CN101910246B - 包含源自α-羟酸的疏水嵌段的高纯两亲共聚物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

公开了包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物及其制备方法。所述制备包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的方法包括除去α-羟酸、其内酯单体、其低聚物和用于聚合该两亲嵌段共聚物的有机金属催化剂。

Description

包含源自α-羟酸的疏水嵌段的高纯两亲共聚物及其制备方法

技术领域

本发明涉及包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物，及其制备方法。

背景技术

两亲嵌段共聚物包含亲水聚合物嵌段和疏水聚合物嵌段。因为亲水聚合物嵌段在体内直接接触血液蛋白质和细胞膜，已将生物相容的聚合物如聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇用作亲水聚合物嵌段。同时，疏水聚合物嵌段改善与疏水药物的亲和性，至今已使用的疏水聚合物嵌段的具体实例包括诸如聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(poly(lactic-co-glycolide))、聚己酸内酯、聚氨基酸或聚原酸酯的生物可降解聚合物。特别地，因为聚丙交酯衍生物具有优异的生物相容性并且在体内被水解为无害的乳酸，已将其应用于多种形式的药物载体。聚丙交酯衍生物具有取决于其分子量的不同的物理性质。此外，已开发出聚丙交酯衍生物的不同形式，包括微球、纳米粒子、高分子凝胶和植入剂。

当将两亲嵌段共聚物用作药物载体时，通过更改亲水聚合物嵌段和疏水聚合物嵌段的组成、每一嵌段的分子量等等来控制药物释放速率。在精确控制药物释放速率方面，两亲嵌段共聚物的纯度是重要的。单体被用于制备可生物降解的疏水聚合物嵌段。但是包含于最终的两亲嵌段共聚物中的未反应的单体可能导致宽的分子量分布。当向人体给药低分子量聚合物时，可能在初期发生过量的药物释放。此外，任何残留的单体可能被分解而降低pH，以至于聚合物迅速分解，从而导致失败的持续药物释放。

在这样的情况下，提出通过溶剂/非溶剂工艺来纯化包含聚丙交酯衍生物作为疏水嵌段的两亲嵌段共聚物的方法。在该方法中，使用二氯甲烷/醚体系作为溶剂/非溶剂体系以除去单体D，L-丙交酯。尽管此方法对于除去D，L-丙交酯是有效的，但是用作聚合用催化剂的辛酸亚锡与嵌段共聚物共沉淀于非溶剂中，因此难以从该嵌段共聚物中除去辛酸亚锡。此外，因为用作非溶剂的醚类的沸点很低，该方法不适于商业化。在溶剂/非溶剂纯化后，仍然残留的辛酸亚锡催化剂可能加速聚丙交酯衍生物的水解，导致嵌段共聚物的分子量降低，并因此导致pH的下降。

作为另一种方式，提出在不使用任何溶剂的情况下除去单体的方法。在该方法中，在制备了包含聚丙交酯衍生物的两亲共聚物之后，基于丙交酯的升华性质，在高温真空条件下通过升华来除去未反应的丙交酯单体。该方法有利于商业化。尽管如此，该方法仍难以将残留单体的含量降低至1wt％或1wt％以下。此外，由于所得聚合物的热解，这样的长期高温真空条件妨碍了对期望分子量的控制。进一步地，在实施该方法之后，仍然残留用于聚合的有机金属催化剂。

与此同时，公布号为2005-0238168的美国专利公开了通过液/液相分离以纯化低分子量D，L-聚乳酸的方法。当将聚合后得到的聚合物加热并溶解于甲醇或乙醇中，然后在-78℃下冷藏并保存时，发生相分离现象。低分子量聚乳酸溶解在上层有机溶剂中，而高分子量聚乳酸则在下层中凝固。分离下层，并通过蒸馏除去下层中的溶剂，以除去单体和低聚物。据记载该方法提供具有窄分子量分布的高纯D，L-聚乳酸。尽管如此，因为低温冷藏引起了未反应的丙交酯单体的溶解度下降以及该未反应单体的沉淀，因此难以除去未反应的单体。而且，即使在低温冷藏下，两亲嵌段共聚物也不是可以液/液相分离的。因此，该方法不适于两亲嵌段共聚物的纯化。

