KR20070036051A - 저분자량의 폴리락트산 중합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 용매로 사용된 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올에서 중합체의 저온도 상 분리를 사용하여 저분자량의 폴리락트산을 정제하는 방법, 이러한 중합체를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
저분자량의 폴리락트산(PLA), 액체-액체 상 분리(liquid-liquid phase separation), 캡슐화시킨 마이크로입자의 서방성 조성물, 다분산성(polydispersity)
Description
본 출원은 2004 년 4 월 23 일자로 제출된 미국 가출원 일련 번호 제 60/656,246 호를 우선권으로 주장하고 있다.
본 발명은 넓게는 생체적합하고, 생분해가능한 중합체 분야에 관한 것이다. 좀더 특별하게, 본 발명은 용매가 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올로 구성된 경우에, 중합체 용액의 감소된 온도 액체-액체 상 분리(reduced temperature liquid-liquid phase separation)를 사용하여 저분자량의 중합체를 정제하는 방법을 기술하고 있다. 본 발명의 방법에 유용한 적절한 중합체는 폴리락트산(PLA)이다. 본 발명의 정제된 중합체는 조(粗)중합체(정제되지 않은 중합체)보다 한정된 분자량 분포를 가짐으로써 부분적으로 나타난 높은 정도의 순도에 있어서 특이하며, 따라서 본 발명의 정제된 중합체는 특히 서방성 제형이나 또는 생체적합한 중합체에 사용하는데 적합하다.
진단제 및 진단 약물(단백질 또는 소형 분자) 각각은 환자의 신체 내에서 규정된 반감기를 갖는다. 종종 상기 약제 또는 약물의 효과는 이들 자신의 반감기를 연장시킴으로써 최대화 될 수 있다. 하나의 방법은 피실험자에게 투여했을 때 생체적합한 물질 내에서 상기 진단제나 약물을 캡슐화시킴으로, 상기 물질이 서서히 붕해되거나 용해되어서 상기 약제 또는 약물은 이들 단독의 반감기보다 더 긴 지속 기간에 걸쳐 방출된다.
서방성을 제공하도록 중합체와 같은 생체적합하고, 생분해가능한 벽막 형성 물질(wall forming material) 내에서 생물학적 활성제 또는 약리학적 활성제를 캡슐화시킬 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 방법에서, 약제나 약물을 일반적으로 교반기, 애지테이터, 또는 동적 혼합 기술을 사용하여 벽막 형성 물질을 함유한 하나 또는 그 이상의 용매에 용해시키고, 분산시키거나 유화시킨다. 그리고나서, 그 용매를 제거하여 약제 또는 약물을 캡슐화시킨 마이크로입자를 형성하였다. 그리고나서 이러한 마이크로입자를 환자에게 투여할 수 있다.
생분해가능한 중합체는 광범위하게 약물 제어 방출(controlled drug delivery) 에 사용되어 왔다. 이러한 중합체는 예를 들어, 가수분 해와 같은 효소학적으로 또는 화학적으로 분해된다는 사실로 인해, 이들이 의도하고자한 목적으로 사용된 후에는 외과적으로 제거할 필요가 없는 장점을 가지고 있다. 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA) 및 폴리(락트-공-글리콜산)(PLGA) 와 같은 폴리에스테르류는 아주 다양한 약학적 및 생물의학적 사용에 대해 광범위하게 연구되어 왔다. PGA, PLA 및 특히 이들의 공중합체 PLGA 는 가장 일반적으로 사용되는 중합체 계열이다. 각각의 이러한 중합체는 바람직한 생체적합성의 특성을 나타내고, 인체에게 투여하였을 때 생분해가능하므로, 이들은 약학적 성분(특히, 서방성 제형)으로서 넓은 허용기준을 취득하였다. Chaubal, Drug Delivery Technology, 2002, 2:34-36 and Anderson et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., 1997, 28:5-24 참조하라.
상기 언급한 바와 같이, PLA 마이크로입자에서 캡슐화된 약물은 수성 환경의 확산 결과 또는 중합체의 분해로부터 방출된다. 중합체로부터 형성된 마이크로입자의 생체외 및 생체내 약물 방출율에 영향을 미치는 하나의 변수는 중합체의 분자량이다. 특히, 중합체의 분자량은 생분해율(biodegradation rate)에 영향을 미친다. 활성제 방출의 확산 메커니즘 경우에, 중합체는 모든 활성제가 마이크로입자로부터 방출될 때까지 손상되지 않은 채로 유지되어야 하며, 그리고나서 분해되어야 한다. 활성제는 또한 중합체성 매트릭스 물질이 생침식되기 때문에 마이크로입자로부터 방출될 수 있다.
저분자량의 중합체가 고분자량의 중합체보다 좀더 급속한 방식으로 활성제를 방출시키는 경향이 있다고 밝혀졌다(Asano et al., Biomaterials, 1989, vol. 10:569). 따라서, 저분자량의 중합체를 선택함으로써, 결과적으로 형성된 마이크로입자가 가속화된 방출을 나타내는 제형을 제조할 수 있다. 활성제가 좀더 높은 농도에서 또는 좀더 짧은 기간으로 수송되어야할 필요가 있을 때 본 발명은 바람직하다. 그러나, 낮은 다분산성(polydispersity)을 갖는 상대적으로 순수한 저분자량의 중합체를 제조하는데 이용가능한 일관된 기술이 전혀 존재하지 않는다(Asano et al., Biomaterials, 1989, vol. 10:569 ; Hyon et al., Biomaterials, 1997, vol. 18:1503).
서방성 제형에 사용하기 위한 중합체 제조에서 또다른 요소는 중합체 혼합물의 다분산성(polydispersity)이다. 상대적으로 낮은 다분산성을 갖는 좀더 작은 분자량의 중합체를 생산하거나 정제하는 일관된 방법이 존재하지 않는다. 따라서, 서방성의 약학적 제제[예를 들어, 마이크로입자, 로드(rod), 필름 등등] 에 적합한 중합체 마이크로입자를 제조하기 위한 향상된 방법이 본 분야에 필요하며, 이러한 방법으로 낮은 다분산성을 갖는 저분자량의 중합체를 형성하였다.
