JP2007534803A - 低分子量ポリ乳酸ポリマー - Google Patents
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Abstract
本発明は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールをベースとする溶媒中でのポリマーの低温相分離の使用による低分子量ポリ乳酸ポリマーの精製方法、該ポリマーを含む組成物ならびに該ポリマーの使用方法に関する。
Description
本出願は、2004年4月23日に出願された米国仮出願第60/656,246号に対する優先権の利益を請求するものである。
本発明は、広くは生体適合性、生分解性ポリマーの分野に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、溶媒が、メタノール、エタノールおよび/またはイソプロパノールからなる、低下させた温度でのポリマー溶液の液−液相分離の使用による低分子量ポリマーの精製方法を記載するものである。本方法において有用な好適なポリマーは、ポリ乳酸(PLA)を含む。本発明の精製ポリマーは、一つには、粗製ポリマーより狭い分子量分布を有することにより高い純度を有するという点においてユニークであり、したがって、これらは、特に徐放性製剤または生体適合性ポリマーにおける使用に好適である。
診断用の薬剤および薬物は、タンパク質であろうと小さい分子であろうと、患者の体の中で定められた半減期をそれぞれ有している。しばしば、この薬剤または薬物の効果は、その半減期を延ばすことによって極大化することができる。1つの方法は、投与される対象と生体適合性のある物質中に薬剤または薬物をカプセル化することであり、この場合、前記物質はゆっくりと壊れ、または溶解するので、薬剤または薬物の放出が、薬剤または薬物の単独の半減期より長い持続期間にわたる。
持続性または遅延性の放出を提供するために、だれでも例えばポリマーのような生分解性、生体適合性の壁形成物質の中に生物学的に活性なまたは薬学的に活性な薬剤をカプセル化できることは明らかにされている。これらの方法においては、スターラー、アジテイターまたはその他の動的混合技法を使用して壁形成物質を含む1種または複数種の溶媒中に薬剤または薬物が典型的に溶解され、分散され、または乳化される。次いで、溶媒を除去して、薬剤または薬物をカプセル化したマイクロ粒子が形成される。次いで、これらのマイクロ粒子は患者に投与することができる。
コントロールされた薬物送達において生分解性ポリマーが広く使用されている。これらは、酵素的または化学的のいずれかで分解する(例えば加水分解)ということから、これらは意図された目的を果たした後に外科的に除去する必要がないという利点を有している。例えばポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)およびポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)などのポリエステルが、多種多様な医薬および生医学の応用のために広く研究されている。PGA、PLAおよび特にそれらのコポリマーPLGAが、最も普通に使用される系統群のポリマーである。これらのポリマーのそれぞれは、所望の性質の生分解性を示し、患者に注入されたときに生分解性であり、したがって、これらは医薬成分として、また特に徐放性製剤のために広く受け入れられている(Chaubal、Drug Delivery Technology、2002年、第2巻、第34〜36頁およびAnderson他、Adv.Drug Deliv.Rev.、1997年、第28巻、第5〜24頁)。
PLAマイクロ粒子中にカプセル化された薬物は、上に述べられた水性周囲部への拡散効果またはポリマーの分解のいずれかによって放出される。ポリマーから作製されたマイクロ粒子のin vitroおよびin vivoの薬物放出速度に影響を与える1つの変数は、その分子量である。特に、ポリマーの分子量は、生分解速度に影響を与える。活性な薬剤の放出に関する拡散メカニズムのために、ポリマーは、全ての活性な薬剤がマイクロ粒子から放出されるまではそのままで留まり、次いで分解しなければならない。また、高分子のマトリックス物質が生分解するので、活性な薬剤がマイクロ粒子から放出され得る。
また、低分子量のポリマーは、高分子量のポリマーよりもっと急速に活性な薬剤を放出する傾向があることも明らかにされている(Asano他、Biomaterials、1989,第10巻、第569頁)。したがって、低分子量のポリマーを選択することによって、結果として得られるマイクロ粒子は、促進された放出を示す製剤を作製することができる。これは、活性な薬剤がより短い期間、または、より高い濃度において送達される必要がある場合に望ましい。しかしながら、多分散性が低い比較的純粋な低分子量ポリマーを調製するために利用可能な一貫性のある技法は存在しない(Asano他、Biomaterials、1989年、第10巻、第569頁;Hyon他、Biomaterials、1997年、第18巻、第1503頁)。
徐放性製剤において使用されるためのポリマーの製造における別の要素は、ポリマー混合物の多分散性である。比較的低い多分散性を有するより小さい分子量のポリマーの製造または精製をもたらす一貫性のある方法は存在しない。
したがって、徐放性医薬製剤(例えばマイクロ粒子、ロッド、フィルム、同様のものなど)のために、ポリマーマイクロ粒子を調製する改良方法であって、結果として低多分散性を有する低分子量ポリマーを生成する方法が、当技術において必要である。
本発明は、溶媒が、メタノール、エタノール、および/またはイソプロパノールの混合物からなる、低下させた温度でのポリマー溶液の液−液相分離の使用による低分子量ポリマーの精製方法を教示するものである。特定の実施形態において、溶媒はメタノール、エタノールまたはイソプロパノールである。
