JP5576291B2 - ポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む高純度の両親媒性ブロック共重合体及びその製造方法 - Google Patents
ポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む高純度の両親媒性ブロック共重合体及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
本明細書に開示される両親媒性ブロック共重合体及びその製造方法によれば、両親媒性ブロック共重合体に含有されている未反応単量体、有機金属触媒などを効率よく除去して純度の高い高分子を得ることができ、且つ副産物による副反応及び毒性を顕著に低減させる。そして、医療用高分子の商業生産工程に本発明の精製工程を適用しやすいため、医療用適用分野を増大させるという効果がある。
ポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を水混和性のある有機溶媒に溶解させ;
得られた高分子溶液に水またはアルカリ金属塩を含む水溶液を混合し;
得られた溶液を塩析法によって有機溶媒層と水溶液層とに分離させ;及び
有機溶媒層を収得し、有機溶媒を除去して高分子を回収する
ことを含む。
ポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を水混和性のある有機溶媒に溶解させ;
得られた高分子溶液に水またはアルカリ金属塩水溶液を混合し;
得られた溶液を塩析法によって有機溶媒層と水溶液層とに分離させ;及び
有機溶媒層を収得し、有機溶媒を除去して高分子を回収する
ことを含む。
[式1]
HO−[R1]l−[R2]m−[R3]n−R4
式中、
R1は、−CHZ−C(=O)−O−であり;
R2は、−CHY−C(=O)−O−、−CH2CH2CH2CH2CH2−C(=O)−O−、または−CH2CH2OCH2−C(=O)−O−であり;
R3は、−CH2CH2O−、−CH(OH)−CH2−、−CH(C(=O)−NH2)−CH2−、または
R4は、−CH3または−C(=O)−[R1]l−[R2]m−CHZ−OHであり;
Z及びYは、各々、−H、−CH3、−C6H5、またはC6H5−CH2−であり;
lとmは、各々、0〜300の整数であり、lとmは両方とも同時に0になることはなく;
nは、4〜1、100の整数である。
有機溶媒の除去後に回収された高分子を無水有機溶媒に溶解させた後、ろ過し、高分子を含む溶液を得て;及び
高分子を含む溶液から有機溶媒を除去する
ことをさらに含んでもよい。
モノメトキシポリエチレングリコール(mPEG:数平均分子量2,000)100gを撹拌器が備えられた250ml丸底フラスコに入れた後、120℃、真空条件下で2時間掻き混ぜながら水分を除去した。反応フラスコ内にトルエン200ulに溶解させたオクタン酸スズ(Sn(Oct)2)0.1gを添加した後、更に1時間真空条件下で撹拌しながらトルエンを蒸留除去した。
製造例1から得られたmPEG−PLA 50gをフラスコに入れ、120℃で溶解させた。マグネチックバーで撹拌させつつ、真空ポンプに連結して1トール以下で昇華法にてラクチドを除去した。昇華されたラクチドは加熱されていないフラスコの表面に析出され、析出されたラクチドを除去して精製されたmPEG−PLAの46gを溶融状態で得た。ラクチドの含量及び触媒のSnの含量を測定して表1に表した。
製造例1から得られたmPEG−PLAの50gをメチレンクロライド100mlに溶解させた後、ジエチルエーテル1Lにゆっくり加えながら掻き混ぜて高分子を粒子形態で析出させた。沈殿後に得られた高分子をろ過し、真空オーブンで24時間乾燥して精製されたmPEG−PLA 43gを白い固体粒子形態で得た。ラクチドの含量及び触媒のSnの含量を測定して表1に表した。
製造例1から得られたmPEG−PLAの50gを、アセトニトリル100mlを添加して溶解させた。溶解されたmPEG−PLAに炭酸水素ナトリウム水溶液(0.1g/ml)100mlを徐々に添加し、60℃で2時間撹拌させた。常温で2溶媒を層分離させるために、塩化ナトリウム10gを添加して常温で撹拌及び溶解させた。分別漏斗を利用して2溶媒層を層分離させ、有機溶媒層を分離した。分離された有機溶媒層に蒸留水100mlと塩化ナトリウム10gを添加して撹拌しながら溶解させた。更に分別漏斗を利用して2溶媒層を層分離させ、有機溶媒層を分離した。得られた有機溶媒層を80℃、真空条件下で2時間分別蒸留してアセトニトリルと蒸留水を完全に除去した後、無水アセトニトリル100mlを添加して高分子を溶かしながら混入されていた塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを沈殿させた。沈殿物をろ過分離して除去し、80℃、真空条件下で2時間分別蒸留してアセトニトリルを除去することで精製されたmPEG−PLAの45gを得た後、含有されたラクチドの含量及び触媒のSnの含量を測定して表1に表した。また、1H−NMRによってラクチド単量体に該当するピークが顕著に減少されていることを確認した(図2参照)。
炭酸水素ナトリウム水溶液(0.1g/ml)50mlを徐々に添加することを除いては、実施例1と同様な方法にてmPEG−PLA 47gを得た後、含有されたラクチドの含量及び触媒のSnの含量を測定して、結果を表1に表した。
単量体を加水分解させる反応条件として40℃で2時間撹拌させることを除いては、実施例1と同様な方法にてmPEG−PLAの47gを得た。次に、含有されたラクチドの含量及び触媒のSnの含量を測定して、その結果を表1に表した。
b)誘導結合プラズマ発光分光分析法(ICP)で含量を分析する。
Claims (15)
- 以下の順番で行われるステップ:
ポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を水混和性のある有機溶媒に溶解させ;
得られた高分子溶液に、アルカリ金属塩を含む水溶液を混合して、前記両親媒性ブロック共重合体に含有されている未反応単量体を加水分解し;
得られた溶液を塩析法によって有機溶媒層と水溶液層とに分離するために、前記溶液に別の塩化合物を添加し;及び