발명의 요약
본 발명은 용매가 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올로 구성된 경우에, 중합체 용액의 감소된 온도 액체-액체 상 분리(a reduced temperature liquid-liquid phase separation)를 사용하여 저분자량의 중합체를 정제하는 방법을 기술하고 있다. 특정 실시형태에서, 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.
본 발명은 저분자량 및 낮은 다분산성 중합체를 생산하기 위한 방법에 관한 것이다. 좀더 상세하게, 본 발명은 단일 상 용매에서 중합체의 감소된 온도 상 분리(reduced temperature phase separation) 를 사용하여 저분자량의 중합체를 정제하는 방법을 제공하며, 상기 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중에서 선택한 것이다. 좀더 특별하게, 본 발명의 방법은 다음의 단계를 포함한다 : 중합체가 용해될 때까지 조(粗)중합체와 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 혼합하는 단계 ; 두 층이 형성될 때까지 용액의 온도를 감소시키는 단계 ; 하층으로부터 상층의 액체를 분리하는 단계 ; 및 중합체를 분리하는 단계. 사용된 용액이 본 발명의 중합체(예를 들어, PLA)에 대한 용매로 작용하며 본원에 기재된 바와 같이 상을 분리시킬 수 있는 한은, 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 이들 각각 또는 다른 액체와의 혼합물 형태일 수 있음을 생각할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 용매는 일차적으로 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다. 일차적 용매는 다른 용매와 혼합할 수 있다. 예를 들어, 메탄올 및 에탄올은 본 발명의 방법에 따라 혼합하여 사용할 수 있거나 또는 메탄올은 염화메틸렌과 같은 다른 용매와 혼합할 수 있으며, 이러한 경우에 용매 혼합물은 또한 저분자량, 낮은 다분산성 중합체의 정제를 가능케 한다.
특정 실시형태에서, 선택한 중합체는 PLA 로 공지된 폴리(락트산)이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법을 사용하여 정제할 경우에, 저분자량의 중합체는 Mw 를 Mn 으로 나눔으로써 측정된 1.6 미만의 P 값을 갖는다. 따라서, 본 발명의 실시형태에는 본 발명의 방법에 의해 정제된 중합체가 전통적으로 제조된 중합체보다 한정된 분자량 분포를 가짐이 기재되어 있다.
환자에게 주사하기 적합한 마이크로입자, 로드(rod), 필름 등을 형성하도록 중합체를 조작할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같이 정제된 중합체의 약학적으로 용인가능한 제형 및 이러한 제형의 이용방법에 관한 것이다.
본 발명은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올에서 중합체의 감소된 온도 액체-액체 상 분리의 사용으로 저분자량의 중합체를 정제하기 위한 방법, 중합체를 포함하는 조성물 및 이러한 조성물의 이용방법에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 선택한 중합체는 PLA 로 공지된 폴리(락트산)이다. 결과적으로 형성된 중합체는 한정된 분자량 범위를 가지며, 현재 이용가능한 방법을 사용하여 유도된 것보다 현저하게 순수하다. 따라서, 본 발명은 또한 정제된 PLA 중합체로 이루어진 신규한 조성물 및 마이크로입자와 같은 표준 약학적 조성물에서의 상기 중합체 사용에 관한 것이다. 정제된 저분자량, 낮은 다분산성 중합체가 환자에게 주사하기 적합한 약제 및/또는 약물을 캡슐화하는 마이크로입자를 생성하는데 사용될 수 있음을 생각할 수 있다. 마이크로입자로 만들 경우에, 본 발명의 정제된 저분자량, 낮은 다분산성 중합체는 약제 및/또는 약물의 서방성을 제공할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저분자량" 은 평균 분자량이 5,000 달톤 미만인 경우의 분자량 범위를 나타내고자 하는 것이다. 선택적 실시형태에서, 저분자량은 3,000 달톤 미만의 분자량의 평균을 나타낸 것이다. 이러한 용어가 중합체와 복합되어 사용될 경우에, 바람직한 실시형태에서 중합체는 PLA 로 공지된 폴리(락트산)이다. 하나의 실시형태에서, PLA 중합체는 실질적으로 락트산 에스테르를 함유하는 성분들로 구성되어 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 정제 방법으로 이전에 기술된 중합체 정제 단계보다 더 낮은 다분산성을 갖는 저분자량의 중합체를 수득하였다. 이러한 실시형태에서, 중합체는 Mw 를 Mn 으로 나눔으로써 측정된 1.6 미만의 P 값을 갖는다. 좀더 바람직하게, P 값은 1.55 미만이고, 좀더 바람직하게, P 값은 1.5 이하이고, 좀더 바람직하게, P 값은 1.45 이하이고, 좀더 바람직하게, P 값은 1.4 이하이며, 가장 바람직하게, 1.3 미만이다. 또한, 본 발명의 방법으로 형성된 중합체의 형태는 미세한 백색의 자유유동성분체(a free flowing fine white powder)이다. 또다른 실시형태에서, 건조시켰을 때 본 발명의 분획된 중합체는 순백의 외형을 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 발명에 따라 생성된 중합체는 800 내지 10,000, 800 내지 5,000, 800 내지 4,000, 800 내지 3,000, 800 내지 2,000, 800 내지 1,500, 800 내지 1,200 또는 1,000 내지 2,000 또는 1,000 내지 1,500 또는 1,000 내지 1,200 의 평균 분자량을 갖는다.
대표적인 실시예에는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 사용하지만, 본 분야의 숙련자들은 이러한 세 가지 알콜의 혼합물, 또는 이러한 세 가지 중 100 ％ 미만의 어느 하나를 함유하는 용매 또한 사용할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 예를 들어, 에탄올은 90 ％ 에탄올을 수득하기 위해 이소프로판올과 같은 다른 용매와 희석시킬 수 있으며, 10 ％ 이소프로판올 용매 또한 본 발명의 기술에 따라 사용된다. 용매 혼합물(예를 들어, 염화메틸렌)을 생성하기 위해 세 가지의 1 차 용매 이외의 다른 용매도 첨가할 수 있음을 생각할 수 있다. 본 분야의 숙련자들은 다른 용매와 1 차 용매(즉, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올)를 희석하여 결과적으로 형성된 혼합 용매가 본원에 기재된 기술에 따라 사용될 수 있는 적절한 한계를 결정할 것이다.
