温度　：　２３０℃
　キャリアガス：　ヘリウム　(２０ｍｌ／ｍｉｎ)
　キャリア圧力：　０．１３ＭＰａ(１．３Ｋｇ／ｃｍ2)
　可燃ガス　　：　水素　０．１１ＭＰａ（１．１Ｋｇ／ｃｍ2）
　Ａｉｒ　　　：　０．１１ＭＰａ（１．１Ｋｇ／ｃｍ2）
　検出器　　　：　水素炎イオン検出器（ＦＩＤ）
　注入量　　　：　３μｌ
　スプリット比：　２：１
　インテグレータ：　島津ＣＲ―６Ａ又はそれと同等の性能を有するもの。
　（３）粒度分布測定
　以下の実施例および比較例での粒度分布の測定条件は以下の通りである。
　篩サイズ　　：　直径２０ｃｍ、高さ４．５ｃｍ
　篩の目開き径：　５．６ｍｍ、２．８ｍｍ、２．０ｍｍ、１．０ｍｍ、０．３５ｍｍ、０．１８ｍｍ、０．１０６ｍｍの７種類
　振とう機器　：　ロータップ式篩振とう機（タナカテック製　ＲＳ－２型）
　振とう条件　：　篩に精製乳酸－グリコール酸共重合体を入れ、１分間当たり１００タップで５分間振とうした。
　振とう終了後、各目開きの篩に留まった精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量を測定し、各粒径の重量％を算出した。
　[実施例１Ａ]
　重量平均分子量（Ｍｗ）が５，９８０、数平均分子量（Ｍｎ）が３，２５０である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）１５ｇを２００ｍｌ三角フラスコに取り、アセトン８５ｇに２３～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンに対して０．２５重量倍の水２１．３ｇを２３～２５℃で混合した。続いて１０００ｍｌの丸底フラスコにアセトンに対して６重量倍の水５１０ｇを入れ、長さ７．５ｃｍの三日月型の撹拌羽根を１分当たり３００回転で撹拌しながら、水を５℃まで冷却した。
　その温度と回転数を維持しながら、乳酸－グリコール酸共重合体の溶液をローラーポンプで約１時間かけて水に滴下した。滴下に伴い乳酸－グリコール酸共重合体が粉末状に析出してきた。
　約１時間撹拌後、粉末状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターにて減圧濾過し、乳酸－グリコール酸共重合体の湿潤析出物を得た。この湿潤析出物を５℃の水１００ｇでリンス洗浄濾過を行い、得られた乳酸－グリコール酸共重合体の湿潤析出物を３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、粉末状の精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値、粒度分布を表１Ａに示す。なお表１Ａ中の乳酸－グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。
　[実施例２Ａ～８Ａ]
　表１Ａの精製前ＰＬＧＡのカラムに示されるＭｗ、Ｍｎ、および乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比の乳酸－グリコール酸共重合体を原料とし用い、表１Ａの工程（１－１）から工程（２）のカラムに記載されている条件で、有機溶媒（Ｂ１）による溶液の作製、工程（１－２）での混合溶液の作製、工程（２）での共重合体の析出を行う以外は、実施例１Ａと同様にして、粉末状の精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値、粒度分布を表１Ａに示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　［実施例９Ａ］
　重量平均分子量（Ｍｗ）が７６，０００、数平均分子量（Ｍｎ）が１４，１００、重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）が５．４０である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５、残存ラクタイド量１．４重量％、残存グリコライド量０．０２重量％）５ｇを２００ｍｌ三角フラスコに取りアセトン７８．３ｇに２３～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンに対して０．１８重量倍の水１４．１ｇを２３～２５℃で混合した。続いて１０００ｍｌの丸底フラスコにアセトンに対して６重量倍の脂肪族アルコール（Ｂ２）のメタノール４７０ｇを入れ、長さ７．５ｃｍの三日月型の撹拌羽根を１分当たり３００回転で撹拌しながら、メタノールを５℃まで冷却した。
　その温度と回転数を維持しながら、乳酸－グリコール酸共重合体の溶液をローラーポンプで約１時間かけてメタノールに滴下した。滴下に伴い乳酸－グリコール酸共重合体が粉末状に析出してきた。
　約１時間撹拌後、粉末状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターにて減圧濾過し、乳酸－グリコール酸共重合体の湿潤析出物を得た。この湿潤析出物を５℃の水１００ｇでリンス洗浄濾過を行い、得られた乳酸－グリコール酸共重合体の湿潤析出物を３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、粉末状の精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表２Ａに示す。なお表２Ａ中の乳酸－グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。
　[実施例１０Ａ～１１Ａ]
　表２Ａの工程（２）で使用する脂肪族アルコール（Ｂ２）のカラムに示される溶媒を溶媒（Ｓ２）として用いる以外は、実施例９Ａと同様にして、粉末状の精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表２Ａに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　［実施例１２Ａ］
　重量平均分子量（Ｍｗ）が５，９８０、数平均分子量（Ｍｎ）が３，２５０である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）１ｇずつを２０ｍｌサンプル瓶５本にとり、２３～２５℃条件下で、工程（１－１）における共重合体の濃度が各々２０重量％（試験１２－１）、３０重量％（試験１２－２）、４０重量％（試験１２－３）、５０重量％（試験１２－４）、６０重量％（試験１２－５）になるようにアセトンに溶解した。その溶解液にアセトンに対して１重量倍のイソプロピルアルコールを２３～２５℃で混合した。すべての濃度で混合した液は透明であった。続いて５０ｍｌの三角フラスコに水３５ｇを入れ、長さ２ｃｍの回転子をマグネチックスターラーにて１分当たり６００回転で撹拌しながら、水を５℃まで冷却した。