有機溶媒層を収得し、有機溶媒を除去して高分子を回収する
ことを含む、ポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体の製造方法。 - 前記ポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(マンデル酸)、ポリカプロラクトンまたはポリ(ジオキサン−2−オン)、これらの共重合体、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、及びポリカーボネートよりなる群から選択される一種以上の疎水性ブロックであることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 前記両親媒性ブロック共重合体は、下記の一般式1:
[式1]
HO−[R1]l−[R2]m−[R3]n−R4
{式中、
R1は、−CHZ−C(=O)−O−であり;
R2は、−CHY−C(=O)−O−、−CH2CH2CH2CH2CH2−C(=O)−O−、または−CH2CH2OCH2−C(=O)−O−であり;
R3は、−CH2CH2O−、−CH(OH)−CH2−、−CH(C(=O)−NH2)−CH2−、または
R4は、−CH3または−C(=O)−[R1]l−[R2]m−CHZ−OHであり;
Z及びYは、各々、−H、−CH3、−C6H5、またはC6H5−CH2−であり;
lとmは、各々、0〜300の整数であり、lとmは両方とも同時に0になることはなく;及び
nは、4〜1、100の整数である]
で表されることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。 - 前記両親媒性ブロック共重合体の数平均分子量は、1,000〜50,000ダルトンの範囲であることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 前記両親媒性ブロック共重合体は、親水性高分子の割合が20〜95重量%の範囲であることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 前記アルカリ金属塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、または炭酸リチウムであることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 前記アルカリ金属塩を含む水溶液は、有機溶媒に対し体積基準に0.5〜5倍に対応する量で添加されることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 前記塩析法は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムを添加して層分離させることを含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 前記塩化ナトリウムまたは塩化カリウムは、両親媒性ブロック共重合体全体の重量を基準に0.1〜50重量%の量で添加されることを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
- 高分子を回収した後に、
有機溶媒を除去後に回収された高分子を無水有機溶媒に溶解させた後にろ過し、高分子が含有された溶液を得て;及び
高分子が含有された溶液から有機溶媒を除去する
ことを更に含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。 - α−ヒドロキシ酸のラクトン単量体の含量が共重合体全体の重量を基準に1.0重量%以下であり、有機金属触媒の金属含有量が共重合体全体の重量を基準に50ppm以下であり、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法によって製造される、ポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体。
- 前記α−ヒドロキシ酸のラクトン単量体の含量は、両親媒性ブロック共重合体全体の重量を基準に0.5重量%以下であり、有機金属触媒の金属含有量は、両親媒性ブロック共重合体全体の重量を基準に20ppm以下であることを特徴とする、請求項11に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体。
- 前記ポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(マンデル酸)、ポリカプロラクトンまたはポリ(ジオキサン−2−オン)、これらの共重合体、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、及びポリカーボネートよりなる群から選択される一種以上であることを特徴とする、請求項11に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体。
- 前記両親媒性ブロック共重合体は、下記の一般式1:
[式1]
HO−[R1]l−[R2]m−[R3]n−R4
{式中、
R1は、−CHZ−C(=O)−O−であり;
R2は、−CHY−C(=O)−O−、−CH2CH2CH2CH2CH2−C(=O)−O−、または−CH2CH2OCH2−C(=O)−O−であり;
R3は、−CH2CH2O−、−CH(OH)−CH2−、−CH(C(=O)−NH2)−CH2−、または
R4は、−CH3または−C(=O)−[R1]l−[R2]m−CHZ−OHであり;
Z及びYは、各々、−H、−CH3、−C6H5、またはC6H5−CH2−であり;
lとmは、各々、0〜300の整数であり、lとmは両方とも同時に0になることはなく;及び
nは、4〜1、100の整数である]
で表されることを特徴とする、請求項11に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法によって製造される両親媒性ブロック共重合体、または請求項11〜14のいずれか1項に記載の両親媒性ブロック共重合体を含む医薬組成物。
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