다른 실시형태에서, 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 용매에서의 정제되지 않은 중합체의 초기 용해는 중합체의 용해도에 따라 다르다는 것을 이해할 수 있다. 따라서, 용매-중합체 혼합물은 용해시키고자 하는 중합체에 대하여 실온 이상으로 가열시킬 필요가 있다는 것이 고려된다. 온도를 감소시킴으로써 촉진되는 다음의 상 분리 단계는 보다 낮은 온도 예를 들어, 실온 또는 실온 근처에서 발생한다. 따라서, 중합체가 용매에서 용해되는 출발 온도는 60 ℃ 주변이며, 상 분리가 이루어지는 온도는 실온 또는 실온 주변(예를 들어, 18 ℃ 내지 28 ℃)이다. 또다른 예에서, 중합체가 용매에서 용해되는 출발 온도는 실온이며, 상 분리가 발생하는 온도는 10 ℃ 주변 또는 10 ℃ 보다 낮은 온도이다.
본원의 기술을 사용하는 본 분야의 숙련자들은 일반적인 실험으로 적합한 용해 온도 및 상 분리 온도를 쉽게 결정할 수 있다. 따라서, 다른 실시형태에서, 출발 온도는 상 분리 온도보다 약 10 ℃ 높다. 하나의 실시예에서, 중합체가 실온에서 용해되는 경우에는, 상 분리 온도는 용해 온도 예를 들어, 약 10 ℃ 보다 낮은 적어도 약 10 ℃, 또는 선택적으로 약 5 ℃, 약 0 ℃, 약 -5 ℃, 약 -10 ℃, 약 -15 ℃, 약 -20 ℃, 약 -30 ℃, 약 -40 ℃, 약 -50 ℃, 약 -60 ℃ 또는 보다 낮은 온도이며, 이러한 온도에서 상 분리가 발생한다. 본원의 기술을 기초로 하여, 본 분야의 숙련자들은 일반적인 실험으로 중합체가 용해되고 상 분리가 발생하는 최적의 온도를 쉽게 결정할 수 있다.
본원에 사용한 바와 같이, 용어 '약' 은 바로 위에 기재한 바와 같은 온도이거나 또는 다른 경우의 수치에 대하여, 기재된 수치의 20 % 까지의 변수를 반영한 것을 의미한다.
지나치게 높은 용해도는 액체-액체 상 분리가 일어나지 못하게 하고 반면에 지나치게 낮은 용해도는 비실행적이므로 최적의 용해도는 실험적으로 결정될 필요가 있다. 무시할 수 있을 정도의 가용성이 나타나는 비율은 용매 100-1000 비율 대 중합체 1 비율이며, 가용성은 용매 30-100 비율인 경우 증가되며 또한 용매 10-30 비율인 경우 증가되며 더 추가적으로 용매 1-10 비율인 경우 증가하고 가장 우수한 가용성을 나타내는 비율은 1 보다 작은 욤매 대 1 비율의 중합체인 경우이며, 여기에서는 용해도의 USP 정의를 사용하는 것이 편리하다
본원에 사용한 바와 같이, 용어 "마이크로입자" 는 약 1 과 1000 마이크론 사이의 부피 중앙 입자 크기를 갖는 입자를 의미한다. 또한, 용어 "비-용매" 는 실질적으로 물질을 용해시키지 않는 물질을 의미하며 "용매" 는 본 발명의 중합체를 용해시키는 액체를 의미한다. 본원에 사용한 바와 같이, 제제 및/또는 약물의 "서방성" 은 제제 및/또는 약물이 직접적으로 투여된 다음 약효를 나타내는 기간보다 더 오랜 기간 동안 발생하는, 본 발명의 조성물로부터의 방출을 의미한다.
본 발명의 정제된 중합체를 마이크로입자로 캡슐화시킨 제제의 서방성은 하루보다 긴 기간동안 발생한다는 것이 고려된다. 서방성은 상대적으로 일정하거나 다양한 방출률을 수반하는 연속적이거나 비연속적인 방출이다. 방출의 연속성 및 방출 정도는 사용되는 중합체 조성물의 유형(예를 들어, 단량체 비율, 분자량, 블록 조성물 및 중합체의 다양한 복합물), 단백질 로딩 및/또는 바람직한 효과를 나타내기 위한 부형제의 선택에 따라 달라질 수 있다.
본원에 기재되어 있는 방법에 따라 정제될 수 있는 적합한 생체적합적인 중합체는 생분해가능하거나 또는 비-생분해가능한 중합체, 또는 이들의 혼합물 또는 공중합체이다. 중합체 및 모든 분해 산물이 수령자에게 비-독성인 경우에 중합체는 생체적합하다. 더욱 특히, 비-독성은 본 발명의 중합체를 사용하는 일반적인 방법에 있어서 수령자의 몸에 현저하게 해롭거나 부적합한 효과, 예를 들어, 중합체에 기인하는 주사에 대한 현저한 면역학적 반응이 일어나지 않는다는 것을 포함함을 의미한다.
본 발명에 따라 정제되고 사용되는 하나의 적합한 생체적합하며 생분해가능한 중합체는 예를 들어, 폴리락트산(PLA) 을 포함한다. 본원에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법에 따라 정제하기에 적합하며 본 분야에 공지되어 있는 다른 중합체는 다음을 포함한다 : 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리락타이드-공-글리콜라이드(PLGA), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리카보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리무수물(polyanhydride), 폴리(아미노산), 폴리오르토에스테르, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트), 공중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르, 생분해가능한 폴리우레탄, 상기 물질들의 혼합물 및 공중합체.