本発明は低分子量および低多分散性のポリマーを製造する方法に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、溶媒がメタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選択される、単相溶媒における低下させた温度でのポリマーの相分離を使用して低分子量ポリマーを精製する方法を提供する。さらに特に、本方法は、粗製のポリマーをメタノール、エタノールまたはイソプロパノールと混合してポリマーを溶解する工程、当該溶液の温度を低下させて2つの層を形成する工程、下層から上層の液体を分離する工程およびポリマーを単離する工程を含む。また、使用される溶液が本発明のポリマー(例えばPLA)のための溶媒として作用し、本明細書に記載される相分離が可能である限り、溶媒はメタノール、エタノールまたはイソプロパノールの互いの混合物またはその他の液体との混合物であり得ることも意図されている。
一実施形態において、溶媒は主としてメタノール、エタノールまたはイソプロパノールである。前記の主溶媒は、その他の溶媒と混合することができることも意図されている。例えば溶媒混合物が低分子量、より小さい多分散性ポリマーの精製を可能にするならば、メタノールおよびエタノールは、発明の方法によって混合し、使用することができ、あるいはメタノールはメチレンクロリドなどの別の溶媒と混合することができる。
ある実施形態において、ポリマーの選択は、PLAとして知られるポリ(乳酸)である。特定の実施形態では、本発明の方法を使用して精製すると、低分子量ポリマーは、MwをMnで除することによって測定されるP値が1.6未満である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の方法によって精製されたポリマーが、従来のように製造されたポリマーより狭い分子量分布を有していることである。
ポリマーは、それを必要とする患者に導入するのに好適なマイクロ粒子、ロッド、フィルムおよび同様のものを形成するのに使用することができる。したがって、本発明はまた、本明細書に記載されているように精製されたポリマーの医薬的に許容される製剤およびこれを使用する方法にも関するものである。
本発明は、低下させた温度でのメタノール、エタノールまたはイソプロパノール中におけるポリマーの液−液相分離の使用による低分子量ポリマーの精製方法、前記ポリマーを含む組成物およびこれの使用方法に関するものである。一実施形態においては、ポリマーの選択は、PLAとして知られるポリ(乳酸)である。生成するポリマーは、より狭い分子量分布を有し、現在利用可能な方法を使用して誘導されるものより著しく純粋である。したがって、本発明はまた、精製されたPLAポリマーの新規な組成物および例えばマイクロ粒子のような標準的な医薬組成物でのこれらの使用にも関するものである。精製された低分子量、低多分散性ポリマーは、それを必要とする患者に導入するのに好適な薬剤および/または薬物をカプセル化するマイクロ粒子を生成するために使用することが意図されている。さらに、本発明の精製された低分子量、低多分散性のポリマーは、マイクロ粒子にしたときに、薬剤および/または薬物の徐放性を与えることも意図している。
本明細書で使用されている場合、「低分子量」という用語は、平均分子量が5,000未満のダルトンである分子量の範囲を示すことを意図していると解釈される。それに代わる実施形態においては、低分子量は3,000未満のダルトンである平均値を示す。この用語がポリマーに関連して使用される場合、好ましい実施形態は、PLAとして知られるポリ(乳酸)であると理解される。一実施形態において、PLAポリマーは、実質的に乳酸エステルを含む部分から構成される。
一実施形態では、本発明の精製方法は、結果として以前に開示されたポリマー精製工程より低い多分散性を有する低分子量ポリマーを生成する。この実施形態では、前記ポリマーがMwをMnで除すことによって測定されるP値が1.6未満であることを意図している。さらに好ましくは、P値は1.55未満であり、さらに好ましくは、P値は1.5未満であり、さらに好ましくは、P値は1.45未満であり、さらに好ましくは、P値は1.4未満であり、最も好ましくは、P値は1.3未満である。さらに、発明の方法は、結果として自由に流動する微細な白い粉末であるポリマー形態を生ずる。さらに別の実施形態では、本発明の分別されたポリマーは、乾燥されたとき、非常に白く、白色の雪であるかのような外観を持っている。
他の実施形態では、本発明によって製造されたポリマーは、800〜10,000、800〜5,000、800〜4,000、800〜3,000、800〜2,000、800〜1,500、800〜1,200、または1,000〜2,000、または1,000〜1,500、または1,000〜1,200の重量平均分子量を有することを意図している。
代表的な例は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを使用するが、当業者は、これらの3種のアルコールの混合物またはその3種のいずれか1つを100%未満で含む溶媒も使用することができることも容易に理解するはずである。例えば、エタノールはイソプロパノールのような他の溶媒で希釈して、本発明の教示のとおりに作用するエタノール90%、イソプロパノール10%の溶媒を得ることができる。また、3種の主たるアルコール以外の溶媒、例えばメチレンクロライドは、溶媒混合物を作り出すために加え得ることも意図している。当業者は、主溶媒、すなわちメタノール、エタノールおよびイソプロパノールの希釈の限界として、得られる混合溶媒が本発明の教示のとおりに使用できるようにその他の溶媒で希釈する場合の適切な限界を決定することができるはずである。