发明内容

技术问题

公开了制备包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的方法，其包括从包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物中有效地除去单体、低分子量聚合物以及有机金属催化剂。

还公开了包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物。

进一步公开了利用所述包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的微球、聚合物胶束等药物组合物。

技术方案

一方面，提供了制备包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的方法，该方法包括：将包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物溶解在可与水混溶的有机溶剂中；将水或含有碱金属盐的水溶液加入所得的聚合物溶液中，然后混合；通过盐析将所得的溶液分离为有机溶剂层和水层；并且收集该有机溶剂层，并从中除去有机溶剂以回收聚合物。

另一方面，提供了包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物，该两亲嵌段共聚物的α-羟酸内酯单体的含量是基于该共聚物总重量的1.0wt％或1.0wt％以下，并且其有机金属催化剂金属的含量是基于该共聚物总重量的50ppm或50ppm以下。

有益效果

根据本文公开的两亲嵌段共聚物及其制备方法，有可能通过有效地除去包含于两亲嵌段共聚物中的未反应的单体和有机金属催化剂来得到高纯聚合物。也有可能显著地降低由副产物引起的毒性和副反应。进一步地，该纯化两亲嵌段共聚物的方法容易应用于制备医用聚合物的商业化过程，由此提高两亲嵌段共聚物的医学和工业实用性。

附图说明

从与附图结合的下列详细描述中，会更加清楚所公开的示例实施方案的上述方面和其它方面、特征以及优点，在所述附图中：

图1表示制备例1中得到的二嵌段共聚物mPEG-PLA的¹H-NMR谱；并且

图2表示根据实施例1纯化的二嵌段共聚物mPEG-PLA的¹H-NMR谱。

发明实施方式

在下文中参考附图对该附图所示的示例实施方案进行更充分的说明。然而，本发明可能以许多不同的方式实施，并且不应被解释为限于本文充分阐述的示例实施方案。相反地，提供这些示例实施方案使得本发明充分而完整，并且会向本领域技术人员充分地传达本发明的范围。在本说明书中，可能省略公知的特征和技术的细节，以避免对实施方案的不必要的费解。

本文使用的术语仅仅是为了说明具体的实施方案，而并非意图限制本发明。除非另有清楚的指明，如本文所用的单数形式“a”、“an”和“the”也意图包括复数形式。进一步地，术语a、an等的用法不表示所提及项目的数量，而是表示存在至少一种所提及的项目。应进一步理解，当用于本发明书中时，术语“包含”或“包括”指明存在规定的特征、区域、整数、步骤、操作、要素和/或组分，但不排除存在或添加一种或多种其它的特征、区域、整数、步骤、操作、要素、组分和/或其组合。

除非另有定义，所有本文使用的术语(包括技术术语和科学术语)与本领域技术人员的通常理解具有相同含义。应当进一步理解，除非在本文中特别定义，诸如那些在常用词典中所定义的术语应被解释为具有符合其在相关领域和本发明上下文中的含义，而不应以理想化的或过于形式化的意义进行解释。

一方面，提供了包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物。另一方面，提供了制备上述两亲嵌段共聚物的方法。

在一实施方案中，制备包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的方法包括：

-将包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物溶解在可与水混溶的有机溶剂中；

-将所得的聚合物溶液与水或含有碱金属盐的水溶液混合；

-通过盐析将所得的溶液分离成有机溶剂层和水层；并且

-收集该有机溶剂层，并从中除去有机溶剂以回收聚合物。

在另一实施方案中，该包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的α-羟酸内酯单体的含量是基于该共聚物总重量的1.0wt％或1.0wt％以下，并且其有机金属催化剂金属的含量是基于该共聚物总重量的50ppm或50ppm以下。更具体地，该包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的α-羟酸内酯单体的含量是基于该共聚物总重量的0.5wt％或0.5wt％以下，并且其有机金属催化剂金属的含量是基于该共聚物总重量的20ppm或20ppm以下。根据一实施方案，提供了包含聚丙交酯聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物，该共聚物的丙交酯的含量是基于该共聚物总重量的1.0wt％或1.0wt％以下，并且其有机金属催化剂金属的含量是基于该共聚物总重量的50ppm或50ppm以下。