용어 "생분해가능한" 은 조성물이 생체내에서 분해되거나 부식되어 보다 작은 화학종(chemical species)을 형성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 분해는 효소학적, 가수분해적 또는 다른 화학적 메커니즘 및/또는 물리적 방법에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 생분해가능한 PLA 제형으로부터 캡슐화된 생물학적 활성제의 방출은 중합체 조성물의 효소학적 또는 가수분해적 확산 및 분해의 조합에 의해 이루어진다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 활성제" 는 생체내에서 방출되는 경우에 바람직한 생물학적 활성, 예를 들어, 생체내 치료학적 특성, 진단적 특성 및/또는 예방학적 특성을 지니고 있는 제제 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염을 의미한다. 본 발명의 서방성 조성물은 약 0.01 %(w/w) 내지 약 90 %(w/w) 의 활성제(조성물의 건조 중량)를 함유한다. 제제의 양은 제제의 바람직한 효과, 계획된 방출 정도 및 제제가 방출되고자 하는 시간 범위에 따라 달라질 수 있다. 적합한 생물학적 활성제의 예는 단백질, 펩티드, 돌연변이한 단백질(mutein) 및 이의 활성 단편을 포함하며 또한 하기에 충분히 기재되어 있는 작은 분자도 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단백질" 및 "펩티드" 는 아미드 결합에 의해 결합된 아미노산의 중합체를 포함함을 의미한다. 일반적으로, 펩티드는 약 50 개보다 적은 아미노산 잔기로 이루어져 있으며, 더 일반적으로 약 30 개보다 적은 아미노산 잔기, 좀 더 일반적으로 약 20 개보다 적은 아미노산 잔기로 이루어져 있다. 반면에 단백질은 일반적으로 50 개 이상의 아미노산으로 이루어져 있으며 구조 및 생물학적 활성을 갖는다. 단백질의 생물학적 활성은 효소학적이며, 입체구조 변화를 부여하는 결합 활성이다. 이러한 용어들은 또한 단백질 또는 펩티드 성분의 화학적 구조가 유사한 유사체 및 유도체를 포함한다. 유사체의 예는 하나 또는 그 이상의 비-천연 아미노산을 포함하는 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 유도체의 예는 아미노산 곁사슬, 펩티드 골격구조 및/또는 유도체화된 아미노- 또는 카르복시-말단을 포함하는 펩티드 또는 단백질을 포함한다.
본 발명에 따라 제형화하기에 적합한 펩티드는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다 : 엔푸버타이드(Fuzeonⓒ 로서 Trimeris and Roche 에 의해 시판되고 있음), 안지오텐신, 아밀린, ACTH, 레닌 기질, 세크로핀 A-멜리틴 아미드, 세크로핀 B, 마가이닌 1, 레닌 저해 펩티드, 봄베신, 오스테오칼신, 브라디키닌, B1 저해 펩티드, 칼리딘, 칼시토닌, 클레시스토키닌, 부신피질 자극 호르몬 방출 인자, 다이놀핀 A, 엔도몰핀, 사라포톡신(Sarafotoxin), 엔케팔린, 엑센딘, 섬유소펩티드, 갈라닌, 가스트린, 가스트린 방출 펩티드, 글루카곤-유사 펩티드, 성장 호르몬 방출 인자, OVA 펩티드, 황체형성 호르몬-방출 호르몬, 심방 나트륨배설 펩티드, 멜라닌 농축 호르몬, 뇌 나트륨배설 펩티드, 바소나트린(Vasonatrin), 뉴로키닌, 뉴로메딘, 뉴로펩티드 Y, 뉴로텐신, 오렉신, 옥시토신, 바소프레신, 부갑상선 호르몬 펩티드, 프로락틴 방출 펩티드, 소마토스타틴, 소마토스타틴 종양 억제 유사체, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬, 및 이들의 변이체 및 유사체[Latham, (1999) Nat. Biotech., 17:755 를 참조하라].
적합한 단백질, 돌연변이한 단백질 및 이의 활성 단편의 예는 다음을 포함하는 이에 한정되지 않는다 : 면역글로불린, 항체, 사이토카인(예를 들어, 림포카인, 모노카인, 케모카인), 인터루킨, 인터페론(베타-IFN, 알파-IFN 및 감마-IFN), 에리트로포이에틴, 뉴클레아제, 종양 괴사 인자, 집락 자극 인자, 인슐린, 효소(예를 들어, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 조직 플라스미노겐 활성화 인자), 종양 억제자, 혈액 단백질, 호르몬 및 호르몬 유사체[예를 들어, 성장 호르몬, 부신피질 자극 호르몬 및 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)], 백신(예를 들어, 종양성 백신, 박테리아성 백신 및 바이러스성 백신), 항원, 혈액 응고 인자 ; 성장 인자 ; 단백질 저해제, 단백질 길항제 및 단백질 효현제와 같은 펩티드 ; 안티센스 분자와 같은 핵산 ; 올리고누클레오티드 ; 및 리보자임.
본 발명에 사용하기에 적합한 저분자량 제제는 다음을 포함한다 : 염산블레오마이신, 카보플라틴, 메토트렉세이트 및 아드리아마이신과 같은 항종양제 ; 겐타마이신, 염산테트라사이클린 및 암피실린과 같은 항생제 ; 해열제, 진통제 및 항-염증성 제제 ; 염산메틸에페드린, 염산노스카핀 및 인산코데인 ; 염산클로르프로마진, 염산프로클로르페라진 및 황산아트로핀과 같은 진정제 ; 염화투보쿠라린과 같은 근이완제 ; 소듐 페니토인 및 에토석시마이드와 같은 항간질제 ; 메토클로프라마이드와 같은 항궤양제 ; 클로미프라민과 같은 항우울제 ; 디펜히드라민과 같은 항알러지제 ; 테오필올(theophillol)과 같은 강심제 ; 염산프로프라놀올과 같은 항부정맥제 ; 염산딜티아젬 및 황산바메탄과 같은 혈관확장제 ; 펜톨리늄(pentolinium) 및 염산에카라진과 같은 혈압강하이뇨제(hypotensive diuretics), 메트포르민과 같은 항이뇨제 ; 시트르산나트륨 및 소듐 헤파린과 같은 항응고제 ; 트롬빈, 메나디온 중아황산나트륨 및 아세토메나프톤(acetomenaphthone)과 같은 지혈제 ; 이소니아지드 및 에탄부톨과 같은 항결핵제 ; 인산나트륨 프레드니솔론 및 메티마졸과 같은 호르몬 ; 리스페리돈과 같은 항정신성제 ; 및 염산날로르핀과 같은 마약길항제.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "안정화제" 는 공유방식 또는 비-공유방식으로 결합되거나 상호작용하는 모든 제제를 의미하며, 생물학적 활성제와 함께 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 안정화제는 미국 특허 번호 제 5,716,644 호, 제 5,674,534 호, 제 5,654,010 호, 제 5,667,808 호 및 제 5,711,968 호에 기재되어 있다.