　その温度と回転数を維持しながら、乳酸－グリコール酸共重合体の溶液をピペットで約２分かけて水に滴下した。析出してくる乳酸－グリコール酸共重合体が粉末状であるか観察を行った。なお、水への滴下実験は、試験１２－１～１２－５の各濃度で個別に行った。
　乳酸－グリコール酸共重合体６０重量％濃度（試験１２－５）では、１０ｍｍくらいの球状で析出する状態が見られたが、５０重量％濃度以下（試験１２－１～１２－４）では、１ｍｍ以下の粉末状で析出した。
　［実施例１３Ａ］
　重量平均分子量（Ｍｗ）が７６，０００、数平均分子量（Ｍｎ）が１４，１００である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）０．３ｇずつを２０ｍｌサンプル瓶にとり、アセトンを４．７ｇ入れ２３～２５℃条件下で乳酸－グリコール酸共重合体を溶解した。その溶解液にアセトンに対して０．２５重量倍の水１．２ｇを２３～２５℃で混合した。該方法で６本の混合液を作製し、工程（２）の温度を変えた実験を実施した。
　方法は５０ｍｌの三角フラスコに水３０ｇを入れ、長さ２ｃｍの回転子をマグネチックスターラーにて１分当たり６００回転で撹拌しながら、水を５℃（試験１３－１）、１０℃（試験１３－２）、１５℃（試験１３－３）、２０℃（試験１３－４）、２５℃（試験１３－５）に設定し、その温度とマグネチックスターラーの回転数を維持しながら、乳酸－グリコール酸共重合体の溶液をピペットで約２分かけて水に滴下した。析出してくる乳酸－グリコール酸共重合体が粉末状であるか観察を行った。なお、水への滴下実験は試験１３－１～１３－６の各温度で個別に行った。
　水の温度が２５℃以下（試験１３－１～１３－５）では、１．５ｍｍ以下の粉末状で析出する状態が見られ、１５℃以下（試験１３－１～１３－３）ではさらに細かい１．０ｍｍ以下の粉末が析出した。
　［実施例１４Ａ］
　重量平均分子量（Ｍｗ）が１４，８００、数平均分子量（Ｍｎ）が７，３６０、重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）が２．０１である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７４：２６、残存ラクタイド量１．８０重量％、残存グリコライド量０．１０重量％）２ｇを２０ｍｌサンプル瓶に取り３０重量％になるように有機溶媒（Ｂ１）のテトラヒドロフラン４．７ｇに２３～２５℃条件下で溶解した。その溶解液に脂肪族アルコール（Ｂ２）のメタノールを２３～２５℃で白濁し始めるまで混合した。その量は有機溶媒（Ｂ１）のテトラヒドロフランに対して１．０重量倍（４．７ｇ）であった。続いて５０ｍｌの三角フラスコに有機溶媒（Ｂ１）のテトラヒドロフランに対して７重量倍の水３３ｇを入れ、長さ２ｃｍの回転子をマグネチックスターラーにて１分当たり６００回転で撹拌しながら、水を５℃まで冷却した。
　その温度と回転数を維持しながら、乳酸－グリコール酸共重合体の溶液をピペットで約５分かけて水に滴下した。滴下に伴い乳酸－グリコール酸共重合体が粉末状に析出してきた。
　約３０分撹拌後、粉末状の乳酸－グリコール酸共重合体を直径２１ｍｍの桐山ロートにて減圧濾過し、乳酸－グリコール酸共重合体の湿潤析出物を得た。この湿潤析出物を５℃の水１０ｇでリンス洗浄濾過を行った。得られた精製乳酸－グリコール酸共重合体の収率を正確に測定するために、湿潤析出物をろ紙と共に３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、粉末状の精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の収率（乾燥重量は、全重量からろ紙重量を差し引いたものである。）および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表３Ａに示す。なお表３Ａ中の乳酸－グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。
　[実施例１５Ａ～１９Ａ]
　表３Ａに示される有機溶媒（Ｂ１）を工程（１－１）の溶媒として用い、表３Ａに示される脂肪族アルコール（Ｂ２）を、同表３Ａで示される脂肪族アルコール（Ｂ２）量の重量倍で、工程（１－２）で使用する溶媒（Ｓ１）として用いる以外は、実施例１４Ａと同様にして、粉末状の精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表３Ａに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　［比較例１Ａ］
　工程（１－２）を行わない以外は、実施例５Ａと同様の操作を行い、精製乳酸－グリコール酸共重合体の調製を試みた。
　しかし、工程（１－１）で得た乳酸－グリコール酸共重合体の溶液を、工程（１－２－Ａ）を経ることなく、ローラーポンプにより水へ滴下すると（工程（２）の実施）、水へ滴下するのに伴い、撹拌羽根の周りに乳酸－グリコール酸共重合体の水飴状の塊が回り始め、滴下が終わる時点で粘性のある約５ｃｍの球状の塊になった。
　約１時間撹拌後、球状の塊を薬さじですくい取り、ガラスフィルター上で５℃の冷水１００ｇで洗浄し、減圧濾過した。得られた乳酸－グリコール酸共重合体の球状の塊を３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行ったところ、著しく発泡する状態が見られた。
　得られた精製乳酸－グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値を表４Ａ示す。乾燥したものが泡状の塊だったので粒度分布については測定していない。なお表４Ａ中の乳酸－グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。
　［比較例２Ａ］
　工程（１－２－Ａ）を行わない以外は、実施例６Ａと同様の操作を行い、精製乳酸－グリコール酸共重合体の調製を試みた。
　しかし、工程（１－１）で得た乳酸－グリコール酸共重合体の溶液を、工程（１－２－Ａ）を経ることなく、ローラーポンプにより水へ滴下すると（工程（２）の実施）、水へ滴下するのに伴い、撹拌羽根の周りに乳酸－グリコール酸共重合体の繊維状の塊が回り始め、滴下が終わる時点で撹拌羽の周りで約７ｃｍの繊維状物の塊になった。
　約１時間撹拌後、繊維状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターにて減圧濾過し、乳酸－グリコール酸共重合体の繊維状湿潤析出物を得た。この湿潤析出物を５℃の水１００ｇでリンス洗浄濾過を行い、得られた乳酸－グリコール酸共重合体の湿潤析出物を３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、繊維状の精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。