在下文中更详细地描述了包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物及其制备。

根据一实施方案，提供了制备包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的方法。该方法包括使单体水解以提高该单体对水溶液的溶解度，并采用使用盐化合物的盐析技术进行液/液相分离。

更具体地，根据一实施方案的方法包括：

-将包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物溶解在可与水混溶的有机溶剂中；

-将所得的聚合物溶液与水或含有碱金属盐的水溶液混合；

-通过盐析将所得的溶液分离成有机溶剂层和水层；并且

-收集该有机溶剂层，并从中除去有机溶剂以回收聚合物。

由根据一实施方案的方法得到的两亲嵌段共聚物包括由亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)组成的A-B型二嵌段共聚物或B-A-B型三嵌段共聚物。该两亲嵌段共聚物的亲水嵌段的含量是20wt％-95wt％，更具体地是40wt％-95wt％，并且其疏水嵌段的含量是5wt％-80wt％，更具体地是5wt％-60wt％。该两亲嵌段共聚物的数均分子量可以为1,000道尔顿至50,000道尔顿，更具体地为1,500道尔顿至20,000道尔顿。

该亲水聚合物嵌段包括生物相容的聚合物如聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚丙烯酰胺。更具体地，该亲水聚合物嵌段包括聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇。该亲水嵌段的数均分子量可以是200道尔顿至20,000道尔顿，特别是200道尔顿至10,000道尔顿。

该疏水聚合物嵌段包括生物可降解聚合物，如源自α-羟酸的单体的聚合物。该疏水聚合物嵌段可以包括选自聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸(poly(mandelic acid))、聚己酸内酯或聚(二氧六环-2-酮)、其共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐和聚碳酸酯的至少一种聚合物。更具体地，该疏水聚合物嵌段包括聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯或聚(二氧六环-2-酮)。

该包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物可以由下式1表示：

[式1]

HO-[R¹]_l-[R²]_m-[R³]_n-R⁴

其中

R¹是-CHZ-C(＝O)-O-；

R²是-CHY-C(＝O)-O-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-O-、或-CH₂CH₂OCH₂-C(＝O)-O-；

R³是-CH₂CH₂O-、-CH(OH)-CH₂-、-CH(C(＝O)-NH₂)-CH₂-或

R⁴是-CH₃或-C(＝O)-[R¹]_l-[R²]_m-CHZ-OH；

Z和Y的每一个是-H、-CH₃、-C₆H₅或C₆H₅-CH₂-；

l和m的每一个是0-300的整数，其条件是l和m不同时为0；并且

n是4-1,100的整数。

首先，在根据一示例实施方案的方法中，将包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物溶解在可与水混溶的有机溶剂中。该可与水混溶的溶剂是能够溶解该两亲嵌段共聚物的溶剂，并且其沸点为100℃或100℃以下。该可与水混溶的溶剂的具体实例包括丙酮或乙腈。该有机溶剂的用量可以为相当于该两亲嵌段共聚物重量的0.5-5倍，更具体为0.5-2倍。

接下来，逐渐加入水或含有碱金属盐的水溶液，并且与含有溶解于其中的聚合物的有机溶剂混合。通过这样，低分子量的聚丙交酯衍生物和内酯单体被水解，然后用碱金属盐中和，由此形成盐化合物。相反地，因为包含在该两亲嵌段共聚物中的聚(α-羟酸)具有端羟基，所以其不与碱金属盐反应。可以使用的含有碱金属盐的水溶液的具体实例包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸锂的水溶液。更具体地，该含有碱金属盐的水溶液可以是碳酸氢钠水溶液。该水溶液的浓度可以是0.05g/mL至0.2g/mL，更具体地是0.1g/mL。水或含有碱金属盐的水溶液的添加量可以取决于未反应单体的含量和有机溶剂的量。具体地，水或碱金属水溶液的添加量可以是相当于该有机溶剂体积的0.5-5倍，特别是0.5-2倍。在此，可以将所得的混合溶液在25-100℃下加热10分钟至24小时，更具体地，在60-80℃下加热2至6小时以进行反应。如果将该混合溶液加热到高于上述范围的温度，则所得的两亲嵌段共聚物可能在其疏水嵌段的部位水解，导致该共聚物的分子量降低。