또한 부형제는 방출 기간 동안 생물학적 활성제의 효능을 유지시키고 중합체 분해를 변형시키기 위해 첨가할 수 있다. 부형제는 그 다음에 분무화하는 분산 시스템에서 첨가하거나 또는 생물학적 활성제의 입자를 수득하기 위해 건조시킨 물질을 분열시키기 전 또는 후에 분열시키고자 하는 혼합물에 첨가할 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 탄수화물, 아미노산, 지방산, 계면활성제 및 충전제를 포함하며 이는 본 분야에 숙련자들에게 공지되어 있다. 또한 산성 또는 염기성 부형제도 적합하다. 사용되는 부형제의 양은 중량을 기준으로 생물학적 활성제에 대한 이의 비율에 따른다. 아미노산, 지방산 및 수크로스, 트레할로스, 락토스, 만니톨, 덱스트란 및 헤파린과 같은 탄수화물인 경우에, 생물학적 활성제에 대한 탄수화물의 비율은 일반적으로 약 1 : 10 과 약 20 : 1 사이이다. 계면활성제의 경우에, 생물학적 활성제에 대한 계면활성제의 비율은 일반적으로 약 1 : 1000 과 약 2 : 1 사이이다. 일반적으로 충전제는 불활성 물질을 포함한다. 적합한 충전제는 본 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다.
부형제는 또한 중합체 매트릭스 내로 개별적으로 분산되는 금속 양이온 성분일 수 있다. 이러한 금속 양이온 성분은 생물학적 활성제의 방출을 조절하는 역할을 하며 생물학적 활성제와는 혼합되지 않는다. 상기 금속 양이온 성분이 생물학적으로 활성적인 제제를 안정화시키는 금속 양이온에 포함되는 경우에, 존재한다면 상기 금속 양이온은 선택적으로 동일한 종류의 금속 양이온을 포함할 수 있으며/있거나 하나 또는 그 이상의 다른 종류의 금속 양이온을 포함할 수 있다. 금속 양이온 성분은 서방성 조성물의 중합체 매트릭스로부터 생물학적 활성제의 방출을 조절하는 역할을 하며, 조성물에서 생물학적 활성제의 안정성을 향상시킬 수 있다. 방출을 조절시키기에 적합한 금속 양이온 성분의 예는 예를 들어, Na, K, Mg, Zn 및 Ca 를 포함한다. 중합체에 대한 양이온의 적합한 비율은 사용되는 중합체 및 금속 양이온 성분에 따라 달라지며 이는 본 분야의 숙련자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 중합체 매트릭스로부터 생물학적 활성제의 방출을 조절하기 위한 분산된 금속 양이온 성분을 포함하는 중합체 매트릭스는 또한 미국 특허 번호 제 5,656,297 호에 기재되어 있다.
또다른 실시형태에서, 물에 용해가능한 염과 같은 적어도 하나의 기공형성제는 예를 들어, 미국 특허 번호 제 6,531,154 호에 기재되어 있는 바와 같이 마이크로구조를 변형시키기 위해 서방성 조성물 내에 포함될 수 있다. 적어도 하나의 생체적합한 중합체 및 적어도 하나의 중합체 용매를 포함하는 용액 내에 분산되어 있는 생물학적 활성제의 서브마이크론 입자를 포함하는 현탁액에 첨가되는 기공형성제의 비율은 약 1 %(w/w) 와 약 30 %(w/w) 사이이다.
중합체/활성제 매트릭스를 형성하는 다수의 방법들이 공지되어 있다. 이러한 다수의 방법에서, 캡슐화되는 물질은 벽막 형성 물질을 포함하는 용매 내에 분산된다. 상기 방법의 단일 단계에서, 마이크로입자로부터 용매를 제거한 다음 마이크로입자 산물을 수득하였다. 예를 들어, 생물학적 활성제의 서방성 조성물을 형성하는 방법은 미국 특허 번호 제 5,019,400 호 및 미국 특허 번호 제5,922,253 호에 기재되어 있다. 본 발명의 방법에 적합한 대부분의 중합체는 PLA 이며, 본 분야의 숙련자들은 본원에 기재되어 있는 방법으로 정제된 PLA 중합체가 서방성 제형을 제조하는 경우에 있어서 다른 중합체와 혼합될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 중합체 혼합물은 약물 수송에 적합한 매트릭스를 형성하는데 사용할 수 있다. 따라서, 이러한 혼합물은 사용된 본 발명의 PLA 분자의 순수한 형태와는 다른 특성을 지닌다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
소적(小滴)을 동결시키기에 적합한 방법은 소적을 액체 기체로부터 분리시킨 동결된 마이크로입자를 형성하기 위해 액체 아르곤 또는 액체 질소와 같은 액화기체로 또는 이와 유사하게 제조하는 것을 포함한다. 그런 다음 동결된 마이크로입자를 에탄올, 헥산, 헥산과 혼합된 에탄올, 헵탄, 헵탄과 혼합된 에탄올, 펜탄 또는 기름과 같은 액상 또는 고형의 비-용매에 노출시킨다. 동결된 마이크로입자 내의 용매는 생체적합한 중합체 및 생물학적 활성제를 포함하는 중합체/활성제 매트릭스를 형성하기 위해 비-용매 내로 고체 및/또는 액체로서 추출하였다. 헥산, 헵탄 또는 펜탄과 같은 다른 비-용매와 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 혼합함으로써 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 단독으로 사용하였을 경우보다 특정 중합체로부터의 용매 추출률을 증가시킬 수 있다.
서방성 조성물의 크기의 범위는 예를 들어, 초음파 노즐 직경(ultrasonic nozzle diameter)을 변화시키는 바와 같이 소적 크기를 다양하게 함으로써 결정할 수 있다. 서방성 조성물이 마이크로입자의 형태이고 다양한 큰 마이크로입자가 바람직한 경우에, 마이크로입자는 예를 들어, 주입기를 통해 냉각시킨 액체 내로 압출시킬 수 있다. 중합체 용액의 점도를 증가시킴으로써 또한 마이크로입자 크기를 증가시킬 수 있다. 이러한 방법에 의해 제조될 수 있는 마이크로입자의 크기는 직경에 있어서 약 1000 내지 약 1 마이크로미터의 범위를 갖는다.