　得られた精製乳酸－グリコール酸共重合体の収率および重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、残存するラクタイド、グリコライドの値、粒度分布を表４Ａに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　［実施例１Ｂ］
　重量平均分子量（Ｍｗ）が５６８０、数平均分子量が２９５０（Ｍｎ）である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）２００ｇをアセトン４６６ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にイソプロピルアルコール４６６ｇを２０～２５℃条件下で約１時間かけて滴下し２０～２５℃条件下で０．５時間攪拌した。
　攪拌後、得られた液を５℃で４時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液－液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液－液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ５～１０℃に冷却していた下の相の５重量倍の水に、攪拌下、約２時間かけて滴下し、乳酸－グリコール酸共重合体を析出させ、さらに５℃で１０時間攪拌した。析出させた粉末状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸－グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約２重量倍の水で、析出物を洗浄した後、３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）を表１Ｂに示す。なお表１Ｂ中、乳酸－グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。
　［実施例２Ｂ］
　表１Ｂの実施例２Ｂのカラムに示されるＭｗ、Ｍｎ、および乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比を有する乳酸－グリコール酸共重合体２００ｇをアセトン４６６ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にイソプロピルアルコール４６６ｇを２０～２５℃条件下で約１時間かけて滴下し２０～２５℃件下で０．５時間攪拌した。
　攪拌後、得られた液を５℃で４時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液－液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液－液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ５～１０℃に冷却していた下の相の５重量倍の水に、攪拌下、約２時間かけて滴下し、乳酸－グリコール酸共重合体を析出させ、さらに５℃で１０時間攪拌した。析出させた粉末状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸－グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約２重量倍の水で、析出物を洗浄した後、３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表１Ｂに示す。
　［実施例３Ｂ～５Ｂ］
　表１Ｂの実施例３Ｂ～５Ｂのカラムに示されるＭｗ、Ｍｎ、および乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比を有する乳酸－グリコール酸共重合体２００ｇをアセトン４６６ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にイソプロピルアルコール４６６ｇを２０～２５℃条件下で約１時間かけて滴下し２０～２５℃件下で０．５時間攪拌した。
　攪拌後、得られた液を２０～２５℃で２時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液－液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液－液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ５～１０℃に冷却していた下の相の５重量倍の水に、攪拌下、約１時間かけて滴下し、乳酸－グリコール酸共重合体を析出させ、さらに５℃で４時間攪拌した。析出させた粉末状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸－グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約２重量倍の水で、析出物を洗浄した後、３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表１Ｂに示す。
　[実施例６Ｂ］
　表１Ｂの実施例６Ｂのカラムに示されるＭｗが７３，２００、Ｍｎが２３，３００、Ｍｗ／Ｍｎが３．１４である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）２００ｇをアセトン８００ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にイソプロピルアルコール６００ｇを２０～２５℃条件下で約１時間かけて滴下し、その後２０～２５℃条件下で１時間攪拌した。
　攪拌後、得られた液を２０～２５℃で１時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液－液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液－液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ２０～２５℃にしていた下の相の１２重量倍の水にホモジナイザーで分散しながら、約２時間かけて滴下し、さらに２０～２５℃で１時間攪拌した。析出させた粉末状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸－グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約２重量倍の水で、析出物を洗浄した後、３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表１Ｂに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　[実施例７Ｂ］