然后，因为通过上述操作形成的盐化合物对水溶液具有高的溶解度，因此通过向其中加入另一种盐化合物将该混合溶液分离成为可与水混溶的有机溶剂层和水层。可以在本文中使用的盐化合物的具体实例包括氯化钠或氯化钾。所述盐化合物的添加量可以是基于该两亲嵌段共聚物的总重量的0.1-50wt％，更具体地是0.1-20wt％。因此，该有机溶剂层包含溶解于其中的纯化两亲嵌段共聚物，而该水层包含盐化合物、碱金属盐、经中和的单体的金属盐和有机金属催化剂。

最后，收集上述分离的有机溶剂层，并从中除去有机溶剂以回收纯化的聚合物。可以通过已知的分馏工艺或(溶剂/非溶剂)沉淀工艺除去有机溶剂。更具体地，可以在例如60-80℃的温度下使用分馏以除去有机溶剂。

根据另一示例实施方案，为了除去存在于最终形成的聚合物中的少量盐化合物和碱金属盐，本方法进一步包括：

-将除去有机溶剂之后回收的聚合物溶解在无水有机溶剂中，然后过滤以得到含有该聚合物的溶液；并且

-从含有该聚合物的溶液中除去有机溶剂。

具体地，向该聚合物中加入无水有机溶剂使得该两亲嵌段共聚物溶解在有机溶剂中，并且引起存在于聚合物中的少量盐化合物和碱金属盐的沉淀。因此，可以通过过滤除去沉淀的盐化合物和碱金属盐。可以没有特别限制地使用任何无水有机溶剂，只要该无水有机溶剂能够溶解该纯化的聚合物。该无水有机溶剂的具体实例包括具有低沸点的低毒溶剂，如丙酮和乙腈。

在如上所述除去了盐化合物和碱金属盐后，最后从含有纯化的聚合物的有机溶液中除去有机溶剂。在本文中，可以通过已知的分馏工艺或(溶剂/非溶剂)沉淀工艺除去有机溶剂。更具体地，可以在例如60-80℃的温度下使用分馏以除去有机溶剂。

根据一示例实施方案的两亲嵌段共聚物包括由亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)组成的A-B型二嵌段共聚物或B-A-B型三嵌段共聚物。该两亲嵌段共聚物的亲水嵌段的含量是20wt％-95wt％，更具体地是40wt％-95wt％，而疏水嵌段的含量是5wt％-80wt％，更具体地是5wt％-60wt％。该两亲嵌段共聚物的数均分子量可以为1,000道尔顿至50,000道尔顿，更具体地为1,500道尔顿至20,000道尔顿。

该亲水聚合物嵌段包括生物相容的聚合物，如聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚丙烯酰胺。更具体地，该亲水聚合物嵌段包括聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇。该亲水嵌段的数均分子量可以为200道尔顿至20,000道尔顿，特别是200道尔顿至10,000道尔顿。

该疏水聚合物嵌段包括生物可降解聚合物，如源自α-羟酸的单体的聚合物。该疏水聚合物嵌段可包括选自聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸、聚己酸内酯或聚(二氧六环-2-酮)、其共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐和聚碳酸酯的至少一种聚合物。更具体地，该疏水聚合物嵌段包括聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯或聚(二氧六环-2-酮)。

可以通过已知的开环聚合工艺，使用作为引发剂的含羟基亲水聚合物以及α-羟酸内酯单体合成包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物。例如，可以使用含羟基的亲水聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇作为引发剂进行L-丙交酯或D，L-丙交酯的开环聚合。取决于存在于作为引发剂的亲水嵌段中的羟基数，可以得到二嵌段或三嵌段共聚物。在开环聚合时，可以使用有机金属催化剂如氧化亚锡、氧化铅、辛酸亚锡或辛酸锑。当制备医用聚合物时，因为辛酸亚锡具有生物相容性，因此其可以用作有机金属催化剂。