생체적합한 중합체 및 생물학적 활성제를 포함하는 현탁액으로부터 서방성 조성물을 형성하는 또다른 방법은 필름 또는 형상(shape)을 형성하기 위한 몰드에서의 필름 캐스팅을 포함한다. 예를 들어, 몰드 내로 현탁액을 넣은 다음 중합체 용매를 본 분야에 공지되어 있는 방법으로 제거하거나 일관된 건조 중량(consistent dry weight)을 갖는 필름 또는 형상이 수득될 때까지 중합체 용매의 온도를 감소시켰다.
통상적인 마이크로캡슐화 방법 및 이로 인해 생성되는 마이크로입자의 또다른 예는 미국 특허 번호 제 3,737,337 호에 기재되어 있으며, 여기에는 용매에서 중합체 물질을 형성하는 벽막 또는 껍질의 용액이 기재되어 있다. 용매는 오직 부분적으로 물과 혼합된다. 고체 또는 중심 물질은 중합체-함유 매트릭스에서 용해되거나 이에 분산되며, 중심 물질 함유 매트릭스는 마이크로입자로부터 용매를 제거하기 위해 유기 용매와 혼합되지 않는 수성 액체 내로 분산된다.
물질을 함유하는 마이크로입자로부터 용매를 제거하는 방법의 또다른 예는 미국 특허 번호 제 3,523,906 호에 기재되어 있다. 이러한 방법에서, 캡슐화시키기 위한 물질을 물에 혼합될 수 없는 용매에 용해시킨 고분자 물질의 용액에 유화시키고 난 다음에 에멀젼을 친수성 콜로이드를 함유하는 수용액에서 유화시켰다. 용매를 증발시켜 마이크로입자로부터 제거한 다음에 산물을 수득하였다.
미국 특허 번호 제 3,691,090 호에 기재된 바와 같은 또다른 방법에서, 바람직하게 환산압력 하의 수성 매질에서 마이크로입자의 분산액으로부터 유기용매를 증발시켰다. 유사하게, 미국 특허 번호 제 3,891,570 호의 명세서에는 열을 가하거나 마이크로입자를 환산압력 하에 두어 다가알코올 매질에서 마이크로입자의 분산액의 용매를 마이크로입자로부터 증발시키는 방법이 기재되어 있다. 용매를 제거하는 방법의 또다른 예는 미국 특허 번호 제 3,960,757 호에 기재되어 있다.
Tice 등의 미국 특허 번호 제 4,389,330 호에는 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 활성제를 함유하는 마이크로입자의 제조방법이 기재되어 있다 : (a) 용매에서 활성제를 용해시키거나 분산시키고 이의 용매에서 벽막 형성 물질을 용해시키는 단계 ; (b) 연속상 공정 매질에서 활성제 및 벽막 형성 물질을 함유하는 용매를 분산시키는 단계 ; (c) 단계 (b) 의 분산액으로부터 일부분의 용매를 증발시켜, 이로 인하여 현택액에서 활성제를 함유하는 마이크로입자가 형성되는 단계 ; 및 (d) 마이크로입자로부터 잔류한 용매를 추출하는 단계.
특정 이론에 결부시키려는 목적없이, 생물학적 활성제의 방출은 두 가지의 상이한 메커니즘에 의해 발생할 수 있다고 여겨진다. 첫째로, 생물학적 활성제의 용해와 같은 중합체 매트릭스에서 생성된 수용액으로 채워진 채널(aqueous filled channel)을 통한 확산 또는 서방성 조성물의 제조 동안에 중합체 용매의 제거에 의해 형성된 공백(void)에 의해 생물학적 활성제를 방출할 수 있다. 두 번째 메커니즘은 중합체의 분해에 의해 생물학적 활성제를 방출하는 것이다. 분해율은 중합체의 수화율에 영향을 주는 중합체 특성을 변화시켜 조절할 수 있다. 이러한 특성은 예를 들어, 중합체를 포함하는 락티드(lactide) 대 글리콜라이드(glycolide)의 비율 ; 라세미 혼합물 대신에 단량체의 L-이성질체의 사용 ; 및 중합체의 분자량을 포함한다. 이러한 특성은 중합체의 수화율을 조절하는 친수성 및 결정도에 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 중합체 및 이의 약학적으로 용인가능한 변이체를 다양한 의학 조건의 특정 제제와 함께 치료하기 위해 공지된 파라미터를 기초로 한 바람직한 투여량의 생물학적 활성제를 제공하기 위해 주사, 접종(예를 들어, 피하, 근육내, 복강내, 두개내 및 피내), 점막에 투여(예를 들어, 비강, 폐내, 구강 또는 좌약에 의해), 또는 원위치 수송(in situ delivery)(예를 들어, 관장 또는 분무기에 의해)에 의해 예를 들어, 인체 또는 동물에게 생체내 투여할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, "약학적으로 유효한 양", "예방학적으로 유효한 양" 또는 "진단학적으로 유효한 양"은 투여한 다음에 바람직한 생물학적, 예방학적 또는 진단학적 반응을 유도하기 위해 필요로 하는 생물학적 활성제의 서방성 조성물의 양 또는 생물학적 활성제의 양이다.
다음의 실시예는 대표적인 실질적으로 도움이 되는 예임을 이해할 수 있으나, 이로 인하여 청구된 본 발명의 전체 범주를 제한하려는 의도는 아니다. 다음에 기재된 PLA 중합체의 평균 수(Mn) 및 중량 평균 분자량(Mw)을 말단기 측정(end group titration) 및 겔 투과 크로마토그래피[GPC ; 만능교정(universal calibration)]로 측정하였다.
저분자량
폴리락트산
(
PLA
) 중합체의 합성
고온 및 환산압력 하에서 85 중량 퍼센트의 락트산 수용액으로부터 물을 증류시켜 제거하여 어떠한 촉매도 없는 상태에서 락트산 단량체의 중축합반응을 통해 PLA 중합체를 합성하였다. 예를 들어, 내부에 교반 막대(stir bar), 온도계와 함께 증류 헤드(distillation head)를 통해 연결된 수냉각 응축기(water-cooling condenser) 및 바늘 주입구[가스 버블러(gas bubbler)와 연결되어 있으며 건조 질소 가스를 통해 통과시키기 위해 고무 격막내로 끼워넣음]가 설비되어 있는 500 ml 의 삼구 플라스크 내로 412 g 의 락트산 수용액을 채워넣었다. 대기압 하에서, 질소의 비율은 분 당 약 280 기포이다.