　Ｍｗが６８,８００、Ｍｎが１４，９８０、Ｍｗ／Ｍｎが４．５４である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）４０ｇをアセトン１６０ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、アセトンの０．７５重量倍のイソプロピルアルコール１２０ｇを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０～２５℃下、２時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液－液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の分子量が高いことを確認した。この２つの相の液－液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ２０℃にしていた下の相の重量の１２重量倍の水に、ホモジナイザーで分散しながら約１時間かけて滴下して乳酸－グリコール酸共重合体を析出させた。析出した粉状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過して、乳酸－グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物を析出物の約３重量倍の水で洗浄した後、３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表２Ｂに示す。なお表２Ｂ中、乳酸－グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。
　[実施例８Ｂ］
　Ｍｗが６８,８００、Ｍｎが１４，９８０、Ｍｗ／Ｍｎが４．５４である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）４０ｇをアセトン１６０ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、アセトンの０．７５重量倍のイソプロピルアルコール１２０ｇを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０～２５℃下、２時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液－液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の分子量が高いことを確認した。この２つの相の液－液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。回収した下の相１７０ｇにアセトン８０ｇとイソプロピルアルコール６１ｇを攪拌下で滴下した。さらに２０～２５℃下で１時間攪拌後、２時間静置して上の相、下の相の２つの相の液－液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の分子量が高いことを確認した。この２つの相の液－液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。続いて回収した下の相を、あらかじめ２０℃にしていた下の相の重量の１２重量倍の水に、ホモジナイザーで分散しながら約１時間かけて滴下して乳酸－グリコール酸共重合体を析出させた。析出した粉状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過、乳酸－グリコール酸共重合体の析出物を回収した。この析出物の約３重量倍の水で洗浄した後、３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表２Ｂに示す。
　[比較例１Ｂ］
　Ｍｗが６８,８００、Ｍｎが１４，９８０、Ｍｗ／Ｍｎが４．５４である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝８５：１５）４０ｇをアセトン１６０ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液をあらかじめ２０℃にしていた溶解液重量の１２重量倍の水に、ホモジナイザーで分散しながら約１時間かけて滴下して乳酸－グリコール酸共重合体を析出させた。析出した粉状の乳酸－グリコール酸共重合体をガラスフィルターで減圧濾過、乳酸－グリコール酸共重合体の析出物を得た。この析出物の約３重量倍の水で洗浄した後、３０～４０℃条件下で減圧乾燥を行い、精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）、残留ラクタイド、グリコライド（重量％）を表２Ｂに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　［参考例１Ｂ～３Ｂ］
　Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、下記表２Ｂに記載のアセトンに対する重量比のイソプロピルアルコール（参考例１Ｂ：１．０重量倍（１１．７ｇ）、参考例２Ｂ：１．５重量倍（１７．５ｇ）、参考例３Ｂ：２．０重量倍（２３．４ｇ））を約０．５時間かけ滴下し２０～２５℃条件下で０．５時間攪拌した。
　攪拌後、得られた液を２０～２５℃下５時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液－液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液－液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。回収した下の相から有機溶媒を留去し、水飴状の精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）を表３Ｂに示す。なお表３Ｂ中、乳酸－グリコール酸共重合体はＰＬＧＡと略する。
　[参考例４Ｂ～６Ｂ］
　Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、下記表２Ｂに記載のアセトンに対する重量比のエタノール（参考例４Ｂ：１．０重量倍（１１．７ｇ）、参考例５Ｂ：１．５重量倍（１７．５ｇ）、参考例６Ｂ：２．０重量倍（２３．４ｇ））を約０．５時間かけ滴下し２０～２５℃条件下で０．５時間攪拌した。