然而，从以上聚合工艺中得到的两亲嵌段共聚物仍然含有未反应的α-羟酸内酯单体化合物如丙交酯、该内酯单体的分解产物、低分子量α-羟酸低聚物和有机金属催化剂。

该内酯单体、其分解产物和低分子量的α-羟酸低聚物容易在体内和在水溶液中分解，导致pH降低。这加速所得聚合物的分解或不利地影响包含在该聚合物中的药物的稳定性，由此导致杂质产生。另外，包含在所得聚合物中的有机金属催化剂作为杂质加速疏水嵌段的水解并引起分子量的降低，导致pH降低。这样的由有机金属催化剂杂质引起的加速水解抑制在配制组合物中用作药物载体的疏水嵌段的持续药物释放，导致不希望的快速药物释放和药物释放速率控制失败。因此，当将本文公开的两亲嵌段共聚物用于药物载体时，为了控制药物释放速率并防止杂质的产生，需要对与该两亲嵌段共聚物共同存在的单体、低聚物和有机金属催化剂的量加以控制。

在本文中，提供了包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物，该共聚物的α-羟酸内酯单体的含量为基于该共聚物总重量的1.0wt％或1.0wt％以下，并且其有机金属催化剂金属的含量是基于该共聚物总重量的50ppm或50ppm以下。更具体地，该包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的α-羟酸内酯单体的含量为基于该共聚物总重量的0.5wt％或0.5wt％以下，并且其有机金属催化剂金属的含量是基于该共聚物总重量的20ppm或20ppm以下。根据一示例实施方案，提供了包含聚丙交酯聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物，该共聚物的丙交酯的含量是基于该共聚物总重量的1.0wt％或1.0wt％以下，并且其有机金属催化剂金属的含量是基于该共聚物总重量的50ppm或50ppm以下。含量高于1.0wt％的内酯单体加速聚合物的分解并不利地影响包含在该聚合物中的药物的稳定性，由此引起杂质产生。此外，含量高于50ppm的有机金属催化剂加速疏水嵌段的水解并引起pH降低，这导致药物的持续及控制释放失败。

根据一实施方案，包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物由上式1表示。

进一步地，公开了包含该包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的高纯两亲嵌段共聚物的微球、聚合物胶束等药物组合物。

现在将描述实施例。下列实施例仅仅是用于说明的目的，而并非意图限制本发明的范围。

制备例1.含有单甲氧基聚乙二醇和D，L-丙交酯的mPEG-PLA二嵌段 共聚物的合成

首先，将100g单甲氧基聚乙二醇(mPEG：数均分子量2,000)引入配有搅拌器的250mL圆底烧瓶中，并在120℃及真空下搅拌2小时的同时使其脱水。接下来，将溶解在200μL甲苯中的0.1g辛酸亚锡(Sn(Oct)₂)进一步加入该反应烧瓶中，并通过蒸馏除去甲苯，同时在真空下将该反应混合物搅拌1小时。

然后，在氮气气氛中及搅拌下向其中加入100g D，L-丙交酯并使其溶解在其中。在完成D，L-丙交酯的溶解之后，密封该反应器，以在120℃下反应20小时。反应完成后，得到193g二嵌段共聚物mPEG-PLA粗品(数均分子量：3,725道尔顿)。最后，通过¹H-NMR分析该产物，并且通过计算基于-OCH₃(即单甲氧基聚乙二醇的端基)的强度来测定该二嵌段共聚物的分子量。图1显示了所得两亲共聚物的¹H-NMR谱。在1.5ppm和5ppm识别丙交酯单体。

比较例1.通过升华工艺纯化mPEG-PLA二嵌段共聚物

首先，将50g制备例1中得到mPEG-PLA引入烧瓶，并在120℃下溶解。在用磁棒搅拌该聚合物的同时，使该反应烧瓶与真空泵连接，以在1torr或1torr以下通过升华除去丙交酯。在升华之后，丙交酯沉淀在烧瓶表面，除去该沉淀以得到46g熔融状态的纯化mPEG-PLA。然后，测量丙交酯的含量和Sn(催化剂)的含量。结果显示在下表1中。