응축기를 가스 버블러 및 리시빙 플라스크(receiving flask)와 연결되어 있는 접합기(adaptor)에 연결하였다. 플라스크의 상위 부분을 유리섬유로 감쌌다. 액체 수준이 오일 수준과 동일하게 될 때까지 플라스크를 오일 수조에 함침시켰다. 변하기 쉬운 변압기를 70 v 및 140 v 에서 항상 고정시켰다. 가열판의 교반시키는 위치는 8 이다. 플라스크를 50 분 동안에 실온에서 140 ℃ 까지 오일 수조에서 가열하였다. 물이 응축되기 시작할 때, 온도는 약 2 시간 과정 동안에 서서히 160 ℃ 로 증가시켰다. 그리고 난 다음에 접합기를 가스 버블러 대신에 부치 회전농축기 펌프 시스템(Buchi Rotavapor pump system)과 연결하고 리시빙 플라스크를 드라이아이스 수조에서 냉각시켰다. 압력을 대기압에서 400 mbar 까지 감소시켰고 오일 수조 온도를 40 분 동안에 170 ℃ 로 서서히 증가시켰다. 질소의 비율은 분 당 2-10 기포로 감소되었다. 시스템 압력을 추가로 100 mbar 로 감소시켰고 오일 수조 온도를 약 55 분 동안 188 ℃ 로 서서히 증가시켰다. 압력을 증류의 돌비(bumping)를 예방하기 위해 점차적으로 감소시켜야 하며, 증류 헤드 온도는 120 ℃ 이상이 아니다.
각각 1, 3, 5 및 7 시간 동안 약 700, 1000, 1500 및 2000 의 Mn 값을 갖는 PLA 를 제조하는 조건 하에서 반응물을 교반시켰다. 오일 수조를 제거하고 플라스크에 질소가 넘치게 하고 실온으로 냉각시켰다. 다음날 정제하기 위해 플라스크를 냉동기(- 40 ℃)에 저장하였다.
저분자량
PLA
중합체의 정제 :
약
700 의
Mn
값
100 mbar 진공 하에서 188 ℃
에서
1 시간 동안 제조한 중합체
방법 B :
선행기술의 방법을 중합체를 제조하기 위해 사용하였다. 플라스크에 220 ml 의 디클로로메탄을 첨가하고, 중합체가 완전하게 용해될 때까지(약 2-3 시간) 혼합물을 오일 수조에서 서서히 환류시키면서 55 ℃ 로 가열하였다. 그리고 난 다음에 용액을 1 리터 비커에 있는 400 ml 의 탈이온수(DI water) 내로 부었고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 깔때기에서 층이 분리되게 하기 위해 여분의 디클로로메탄(180 ml)을 첨가하였다. 유기층(약 450 ml)을 분별깔때기에서 분리하였다. 환산압력 하에서 회전농축기로 디클로로메탄을 제거하였다. 겔-유사 중합체를 3 일 동안 진공 하에서 추가로 건조시켰다. 153 g 의 겔 PLA(Mn : 670)를 수득하였다.
약
1000 의
Mn
값
100 mbar 진공 하에서 188 ℃
에서
3 시간 동안 제조한 중합체
방법 E :
플라스크에 220 ml 의 디클로로메탄을 첨가하고, 중합체가 완전하게 용해될 때까지(약 2-3 시간) 혼합물을 오일 수조에서 서서히 환류시키면서 55 ℃ 로 가열하였다. 그리고 난 다음에 용액을 1 리터 비커에 있는 400 ml 의 탈이온수 내로 부었고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 여분의 디클로로메탄(180 ml)을 첨가하였다. 유기층(약 450 ml)을 분별깔때기에서 분리하였다. 환산압력 하에서 회전농축기로 디클로로메탄을 제거하였다. 35 ℃ 의 물 수조 온도에서 3 시간 동안 2 mm Hg 진공 미만으로 회전농축기로 겔-유사 중합체를 추가로 건조시켰다.
조중합체를 500 ml 의 플라스틱 용기 내로 옮기고 실온에서 320 ml 의 에탄올과 혼합하였으며 4 시간 동안 - 40 ℃ 에서 저장하였다. 2 개의 층의 혼합물이 형성되었다. 상층 액체를 빨리 제거하였다. 실온에서 또다른 200 ml 의 에탄올을 남아있는 하층에 있는 중합체와 혼합하였고, 그리고 난 다음에 - 78 ℃ 에서 냉각시켰다. 백색의 고형물이 형성되었고 용액을 버려 분리하였다. 중합체를 - 78 ℃ 에서 200 ml 의 펜탄으로 세척하였고 5 일 동안 동결건조시켰다. 136.4 g 의 백색 고형의 PLA(Mn : 1042)를 수득하였다. 상층 용액 및 세척액을 혼합하였다. 상층의 에탄올 용매를 환산압력 하에서 회전농축기로 제거하였고 잔류물을 5 일 동안 진공에서 건조시켰다. 27.1 g 의 겔 유사 PLA(Mn : 679)를 수득하였다,
약
1500 의
Mn
값
100 mbar 진공 하에서 188 ℃
에서
5 시간 동안 제조한 중합체
방법 E :
플라스크에 220 ml 의 디클로로메탄을 첨가하고, 중합체가 완전하게 용해될 때까지(약 2-3 시간) 혼합물을 오일 수조에서 서서히 환류시키면서 55 ℃ 로 가열하였다. 그리고 난 다음에 용액을 1 리터 비커에 있는 400 ml 의 60 ℃ 탈이온수 내로 부었고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 여분의 디클로로메탄(130 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분별깔때기에서 분리하였다. 2.5 시간 동안에, 드라이아이스/아세톤 수조로 냉각시킨, 4 리터의 비커에 함유되어 있는 3400 ml 의 에탄올에 디클로로메탄의 PLA 용액(약 440 ml)을 기계적으로 교반시키면서 주사기 펌프로 점적하여 첨가하였다. 백색의 고형물이 침전되었다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 1-2 시간 동안 방치한 다음 대부분의 용액을 버렸다. 중합체를 2 개의 500 ml 의 용기로 나누었고 - 78 ℃ 에서 또 다시 냉각시켰다. 고형물이 형성되었고 용액을 제거하였다.