さらなる実施形態では、本発明の溶媒中への未精製ポリマーの初期の溶解は、ポリマーの溶解度に依存するということは、当業者によって理解されている。したがって、溶媒−ポリマー混合物は、ポリマーが溶解するように室温より高く温められる必要があり得ることも意図している。温度の低下によって促進されるその次の相分離工程は、例えば室温で、または室温近くの低い温度で起こり得る。したがって、ポリマーを溶媒に溶解する出発温度は、約60℃であり、相分離は室温または室温近辺(例えば18〜28℃)であり得る。他の例では、ポリマーが溶媒に溶解される出発温度は、室温であり、相分離は約10℃以下で起こり得る。
本明細書での教示を使用して当業者は、通常の実験を使用して適当な溶解温度および相分離温度を容易に決定することができるはずである。したがって、さらなる実施形態では、出発温度は、相分離温度より約10℃高くてよい。一例では、ポリマーが室温で溶解される場合、相分離温度は、相分離が起こるような、溶解温度より少なくとも約10℃以上低い、例えば約10℃、またはその代わりに約5℃、約0℃、約−5℃、約−10℃、約−15℃、約−20℃、約−30℃、約−40℃、約−50℃、約−60℃またはそれより低いことを意図している。本明細書における教示に基づけば、当業者は、通常の実験を使用してポリマーを溶解しおよび相分離を引き起こす両方の最良の温度を容易に決定することができるはずである。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、それがすぐ上で記載された温度であろうと、または別の値に対してであろうと、列挙された値の20%までの変動性を反映することを意味している。
溶解性が高すぎると、液−液相分離を否定し、他方、溶解性が低すぎると、非実用的になるので、最適の溶解性は、実験的に決めることが必要である。溶解性のUSP定義(「わずかに溶解性」が、溶媒100〜1000部に対してポリマー1部であり、「増加した溶解性」が、溶媒10〜30部に対してポリマー1部であり、「さらに増加した溶解性」が溶媒1〜10部に対してポリマー1部であり、「非常に溶解性」が、溶媒1部未満に対しポリマー1部である)を使用することが便利である。
本明細書で使用される場合、「マイクロ粒子」という用語は、約1〜1000ミクロンの容積中央値粒径を有する粒子を指称する。さらに、「非溶媒」という用語は、ある物質を実質的に溶解しない材料を指称し、「溶媒」は、本発明のポリマーを溶解する液体を指称する。本明細書で使用される場合、薬剤および/または薬物の「徐放性」は、薬剤および/または薬物が直接投与に続いて利用可能である期間より長い期間にわたって起こる本発明の組成物からの放出のことである。
本発明によって精製されたポリマーから作製されたマイクロ粒子中にカプセル化された薬剤の徐放性は、1日より長い期間にわたって起こることを意図している。徐放性は、比較的一定しながら、または放出の速度が変化しながら連続的、または非連続的な放出であり得る。放出の連続性および放出のレベルは、使用されるポリマー組成物(例えばモノマー比率、分子量、ブロック組成、およびポリマーの組合せの変化)のタイプ、タンパク質の装入および/または所望の効果を発揮するための賦形剤の選択によって影響を受け得る。
本明細書に記載された方法によって精製され得る好適な生体適合性ポリマーは、生分解性または非生分解性あるいはこれらの混合物またはコポリマーであり得る。製品のいかなる分解もレシピエントに非毒性であるなら、ポリマーは生体適合性である。さらに特に、非毒性は、本発明のポリマーの使用の通常の過程の中でレシピエントの身体にいかなる著しく有害な作用、または有害作用、例えばポリマーに起因する注入に対する重要な免疫学的な反応などを取り込まないように意図される。
本発明によって精製、使用できる1つの好適な生体適合性、生分解性ポリマーは、例えばポリ乳酸(PLA)を含む。本明細書に記載されたものと同様の方法による精製に好適であり得る、当技術において知られている他のポリマーは、ポリグリコリド(PGA)、ポリラクチド−コ−グリコリド(PLGA)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリアニドリド、ポリ(アミノ酸)、ポリオルソエステル、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(アルキレンアルキレート)、コポリマーまたはポリエチレングリコールおよびポリオルソエステル、生分解性ポリウレタン、これらの混合物ならびにこれらのコポリマーを含む。
「生分解性」という用語は、in vivoで組成物が分解し、または腐食して、より小さい化学種を形成することを意味するものと理解される。例えば、酵素的、加水分解的またはその他の化学的なメカニズムおよび/または物理的なプロセスによって分解が生じる。本発明の生分解性PLA製剤からのカプセル化された生物学的に活性な薬剤の放出は、ポリマー組成物の拡散および分解(すなわち酵素的または加水分解的)の組合せによるものである。
「生物学的に活性な薬剤」という用語は、本明細書に使用される場合、in vivoで放出されたときに所望の生物学的な活性、例えばin vivoで治療、診断および/または予防上の特性などを有する薬剤、またはその医薬的に許容される塩のことである。本発明の徐放性組成物は、約0.01%(w/w)〜約90%(w/w)の活性な薬剤(組成物の乾燥重量)を含むことができる。薬剤の量は、薬剤の所望の効果、計画した放出レベルおよび薬剤が放出されるべき時間帯によって変えることができる。好適な生物学的に活性な薬剤は、以下にもっと完全に記載されているタンパク質、ペプチド、ムテインおよびこれらの活性なフラグメントおよび小さい分子を含む。
本明細書で使用される場合、「タンパク質」および「ペプチド」は、アミド結合によって結合されているアミノ酸のポリマーを含むと解釈される。典型的には、ペプチドは、約50個未満のアミノ酸、さらに典型的には約30個未満のアミノ酸残基、さらに典型的には約20個未満のアミノ酸残基から構成される。それに対し、タンパク質は、50個より多いアミノ酸で構成され、構造と生物学的な活性を持っている。タンパク質の生物学的活性は、酵素的なものであるか、またはそれは、立体配座の変化を与える結合活性であり得る。これらの用語は、タンパク質またはペプチドの成分の化学構造を真似た同族体および誘導体を包含することを意図している。同族体の例は、1個または複数個の非天然アミノ酸を含むペプチドまたはタンパク質を含む。誘導体の例は、誘導体化されたアミノ酸側鎖、ペプチド骨格および/またはアミノ−またはカルボキシ−末端を含むペプチドまたはタンパク質を含んでいる。