比较例2.通过溶剂/非溶剂纯化工艺纯化mPEG-PLA二嵌段共聚物

首先，将50g制备例1中得到的mPEG-PLA溶解在100mL二氯甲烷中，并且在搅拌下逐渐将该溶液加入1L乙醚中，以引起该聚合物以颗粒形式沉淀。过滤沉淀之后得到的聚合物，然后在真空炉中干燥24小时以得到43g白色固体颗粒形式的纯化mPEG-PLA。然后，测量丙交酯的含量和Sn(催化剂)的含量。结果显示在下表1中。

实施例1.mPEG-PLA二嵌段共聚物的纯化

首先，将50g制备例1中得到的mPEG-PLA加入100mL乙腈中，并使其溶解在其中。向溶解在乙腈中的mPEG-PLA中逐渐加入100mL碳酸氢钠水溶液(0.1g/mL)，并且在60℃下将所得混合物搅拌2小时。接下来，向其中加入10g氯化钠，并且在室温下搅拌并溶解，由此引起这两种溶剂在室温下的相分离。通过使用分液漏斗使所得的两个溶剂层相互分离，并收集有机溶剂层。向该有机溶剂层中加入100mL蒸馏水和10g氯化钠，并在搅拌下溶解。通过使用分离漏斗再次分离所得的两个溶剂层，并收集有机溶剂层。使该有机溶剂层在80℃及真空下分馏2小时以完全除去乙腈和水。之后，加入100mL无水乙腈以引起在聚合物溶解期间掺入该聚合物中的氯化钠和碳酸氢钠的沉淀。分离出该沉淀，并通过在80℃及真空下实施分馏2小时来除去乙腈，以得到45g纯化mPEG-PLA。然后，测量丙交酯的含量和Sn(催化剂)的含量。结果显示在下表1中。此外，纯化mPEG-PLA的1H-NMR揭示了对应于丙交酯单体的峰显著降低(见图2)。

实施例2.mPEG-PLA二嵌段共聚物的纯化

除了向mPEG-PLA中逐渐加入50mL碳酸氢钠水溶液(0.1mg/mL)以得到47g纯化mPEG-PLA之外，重复实施例1。然后，测量丙交酯的含量和Sn(催化剂)的含量。结果显示在下表1中。

实施例3.mPEG-PLA二嵌段共聚物的纯化

除了在40℃及搅拌下实施单体的水解2小时以得到47g纯化mPEG-PLA之外，重复实施例1。然后，测量丙交酯的含量和Sn(催化剂)的含量。结果显示在下表1中。

【表1】

	丙交酯含量a)(wt％)	Sn含量b)(ppm)
			制备例1	2.75	128.8
比较例1	1.85	127.1
			比较例2	0.41	117.4
实施例1	0.38	4.0
			实施例2	0.42	0.62
实施例3	0.4	0.57

^a)通过实施¹H-NMR分析并计算基于-OCH₃(即单甲氧基聚乙二醇的端基)的强度来计算丙交酯的含量。

^b)通过电感耦合等离子体(ICP)发射光谱测定Sn的含量。

如从表1中可以看出，通过使用辛酸亚锡作为有机金属催化剂进行D，L-丙交酯的开环聚合来制备mPEG-PLA。制备例1中得到的mPEG-PLA粗品含有大量的丙交酯和有机金属。在通过比较例1的升华工艺纯化的mPEG-PLA中，仍然存在含量略有降低的丙交酯和催化剂。此外，尽管比较例2的溶剂/非溶剂纯化工艺某种程度上有效地除去丙交酯，但该工艺对除去有机金属基本无效。即使用于聚合的催化剂是FDA认可的化学品，但任何残留在最终聚合物中的催化剂可能加速聚合物的水解，由此引起该聚合物的物理性质的退化。相反地，根据本文公开的包括单体水解和液/液相分离的纯化方法，可能显著地降低残留单体和有机金属催化剂在纯化的聚合物中的含量。