실온에서 각각의 용기에 200 ml 의 에탄올을 혼합하였다. 혼합물을 4 시간 동안 - 40 ℃ 에서 저장하였다. 두 개의 탁한 층(cloudy layer)이 형성되었다. 상층을 제거하였다(하층은 이러한 온도에서 약간 응결되었다). 보다 많은 잔류한 에탄올을 제거하기 위해 하층을 - 78 ℃ 로 냉각시키고 2 x 200 ml 펜탄으로 78 ℃ 에서 세척하였다.
중합체를 10 일 동안 진공 하에서 건조시켜 백색의 고형물(119 g, Mn : 1589 PLA)을 수득하였다.
약
2000 의
Mn
값
100 mbar 진공 하에서 188 ℃
에서
7 시간 동안 제조한 중합체
방법 E :
이러한 방법은 상기에 기재한 방법(Mn : 약 1500)과 유사하며, 백색의 고형물(112 g, Mn : 약 2000)을 수득하였다. 결과를 표 2 에 나타내었다.
중합체 용액의 상 분리(
Phase
Separation
)에 의해 정제한
저분자량
PLA
메탄올 및 에탄올은 문헌에서 PLA(Mn > 800)에 대한 비-용매로서 보고되었다. 중합체의 분자량(MW : Molecular weight)에 따라 실온 및 상승된 온도(약 40-50 ℃)에서, 저분자량 PLA(Mn < 2000)를 MeOH(메탄올) 및 EtOH(에탄올)에 용해시킬 수 있음을 다음의 실시예에 의해 증명하였다. 또한, PLA 출발물질의 MW 에 따라 실온 및 최대 50 ℃ 에서 PLA 를 이소프로판올(IPA)로 용해시킬 수 있음을 나타낸다. MeOH, EtOH 및 IPA 용매에서 PLA 용해도의 일반적인 순서는 MeOH > EtOH > IPA 임을 공통의 PLA 물질의 용해도의 비교에서 나타났다. 바꾸어 말하면, 테스트한 PLA 중합체는 메탄올에서 보다 많이 용해되었고 그 다음으로 에탄올에서 용해되었으며 이소프로판올에서 가장 적게 용해되었다.
온도 감소에 따른 중합체 용액의 액체-액체 상 분리는 MeOH, IPA 및 MeOH-글리세롤과 같은 알콜 용매 시스템에서 관찰되었다(표 3 참조). 단일 용매 시스템에서 PLA 용액의 이러한 상 분리에 대한 임계 온도는 실온 이하로 제한되지 않으며 ; 또한 대략적으로 실온(예를 들어, PLA-IPA 시스템에서 상 분리가 야기되는 실온)에서도 야기되었다.
이러한 알콜 용매 시스템에서의 상 분리 방법에 의한 지속된 정제를 통해, 최상층(top phase)(보다 낮은 MW) 또는 최하층(bottom phase)(보다 높은 MW) 둘 중 하나에서 상 분리 후에 저분자량 PLA 의 분자량 분포가 추가로 한정될 수 있다. GPC 연결된 온라인 2 중 검출기(GPC coupled on-line dual detector)(RI 및 점도계)로 분석한 결과를 표 3 에 나타내었다.
온도 감소에 의한 PLA 의 상 분리는 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 아세토니트릴(ACN) 및 아세트산에틸과 같은 강한 가용화력(solubilizing power)을 갖는 용매에서 관찰되지 않았다. 이들의 가용화력을 감소시키기 위해 이러한 용매 내로 비-용매를 첨가하여 중합체 침전을 야기시키지만, 이러한 시스템에서의 중합체 분획은 최하층에서 대부분의 중합체가 완전하게 침전되기 때문에 바람직하지 않다(표 3 참조).
본 발명은 바람직한 실시형태에 의해 기재하였지만, 이의 변이 및 변형은 본 분야의 숙련자들에게 인지될 수 있음을 이해할 수 있다. 따라서, 본원에 첨부된 청구의 범위는 청구의 범위의 범주 내에서 생성된 모든 이러한 등가물을 포함할 수 있음을 의도한다.
Claims (16)
- 다음 단계를 포함하는 저분자량의 폴리락트산(PLA) 중합체를 분획하는 방법A) 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 함유하는 혼합물 형태의용매에 PLA 중합체를 용해시키는 단계 ;B) 액체-액체 상 분리(liquid-liquid phase separation) 를 유도하기위해 단계 A) 의 용액을 냉각시키는 단계 ; 및C) 단계 B) 의 상층과 하층을 분리하는 단계.
- 제 1 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는방법D) 분리시킨 최상층, 최하층 또는 이 두 층에 용매를 첨가하는단계 ;E) 단계 D) 의 혼합물을 고체 형태로 형성하는 단계 ; 및F) 각각의 층으로부터 단계 E)의 고체를 분리시키는 단계.
- 제 1 항에 있어서, 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중에서 선택한 용매로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 용매는 메탄올로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 용매는 에탄올로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 용매는 이소프로판올로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 A)-C)를 반복시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항의 층으로부터 분리시킨 고체 중합체.
- 제 7 항의 방법에 의해 제조한 고체 중합체.
- 제 9 항에 있어서, 다분산성(polydispersity) 이 1.6 미만임을 특징으로 하는 중합체.
- 제 10 항에 있어서, 다분산성(polydispersity) 이 1.3 미만임을 특징으로 하는 중합체.
- 제 8 항에 있어서, 중합체의 평균 분자량 수치가 800 내지 2,500 임을 특징으로 하는 중합체.
- 제 2 항의 정제된 중합체를 포함하는 약학적으로 용인가능한 조성물.
- 다분산성이 1.6 미만인 고체 PLA 중합체.
- 제 14 항에 있어서, 다분산성이 1.3 미만임을 특징으로 하는 중합체.
- 제 14 항의 PLA 중합체로부터 제조한 마이크로입자를 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하여 증상을 치료하는 방법.
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