本発明による製剤に好適なペプチドは、次のものに限定されないが、エンフビルチド(enfuvirtide)(Trimeris and RocheによってFuzeon(登録商標)として販売されている)、アンジオテンシン(Angiotensin)、アミリン(Amylin)、ACTH、レニン基質(renin substrate)、セクロピンA−メリチンアミド(Cecropin A−Melittin amide)、セクロピンB(Cecropin B)、マガインイン1(Magainin 1)、レニン阻害剤ペプチド(Renin Inhibitor Peptide)、ボンベシン(Bombesin)、オステオカルシン(Osteocalcin)、ブラディキニン(Bradykinin)、B1阻害ペプチド(B1 Inhibitor Peptide)、カリジン(Kallidin)、カルシトニン(Calcitonin)、チョイエシストキニン(Choiecystokinin)、コルチコトロピン放出因子(Corticotropin Releasing Factor)、ダイノルフィンA(Dynorphin A)、エンドモルフィン(Endomorphin)、サラフォトキシン(Sarafotoxin)、エンケファリン(Enkephalin)、エキセンジン(Exendin)、フィブリノペプチド(Fibrinopeptide)、ガラニン(Galanin)、ガストリン(Gastrin)、ガストリン放出ペプチド(Gastrin Releasing Peptide)グルカゴン様ペプチド(Glucagon−Like Peptide)、成長ホルモン放出因子(Growth Hormone Releasing Factor)、OVAペプチド(OVA Peptide)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(Luteinizing Hormone−Releasing Hormone)、心房性ナトリウム利尿ペプチド(Atrial Natriuretic Peptide)、メラニン濃縮ホルモン(Melanin Concentrating Hormone)、脳ナトリウム利尿性ペプチド(Brain Natriuretic Peptide)、バソナトリン(Vasonatrin)、ニューロキンニン(Neurokinin)、ニューロメディン(Neuromedin)、ニューロペプチドY(Neuropeptide Y)、ニューロテンシン(Neurotensin)、オレキシン(Orexin)、オキシトシン(Oxytocin)、バソプレシン(Vasopressin)、副甲状腺ホルモンペプチド(Parathyroid Hormone Peptide)、プロラクチン放出ペプチド(Prolactin Releasing Peptide)、ソマトスタチン(Somatostatin)、ソマトスタチン腫瘍阻害類似体(Somatostatin Tumor Inhibiting Analog)、サイロトロピン分泌促進ホルモン(Thyrotropin Releasing Hormone)ならびにこれらの変異体および誘導体(Latham、Nat.Biotech.、1999年第17巻、第755頁も参照)を含む。
好適なタンパク質、突然変異タンパク質およびこれらの活性フラグメントの例は、次のものに限定されないが、免疫グロブリン、抗体、シトカイン(例えばリンホカイン、モノカイン、ケモカイン)、インターロイキン、インターフェロン(ベータ−IFN、アルファ−IFNおよびガンマ−IFN)、エリスロポイエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、インシュリン、酵素(例えばスーパーオキシドジスムターゼ、組織プラスミノゲン活性化因子)、腫瘍抑圧遺伝子、血液タンパク質、ホルモンおよびホルモン同族体(例えば成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモン遊離ホルモン(LHRH)、ワクチン(例えば、腫瘍性、細菌性、およびウイルス性の抗原)、抗原、血液凝固因子;成長因子;例えばタンパク質阻害剤、タンパク質拮抗物質およびタンパク質作動薬などのペプチド;例えばアンチセンス分子群などの核酸;オリゴヌクレオチド;およびリボザイムを含む。
本発明において使用に好適な小さい分子量の薬剤は、ブレオマイシン塩酸塩、カルボプラチン、メトトレキサートおよびアドリアマイシンなどの制癌剤;例えばゲンタマイシン、テトラサイクリン塩酸塩およびアンピシリンなどの抗生物質;解熱剤、鎮痛薬および抗炎症薬;メチルエフェドリン塩酸塩、ナルコチン塩酸塩およびコデインリン酸塩;例えばクロルプロマジン塩酸塩、プロクロルペラジン塩酸塩、アトロピン硫酸塩などの鎮静剤;例えばツボクラリン塩酸塩などの筋弛緩薬;例えばフェニトインナトリウム塩、エトスクシミドなどの抗けいれん薬;例えばメトクロプラミドなどの抗潰瘍剤;例えばクロミプラミンなどの抗抑うつ剤;例えばジフェンヒドラミンなどの抗アレルギー薬;例えばテオフィロールなどの強心剤;例えばプロプラノロール塩酸塩などの抗不整脈薬;例えばジルチアゼム塩酸塩、バメタン硫酸塩などの血管拡張剤;ペントリニウムおよびエカラジン塩酸塩などの低血圧利尿剤;例えばメトホルミンなどの抗利尿薬薬剤;例えばクエン酸ナトリウム、ヘパリンナトリウム塩などの抗凝血薬;例えばトロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム塩およびアセトメナフトンなどの止血剤;イソニアジドおよびエタンブトールなどの抗結核剤;例えばプレドニゾロンリン酸ナトリウムナトリウム塩およびメチマゾールなどのホルモン;例えばリスペリドンなどの精神病薬;ならびに例えばナロルフィン塩酸塩などの麻薬拮抗薬を含む。