尽管已经对示例实施方案做出表示和描述，本领域技术人员会理解，在不背离由所附权利要求限定的本发明精神和范围的情况下，可以对本发明作出各种形式和细节的变化。

此外，在不背离本发明实质范围的情况下，可以对本发明的教导作出许多修改以适应具体的情况或材料。因此，本发明并非意图限于如本发明的最佳实施方式所公开的具体的示例实施方案，而是意图包括落入所附权利要求的范围内的所有实施方案。

Claims (14)

1.制备包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物的方法，所述方法包括：

将包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物溶解在丙酮或乙腈中；

将所得的聚合物溶液与含有碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸锂的水溶液混合；

通过盐析将所得的溶液分离成丙酮或乙腈层和水层；并且

收集所述丙酮或乙腈层，并从中除去所述丙酮或乙腈以回收聚合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段是选自聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸、聚己酸内酯、聚(二氧六环-2-酮)，以及其共聚物的一种或多种疏水嵌段。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述两亲嵌段共聚物由式1表示：

[式1]

HO-[R¹]_l-[R²]_m-[R³]_n-R⁴

其中

R¹是-CHZ-C(＝O)-O-；

R²是-CHY-C(＝O)-O-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-O-或-CH₂CH₂OCH₂-C(＝O)-O-；

R³是-CH₂CH₂O-、-CH(OH)-CH₂-、-CH(C(＝O)-NH₂)-CH₂-或

R⁴是-CH₃或-C(＝O)-[R¹]_l-[R²]_m-CHZ-OH；

Z和Y的每一个是-H、-CH₃、-C₆H₅或C₆H₅-CH₂-；

l和m的每一个是0-300的整数，其条件是l和m不同时为0；并且

n是4-1,100的整数。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述两亲嵌段共聚物的数均分子量为1,000道尔顿至50,000道尔顿。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述两亲嵌段共聚物包含20wt％-95wt％的亲水聚合物。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述含有碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸锂的水溶液的添加量相当于所述丙酮或乙腈体积的0.5至5倍。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述盐析包括加入氯化钠或氯化钾以引起相分离。

8.如权利要求7所述的方法，其中氯化钠或氯化钾的添加量是基于所述两亲嵌段共聚物的总重量的0.1wt％-50wt％。

9.如权利要求1所述的方法，其在回收所述聚合物之后，进一步包括：

将除去所述丙酮或乙腈之后回收的所述聚合物溶解于无水有机溶剂中，然后过滤，以得到含有所述聚合物的溶液；并且

从所述含有所述聚合物的溶液中除去所述有机溶剂。

10.由如权利要求1-9中任一项所述的方法制备的包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物，其α-羟酸内酯单体的含量是基于所述共聚物总重量的1.0wt％或1.0wt％以下，并且其有机金属催化剂金属的含量是基于所述共聚物总重量的50ppm或50ppm以下。

11.如权利要求10所述的包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物，其α-羟酸内酯单体的含量是基于所述共聚物总重量的0.5wt％或0.5wt％以下，并且其有机金属催化剂金属的含量是基于所述共聚物总重量的20ppm或20ppm以下。

12.如权利要求10所述的包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物，其中所述聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段是选自聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸、聚己酸内酯、聚(二氧六环-2-酮)，以及其共聚物的至少一种疏水嵌段。

13.如权利要求10所述的包含聚(α-羟酸)疏水聚合物嵌段的两亲嵌段共聚物，其由式1表示：

[式1]

HO-[R¹]_l-[R²]_m-[R³]_n-R⁴

其中

R¹是-CHZ-C(＝O)-O-；

R²是-CHY-C(＝O)-O-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-O-或-CH₂CH₂OCH₂-C(＝O)-O-；

R³是-CH₂CH₂O-、-CH(OH)-CH₂-、-CH(C(＝O)-NH₂)-CH₂-或

R⁴是-CH₃或-C(＝O)-[R¹]_l-[R²]_m-CHZ-OH；

Z和Y的每一个是-H、-CH₃、-C₆H₅或C₆H₅-CH₂-；

l和m的每一个是0-300的整数，其条件是l和m不同时为0；并且

n是4-1,100的整数。

14.药物组合物，其包含如权利要求10至13中任意一项所定义的两亲嵌段共聚物。

Images