　攪拌後、得られた液を２０～２５℃下、５時間静置し、上の相、下の相の２つの相の液－液相分離構造を形成させた。その後、各相を少量サンプリングし、ＧＰＣ測定を行った結果、下の相に含まれる乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量が高いことを確認した。この２つの相の液－液相分離構造を有する液を分液ロートに移し、下の相の液を回収した。回収した下の相から有機溶媒を留去し水飴状の精製乳酸－グリコール酸共重合体を得た。精製乳酸－グリコール酸共重合体の重量平均分子量/数平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ）の値、分子量画分（％）を表３Ｂに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 　[参考例７Ｂ］
　Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンの０．５重量倍（５．８ｇ）のイソプロピルアルコールを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０～２５℃下、５時間静置したが、液－液相分離構造が形成されなかった。
　[参考例８Ｂ］
　Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液に、アセトンの４．０重量倍（５．８ｇ）のイソプロピルアルコールを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。該溶液を２０～２５℃下、５時間静置して液－液相分離構造が形成されたが、下の相の粘性が高く分液操作が困難であった。
　[参考例９Ｂ］
　Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンの０．５重量倍（５．８ｇ）のエタノールを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０～２５℃下、５時間静置したが、液－液相分離構造が形成されなかった。
　[参考例１０Ｂ］
　Ｍｗが１１,３００、Ｍｎが５，３００、Ｍｗ／Ｍｎが２．１５である乳酸－グリコール酸共重合体（乳酸単位：グリコール酸単位モル比＝７５：２５）５ｇをアセトン１１．７ｇに２０～２５℃条件下で溶解した。得られた溶解液にアセトンの４．０重量倍（５．８ｇ）のエタノールを約０．５時間かけて、攪拌下で滴下した。攪拌後、得られた液を２０～２５℃下、５時間静置して、液－液相分離構造が形成されたが、下の相の粘性が高く分液操作が困難であった。
　本発明により、例えば徐放性製剤用材料としても有用な、残留ラクタイドやグリコライドのような二量体、および分子量の小さい乳酸－グリコール酸重合体またはその塩の量を調節可能な精製乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を工業的に簡便に製造できる。
［関連出願の参照］
本願は、日本出願特願２０１３－０８２９８８号および日本出願特願２０１４－０２０１８４号を基礎とする優先権を主張する。これらの出願の開示内容は、引用することによりそのまま本明細書の一部とされる。

Claims (17)

  1. 　（１－１）乳酸単位及びグリコール酸単位を有する乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に溶解して乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
    （１－２）前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合液を作製する工程、
    （２）前記工程（１－２）で作製された混合液を、水、及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つを含む溶媒（Ｓ２’）に添加して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる工程、および
    （３）析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
    を含む、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  2. 　乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）が乳酸単位４０～９０モル％及びグリコール酸単位６０～１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有する、請求項１に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  3. 　乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）が、４，５００～１１０，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、請求項１または２に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  4. 　工程（１－１）において、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、有機溶媒（Ｂ１）に１～５０重量％の濃度となるように溶解する、請求項１～３のいずれか１項に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  5. 　前記工程（１－１）で使用する有機溶媒（Ｂ１）が、非プロトン性極性有機溶媒である請求項１～４のいずれか１項に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  6. 　前記工程（２）における添加方法が滴下である、請求項１～５のいずれか１項に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  7. 　前記工程（２）において精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を粉末状に析出させる、請求項１～６のいずれか１項に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  8. 　（１－１）乳酸単位４０～９０モル％及びグリコール酸単位６０～１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有し、かつ４，５００～１１０，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に１～５０重量％の濃度となるように溶解して乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