「安定剤」は、この用語が、本明細書で使用される場合、共有結合性または非共有結合性の形で結合するか、または相互作用し、または生物学的に活性な薬剤と共に含まれているあらゆる薬剤のことである。本発明における使用に好適な安定化剤は、米国特許第5,716,644号、第5,674,534号、第5,654,010号、第5,667,808号および第5,711,968号に記載されている。
さらに、放出期間中ずっと生物学的に活性な薬剤の力価を維持し、ポリマーの分解を改変するために賦形剤を加えることができる。賦形剤は分散系に加え、生物学的に活性な薬剤の粒子を実現するため、霧状化される分散系に加えるか、または粉砕の前または後に粉砕に付される混合物に加えられる。好適な賦形剤は、例えば炭水化物、アミノ酸、脂肪酸、界面活性剤および充填剤を含み、当業者に知られている。また、酸性の賦形剤あるいは塩基性の賦形剤も適している。使用される賦形剤の量は、重量基準で生物学的に活性な薬剤対する比率に基づいている。アミノ酸、脂肪酸および例えばショ糖、トレハロース、乳糖、マンニット、デキストランおよびヘパリンなどの炭水化物に関しては、生物学的に活性な薬剤に対する炭水化物の比率が、典型的には約1:10〜約20:1である。界面活性剤に関しては、生物学的に活性な薬剤に対する界面活性剤の比率は、典型的には約1:1000〜約2:1である。充填剤は、典型的には不活性物質を含む。好適な充填剤は当業者に知られている。
また、賦形剤は、別個にポリマーマトリックスの中で分散される金属カチオン成分であってもよい。この金属カチオン成分は、生物学的に活性な薬剤の放出を調節するために作用し、生物学的に活性な薬剤と錯体を形成しない。金属カチオン成分は、金属カチオンで安定化された生物学的に活性な薬剤に含まれているので、もし存在するならば、場合によっては同じ種の金属カチオンを含むことができ、および/または1種または複数種の金属カチオンを含むこともできる。金属カチオン成分は、徐放性組成物のポリマーマトリックスからの生物学的に活性な薬剤の放出を調節するために作用し、組成物における生物学的に活性な薬剤の安定性を高めることができる。放出を調節するのに好適な金属カチオン成分の例は、例えばNa、K、Mg、ZnおよびCaを包含し、または含有する。ポリマーに対するカチオンの最適な比率は、ポリマーおよび利用される金属カチオン成分に依存し、当業者によって容易に決定されるはずである。ポリマーマトリックスからの生物学的に活性な薬剤の放出を調節するための分散された金属カチオン成分を含むポリマーマトリックスは、米国特許第5,656,297号にさらに記載されている。
さらに別の実施形態では、例えば米国特許第6,531,154号に教示されているようにミクロ構造を改変するために徐放性組成物に例えば水溶性塩などの1種以上の気孔形成剤を含むことができる。1種以上の生体適合性ポリマーおよび1種以上のポリマー溶媒を含む溶液中に分散されている生物学的に活性な薬剤のサブミクロン粒子を含む分散体に加えられる気孔形成剤の比率は、約1%(w/w)〜約30%(w/w)である。
ポリマー/活性な薬剤のマトリックスを形成することができる多くの方法が知られている。多くのこれらの方法において、カプセル化される物質は、壁形成物質を含む溶媒中に分散される。前記方法の単一段階において、溶媒はマイクロ粒子から除去され、その後にマイクロ粒子製品が得られる。例えば生物学的に活性な薬剤の徐放組成物を形成する方法が、米国特許第5,019,400号および米国特許第5,922,253号に記載されている。本発明の方法に最も好適なポリマーは、PLAであるが、当業者は、本明細書に記載された方法によって精製されたPLAポリマーは、徐放性製剤の調製において他のポリマーと混合することができると理解するはずである。ポリマーのこれらの混合物は、薬物送達に好適なマトリックスの形成に使用することができる。したがって、また、これらの混合物は、使用される本発明の純粋な形のPLA分子と異なる性質をしばしば有することも理解されるはずである。
液化ガスから凍結された小滴(次いで分離される)を形成するために、小滴を凍結させるための好適な手段は、小滴を例えば液体アルゴンまたは液体窒素などの液化ガスの中またはその近くに入れ込むことを含む。凍結された小滴は、次いで液体または固体の非溶媒(例えばエタノール、ヘキサン、ヘキサンと混合されたエタノール、ヘプタン、ヘプタンと混合されたエタノール、ペンタンまたは油など)に曝される。凍結されたミクロ液滴の中の溶媒は、生体適合性ポリマーおよび生物学的に活性な薬剤を含むポリマー/活性な薬剤のマトリックスを形成するために、固体および/または液体として非溶媒の中に抽出される。メタノール、エタノールまたはイソプロパノールと、例えばヘキサン、ヘプタンまたはペンタンなどの他の非溶媒との混合は、ある種のポリマーからメタノール、エタノールまたはイソプロパノールの単独で達成される速度以上に溶媒抽出の速度を増加させることができる。
小滴のサイズを変える(例えば超音波ノズル直径を変えることにより)ことによって、広範囲のサイズの徐放性組成物を作製することができる。徐放性組成物がマイクロ粒子の形であり、非常に大きいマイクロ粒子が望まれる場合、マイクロ粒子は、例えば注射器を通して冷たい液体中に直接押出すことができる。また、ポリマー溶液の粘度を増加させて、マイクロ粒子の大きさを増加させることができる。この方法で製造することができるマイクロ粒子の大きさは、例えば直径約1000ミクロンより大きいものから約1ミクロンまでの範囲である。
生体適合性ポリマーおよび生物学的に活性な薬剤を含む分散体から徐放性組成物を形成するさらに別の方法は、フィルムまたは形状物を形成するために例えば型中でのフィルムキャスティングを含む。例えば型に分散体を入れた後に、当技術で知られている手段によってポリマー溶媒を除去するか、または一定した乾燥重量を有するフィルムまたは形状物が得られるまでポリマー分散体の温度を低下させる。
従来のマイクロカプセル化方法およびこれによって製造されたマイクロ粒子のさらなる例は、米国特許第3,737,337号に記載されており、そこには溶媒中の壁または殻形成ポリマー物質の溶液が調製されている。溶媒は、一部のみ水に混合できる。ポリマー含有混合物中に固体またはコア物質が分散され、その後にマイクロ粒子から溶媒を除去するために、コア物質を含む混合物が、有機溶媒中に非混和性である水性液体中に分散される。
ある物質を含むマイクロ粒子から溶媒を除去する方法の別の例は、米国特許第3,523,906号に記載されている。この方法では、カプセル化される物質は、水に非混和性である溶媒中のポリマー物質の溶液中に乳化され、次いで前記乳化物は、親水性コロイドを含む水溶液中に乳化される。次いで、マイクロ粒子からの溶媒の除去が、蒸発によって達成され、製品が得られる。
米国特許第3,691,090号に示されたさらに別の方法では、水性媒体中のマイクロ粒子の分散体から有機溶媒を、好ましくは減圧下で蒸発させている。同様に米国特許第3,891,570号の開示は、熱の適用またはマイクロ粒子を減圧下に曝すことによって多価アルコール媒体中のマイクロ粒子の分散体からの溶媒をマイクロ粒子から蒸発させる方法を明らかにしている。溶媒の除去方法に関する別の例は、米国特許第3,960,757号に示されている。
Tice他は、米国特許第4,389,330号において、(a)ある溶媒の中に活性な薬剤を溶解するか、または分散させ、この溶媒に壁形成物質を溶解させ;(b)連続相の処理媒体中に活性な薬剤および壁形成物質を含む溶媒を分散させ;(c)溶媒について工程(b)の分散体から溶媒の一部を蒸発させ、これによって、懸濁液の中に活性な薬剤を含むマイクロ粒子を形成し;(d)マイクロ粒子から溶媒の残りを抽出することを含む方法による活性な薬剤を含むマイクロ粒子の調製を記載している。
特定の理論によって縛られることなしに、生物学的に活性な薬剤の放出が2つの異なったメカニズムで起こり得ると考えられている。まず第1には、生物学的に活性の薬剤は、例えば生物学的に活性な薬剤の溶解などでポリマーマトリックス中に生成した水性物で満たされた通路を通しての拡散、または徐放性組成物の調製の間にポリマーの溶媒の除去で作り出されたボイドによって放出され得る。第2のメカニズムはポリマーの分解による生物学的に活性な薬剤の放出である。分解の速度は、ポリマーの水和の速度に影響を及ぼすポリマー特性を変えることによってコントロールすることができる。これらの特性は、例えばポリマーを構成するグリコリドに対するラクチドの比率;ラセミ混合物の代わりのL−異性体のモノマーの使用;およびポリマーの分子量を含む。これらの特性は、ポリマーの水和速度をコントロールする親水性および結晶化度に影響を与え得る。
本発明のポリマーおよびその医薬的に許容される変異体は、様々な医療条件の特定の薬剤で治療するために知られているパラメータに基づいて生物学的に活性な薬剤の所望の投与量を与えるために、注射、移植(例えば皮下に、筋肉内に、腹腔内に、頭蓋内に、および皮内に);粘膜への投与(例えば鼻内に、肺内に、口腔内に、坐薬の手段で)で、またはin situ送達(例えば浣腸またはエアゾルスプレーによって)によって例えばヒトまたは動物に対してin vivoで投与することができる。
本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」、「予防上有効な量」または「診断上有効な量」は、投与の結果起こる所望の生物学的、予防的または診断的な反応を顕在化させるのに必要な生物学的に活性な薬剤の量または生物学的に活性な薬剤の徐放性組成物の量のことである。
次の実施例は、代表的な実用的例であると理解されるべきであり、請求の範囲に記載されている発明の完全な範囲を限定することを意図するものではない。以下に記載されるPLAポリマーの数平均分子量および重量平均分子量(Mn、Mw)は、末端基滴定およびゲル透過クロマトグラフィー(GPC;ユニバーサル検量線)によって測定された。
低分子量ポリ乳酸(PLA)ポリマーの合成
高温および減圧において乳酸の85重量%水溶液から水を留去することによって触媒なしの乳酸の重縮合によるPLAポリマーの合成を行った。例えば内部に攪拌棒、温度計付き蒸留ヘッドを通して水冷コンデンサー、針状導入口(乾いた窒素気体を通過させるためにガスバブラーに結合し、ゴム製隔壁中に挿入してある)を装備した500mlの3つ首フラスコに乳酸水溶液412gを仕込んだ。大気圧下で窒素の速度は、1分当たり約280バブルであった。
高温および減圧において乳酸の85重量%水溶液から水を留去することによって触媒なしの乳酸の重縮合によるPLAポリマーの合成を行った。例えば内部に攪拌棒、温度計付き蒸留ヘッドを通して水冷コンデンサー、針状導入口(乾いた窒素気体を通過させるためにガスバブラーに結合し、ゴム製隔壁中に挿入してある)を装備した500mlの3つ首フラスコに乳酸水溶液412gを仕込んだ。大気圧下で窒素の速度は、1分当たり約280バブルであった。
ガスバブラーおよび受けフラスコに結合されたアダプターにコンデンサーをつないだ。フラスコの上部をガラス繊維で覆った。液体の液面が油の油面と同じになるまで、フラスコを油浴に浸した。可変変圧器は、常に70vおよび140vに設定した。ホットプレートの攪拌位置は8であった。油浴の上でフラスコを50分の間に室温から140℃まで加熱した。水が凝縮し始めたとき、約2時間かけて温度を160℃まで徐々に上げた。次に、アダプターをガスバブラーの代わりにBuchiのロータベーパー(Rotavapor)ポンプシステムにつなぎ、ドライアイス浴によって受けフラスコを冷却した。圧力を大気圧から400ミリバールまで減少させ、油浴の温度を40分間に170℃まで徐々に上げた。窒素の速度を1分当たり2〜10バブルに減少させた。システムの圧力をさらに100ミリバールまで減少させ、油浴温度を約55分間に188℃に徐々に上げた。蒸留の突沸を防ぐために減圧はゆっくりでなければならず、蒸留ヘッドの温度は120℃以下であった。