    （１－２－Ａ）前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ１）を添加して、乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を含む混合溶液を作製する工程、
    （２）前記工程（１－２－Ａ）で作製された混合溶液を、水及び脂肪族アルコール（Ｂ２）から選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｓ２）に滴下して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を粉末状に析出させる工程、および
    （３）析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
    を含む、請求項１に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  9. 　前記工程（１－２）または（１－２－Ａ）で使用する溶媒（Ｓ１）の混合割合が、有機溶媒（Ｂ１）に対して０．０５重量倍から２．５重量倍である請求項１～８のいずれか１項に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  10. 　前記工程（２）で使用する溶媒（Ｓ２’）の温度が、該溶媒（Ｓ２’）の凝固点以上２５℃以下である請求項１～９のいずれかに記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  11. 　前記工程（２）で使用する溶媒（Ｓ２’）の量比が、有機溶媒（Ｂ１）に対して３重量倍以上である請求項１～１０のいずれか１項に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  12. 　工程（１－２）が以下の工程（１－２－Ｂ１）および（１－２－Ｂ２）を含む請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
    （１－２－Ｂ１）前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、水および脂肪族アルコールから選ばれる少なくとも１つの溶媒（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液－液相分離させる工程。
    （１－２－Ｂ２）２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する工程。
  13. 　（１－１）乳酸単位４０～９０モル％及びグリコール酸単位６０～１０モル％（ただし、乳酸単位およびグリコール酸単位の合計１００モル％とする。）を有し、かつ４，５００～１０５，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩を、２５℃での溶解度が１０重量％以上である1種以上の有機溶媒（Ｂ１）に、１０～５０重量％の濃度となるように溶解して乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液を作製する工程、
    （１－２－Ｂ１）前記乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ１）またはその塩の溶液に、1種以上の脂肪族アルコール（Ｂ２）を添加して攪拌し、２つの相に液－液相分離させる工程、
    （１－２－Ｂ２）２つの相のうち、より大きな重量平均分子量（Ｍｗ）を有する乳酸－グリコール酸共重合体またはその塩を含む相を回収する工程、
    （２）前記工程（１－２－Ｂ２）で回収された相を、水を含む溶媒に滴下して、精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を析出させる工程、および
    （３）析出した精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を回収する工程、
    を含む、請求項１２に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  14. 　前記工程（２）で、回収された相を滴下する溶媒が水である請求項１３に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  15. 　工程（１－２－Ｂ２）で回収された相に、さらに工程（１－２－Ｂ１）および（１－２－Ｂ２）を１回以上繰り返した後に、工程（２）および（３）を行う請求項１２～１４のいずれか１項に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  16. 　工程（１－２－Ｂ２）で回収された相に前記有機溶媒（Ｂ１）を添加した後、さらに工程（１－２－Ｂ１）および（１－２－Ｂ２）を１回以上繰り返した後に、工程（２）および（３）を行う請求項１２～１５のいずれか１項に記載の精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を製造する方法。
  17. 　請求項１～１６のいずれか１項に記載の製造方法により得られた精製乳酸－グリコール酸共重合体（Ａ２）またはその塩を含む徐放性製剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019167402A (ja) * 2018-03-22 2019-10-03 三井化学株式会社 乳酸−グリコール酸共重合体を含む粉体の製造方法

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63254128A (ja) 1987-03-19 1988-10-20 ベーリンガー、インゲルハイム、カーゲー 吸収し得るポリエステルの精製方法
JPH04218528A (ja) * 1990-04-13 1992-08-10 Takeda Chem Ind Ltd 生体内分解型高分子重合物
JPH08245779A (ja) 1995-03-13 1996-09-24 Dainippon Ink & Chem Inc 乳酸系ポリマーの精製方法