Mnが約700、1000、1500および2000のPLAを調製するためにこれらの条件下でそれぞれ1、3、5および7時間、反応を攪拌した。油浴を除去し、フラスコに窒素を溢れさせ、室温に冷却した。次の日の精製のためにこのフラスコを冷凍庫(−40℃)に保管した。
低分子量PLAポリマーの精製:
Mn:約700
100ミリバールの真空下で188℃において1時間で調製されたポリマー
方法B:
ポリマーを調製するために先行技術を使用した。フラスコにジクロロメタン220mlを加え、ポリマーが完全に溶解するまで(約2〜3時間)、おだやかに還流しながら油浴上において55℃で混合物を加熱した。次いで1リットルのビーカー中で脱イオン(DI)水400ml中に溶液を注ぎ入れ、混合物を0.5時間攪拌した。漏斗中で層の分離を助けるために余分のジクロロメタン(180ml)を加えた。分液漏斗中で有機層(約450ml)を分離した。減圧下でロータベーパーによってジクロロメタンを除去した。さらに真空下に3日間、ゲル様のポリマーを乾燥させた。PLAゲル153g(Mn:670)を得た。
Mn:約700
100ミリバールの真空下で188℃において1時間で調製されたポリマー
方法B:
ポリマーを調製するために先行技術を使用した。フラスコにジクロロメタン220mlを加え、ポリマーが完全に溶解するまで(約2〜3時間)、おだやかに還流しながら油浴上において55℃で混合物を加熱した。次いで1リットルのビーカー中で脱イオン(DI)水400ml中に溶液を注ぎ入れ、混合物を0.5時間攪拌した。漏斗中で層の分離を助けるために余分のジクロロメタン(180ml)を加えた。分液漏斗中で有機層(約450ml)を分離した。減圧下でロータベーパーによってジクロロメタンを除去した。さらに真空下に3日間、ゲル様のポリマーを乾燥させた。PLAゲル153g(Mn:670)を得た。
Mn:約1000
100ミリバールの真空下で188℃において3時間で調製されたポリマー
方法E:
フラスコにジクロロメタン220mlを加え、ポリマーが完全に溶解するまで(約2〜3時間)、おだやかに還流しながら油浴上において55℃で混合物を加熱した。次いで1リットルのビーカー中においてDI水400ml中に溶液を注ぎ入れ、混合物を0.5時間攪拌した。余分のジクロロメタン(180ml)を加えた。分液漏斗中で有機層(約450ml)を分離した。減圧下にロータベーパーを使用してジクロロメタンを除去した。さらに、35℃の水浴温度において2mmHg未満の真空下でロータベーパーによってゲル様のポリマーを乾燥させた。
100ミリバールの真空下で188℃において3時間で調製されたポリマー
方法E:
フラスコにジクロロメタン220mlを加え、ポリマーが完全に溶解するまで(約2〜3時間)、おだやかに還流しながら油浴上において55℃で混合物を加熱した。次いで1リットルのビーカー中においてDI水400ml中に溶液を注ぎ入れ、混合物を0.5時間攪拌した。余分のジクロロメタン(180ml)を加えた。分液漏斗中で有機層(約450ml)を分離した。減圧下にロータベーパーを使用してジクロロメタンを除去した。さらに、35℃の水浴温度において2mmHg未満の真空下でロータベーパーによってゲル様のポリマーを乾燥させた。
500mlのプラスチック製容器に粗製ポリマーを移し、室温でエタノール320mlを混合し、−40℃で4時間保管した。2層混合物が生成した。上層の液体をすばやく除去した。残っている底層中のポリマーに別のエタノール200mlを室温で混合し、次いで−78℃に冷却した。白色の固体が生成し、これを溶液のテカンテーションによって単離した。ペンタン200mlを用いて−78℃でポリマーを洗浄し、5日間凍結乾燥させた。白色の固体PLA(Mn:1042)136.4gを得た。上層の溶液および洗浄溶液を合わせた。ロータベーパーによって減圧下で上層のエタノール溶媒を除去し、残渣を真空下に5日間乾燥させた。ゲル様PLA(Mn:679)27.1gを得た。
Mn:約1500
100ミリバールの真空下で188℃において5時間で調製されたポリマー
方法E:
フラスコにジクロロメタン220mlを加え、ポリマーが完全に溶解するまで(約2〜3時間)、おだやかに還流しながら混合物を油浴上において55℃で加熱した。次いで1リットルのビーカー中において60℃のDI水400ml中に溶液を注ぎ入れ、混合物を0.5時間攪拌した。余分のジクロロメタン(130ml)を加えた。分液漏斗中で有機層を分離した。ドライアイス/アセトン浴によって冷却されている4lのビーカーに含まれているエタノール3400mlに、PLAのジクロロメタン溶液(約440ml)を2.5時間の間、機械的に攪拌しながらシリンジポンプによって滴下して加えた。白色固体が沈殿した。添加を完了した後、混合物を1〜2時間放置し、溶液の殆どを注ぎ出した。2つの500mlの容器にポリマーを分け入れ、−78℃に再度冷却した。固体が生成し、溶液を除去した。
100ミリバールの真空下で188℃において5時間で調製されたポリマー
方法E:
フラスコにジクロロメタン220mlを加え、ポリマーが完全に溶解するまで(約2〜3時間)、おだやかに還流しながら混合物を油浴上において55℃で加熱した。次いで1リットルのビーカー中において60℃のDI水400ml中に溶液を注ぎ入れ、混合物を0.5時間攪拌した。余分のジクロロメタン(130ml)を加えた。分液漏斗中で有機層を分離した。ドライアイス/アセトン浴によって冷却されている4lのビーカーに含まれているエタノール3400mlに、PLAのジクロロメタン溶液(約440ml)を2.5時間の間、機械的に攪拌しながらシリンジポンプによって滴下して加えた。白色固体が沈殿した。添加を完了した後、混合物を1〜2時間放置し、溶液の殆どを注ぎ出した。2つの500mlの容器にポリマーを分け入れ、−78℃に再度冷却した。固体が生成し、溶液を除去した。