JP2000026588A (ja) 1998-07-08 2000-01-25 Mitsui Chemicals Inc ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP2003026790A (ja) * 2001-07-18 2003-01-29 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP2004155792A (ja) * 2001-06-29 2004-06-03 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物およびその製造法
JP3902518B2 (ja) 2001-06-29 2007-04-11 武田薬品工業株式会社 徐放性組成物用乳酸−グリコール酸重合体の製造法
JP2007534803A (ja) 2004-04-23 2007-11-29 アムジエン・インコーポレーテツド 低分子量ポリ乳酸ポリマー
JP2009525372A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 ピュラック バイオケム ビー．ブイ． 残留モノマーから吸収性ポリマーを精製する方法
JP2010180145A (ja) * 2009-02-04 2010-08-19 Hosokawa Micron Corp トラネキサム酸含有ナノ粒子及び複合粒子の製造方法
JP2011178729A (ja) * 2010-03-02 2011-09-15 Tokyo Univ Of Science ナノ粒子、ならびにナノコンポジット粒子およびその製造方法
JP2012508293A (ja) 2008-11-07 2012-04-05 サムヤン コーポレイション 高純度ポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその精製方法
JP5046447B2 (ja) 2000-08-07 2012-10-10 和光純薬工業株式会社 乳酸重合体及びその製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE168391T1 (de) 1990-04-13 1998-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Biologisch abbaubare hochmolekulare polymere, ihre herstellung und ihre verwendung
TWI225416B (en) 2001-06-29 2004-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition and process for producing the same
PL2115029T3 (pl) 2007-02-15 2016-01-29 Tolmar Therapeutics Inc Poli(laktyd/glikolid) o niskim efekcie nagłego uwalniania i sposoby wytwarzania polimerów
DE102007020951A1 (de) 2007-05-04 2008-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren und Vorrichtung zur Reinigung eines resorbierbaren Polyesters

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63254128A (ja) 1987-03-19 1988-10-20 ベーリンガー、インゲルハイム、カーゲー 吸収し得るポリエステルの精製方法
JPH04218528A (ja) * 1990-04-13 1992-08-10 Takeda Chem Ind Ltd 生体内分解型高分子重合物
JPH08245779A (ja) 1995-03-13 1996-09-24 Dainippon Ink & Chem Inc 乳酸系ポリマーの精製方法
JP2000026588A (ja) 1998-07-08 2000-01-25 Mitsui Chemicals Inc ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP5046447B2 (ja) 2000-08-07 2012-10-10 和光純薬工業株式会社 乳酸重合体及びその製造方法
JP3902518B2 (ja) 2001-06-29 2007-04-11 武田薬品工業株式会社 徐放性組成物用乳酸−グリコール酸重合体の製造法
JP2004155792A (ja) * 2001-06-29 2004-06-03 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物およびその製造法
JP2003026790A (ja) * 2001-07-18 2003-01-29 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP2007534803A (ja) 2004-04-23 2007-11-29 アムジエン・インコーポレーテツド 低分子量ポリ乳酸ポリマー
JP2009525372A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 ピュラック バイオケム ビー．ブイ． 残留モノマーから吸収性ポリマーを精製する方法
JP2012508293A (ja) 2008-11-07 2012-04-05 サムヤン コーポレイション 高純度ポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその精製方法
JP2010180145A (ja) * 2009-02-04 2010-08-19 Hosokawa Micron Corp トラネキサム酸含有ナノ粒子及び複合粒子の製造方法
JP2011178729A (ja) * 2010-03-02 2011-09-15 Tokyo Univ Of Science ナノ粒子、ならびにナノコンポジット粒子およびその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2985304A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019167402A (ja) * 2018-03-22 2019-10-03 三井化学株式会社 乳酸−グリコール酸共重合体を含む粉体の製造方法

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