それぞれの容器に室温でエタノール200mlを混合した。混合物を−40℃で4時間保管した。2つの曇った層が生成した。上層を除去した(底層はこの温度でわずかに固化されていた)。より多くの残存するエタノールを除去するために底層を−78℃に冷却し、2×200mlのペンタンを用いて78℃で洗浄した。
ポリマーを真空下で10日間乾燥し、白色の固体(119g、Mn:1589PLA)を得た。
Mn:約2000
100ミリバールの真空下で188℃において7時間で調製されたポリマー
方法E:
この方法は、前記の方法(Mn:約1500)と同様であり、白色固体(112g、Mn:約2000)を生成した。結果を表2に示す。
100ミリバールの真空下で188℃において7時間で調製されたポリマー
方法E:
この方法は、前記の方法(Mn:約1500)と同様であり、白色固体(112g、Mn:約2000)を生成した。結果を表2に示す。
ポリマー溶液の相分離によって生成された低分子量PLA
メタノールおよびエタノールは、文献においてはPLA(Mn>800)の非溶媒として報告されている。次の実施例は、低分子量(MW)PLA(Mn<2000)が、ポリマーのMwによって、MeOH(メタノール)およびEtOH(エタノール)中に室温および高められた温度(約40〜50℃)で溶解することを証明する。また、イソプロパノール(IPA)も、PLA出発物質の分子量(MW)によって、室温および50℃以下においてPLAを溶解することが示される。通常のPLA物質の溶解性の比較は、これらの溶媒におけるPLA溶解性の通常の順序が、MeOH>EtOH>IPAであることを示した。換言すれば、試験されたPLAポリマーは、メタノールにより可溶性であり、エタノールが続き、イソパノールに最も溶け難かった。
メタノールおよびエタノールは、文献においてはPLA(Mn>800)の非溶媒として報告されている。次の実施例は、低分子量(MW)PLA(Mn<2000)が、ポリマーのMwによって、MeOH(メタノール)およびEtOH(エタノール)中に室温および高められた温度(約40〜50℃)で溶解することを証明する。また、イソプロパノール(IPA)も、PLA出発物質の分子量(MW)によって、室温および50℃以下においてPLAを溶解することが示される。通常のPLA物質の溶解性の比較は、これらの溶媒におけるPLA溶解性の通常の順序が、MeOH>EtOH>IPAであることを示した。換言すれば、試験されたPLAポリマーは、メタノールにより可溶性であり、エタノールが続き、イソパノールに最も溶け難かった。
温度低下によるポリマー溶液の液−液相分離は、例えばMeOH、IPAおよびMeOH−グリセロール(表3)などのアルコール溶媒系においても観察された。単一の溶媒系におけるPLA溶液の前記相分離のための臨界的な温度は、室温未満に限定されない;それは、例えば室温でのPLA−IPA系における相分離のようにほぼ室温でも引き起こされる。
低分子量PLAの分子量分布は、トップ相(より低い分子量)または底相(より高い分子量)のいずれかにおける相分離の後に、これらのアルコール溶媒系での相分離方法による連続した精製を経てさらに狭くすることができる。オンライン2重検出器を組み合わせたGPCによって分析された結果を表3に列挙する。
温度低下によるPLA溶液の相分離は、例えばジクロロメタン(DCM)、アセトン、アセトニトリル(ACN)およびエチルアセテートなどの強い溶解力を持つ溶媒においては観察されなかった。これらの溶解力を減じるためにこれらの溶媒に非溶媒を加えることによってポリマー沈殿を引き起こすことができるが、これらの系におけるポリマー分別は、下部相でポリマーが殆ど完全に沈殿するため、劣っていた(表3)。
本発明は、好ましい実施形態の点から記載したが、当業者には変形および改変が思い浮かぶことが理解される。したがって、付属の特許請求の範囲は、その特許請求の範囲の有効範囲に入る全ての同等な変異形をカバーすることを意図している。
Claims (16)
- A)メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む混合物である溶媒中にPLAポリマーを溶解させる工程;
B)工程Aの溶液を冷却して、液−液相分離を引き起こす工程;および
C)工程Bの上層および下層を分離する工程
を含む低分子量ポリ乳酸(PLA)ポリマーの分別方法。 - D)分離されたトップ層および/または底層に溶媒を加える工程;
E)工程Dの混合物に固体を形成させる工程;および
F)各層から前記固体を単離する工程
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 溶媒が、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールからなる群から選択される1種の溶媒からなる、請求項1に記載の方法。
- 溶媒がメタノールからなる、請求項1に記載の方法。
- 溶媒がエタノールからなる、請求項1に記載の方法。
- 溶媒がイソプロパノールからなる、請求項1に記載の方法。
- 工程AからCを繰り返す工程をさらに含む、請求項3、4、5または6に記載の方法。
- 請求項1または2のいずれかに記載の層から単離された固体ポリマー。
- 請求項7に記載の方法によって作製された固体ポリマー。
- 多分散性が1.6未満である、請求項9に記載のポリマー。
- 多分散性が1.3未満である、請求項10に記載のポリマー。
- ポリマーの数平均分子量が、800〜2,500である、請求項8に記載のポリマー。
- 請求項2に記載の精製ポリマーを含む医薬上許容される組成物。
- 多分散性が1.6未満である固体PLAポリマー。
- 多分散性が1.3未満である、請求項14に記載のポリマー。
- 請求項14に記載のPLAポリマーから作製されたマイクロ粒子を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、状態の治療方法。
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