CN1260294C - pH敏感的可生物降解的聚乳酸衍生物形成的聚合物胶束及其在不良水溶性药物传输上的应用 - Google Patents

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Abstract

能在pH为4或更高的水溶液中形成胶束且具有一个端羧基的聚乳酸衍生物。由于不良水溶性药物可被裹在胶束内，所以该聚乳酸衍生物可用作各种形式的药物传输体系。

Description

pH敏感的可生物降解的聚乳酸衍生物形成的聚合物胶束 及其在不良水溶性药物传输上的应用
技术领域
本发明涉及能在pH为4或更高的水溶液中形成胶束且具有一个端羧基的聚乳酸衍生物，和更具体地，本发明涉及含聚乳酸衍生物的聚合物胶束组合物。
发明背景
对于通过口服或肠胃外给药的药物传输来说，不良水溶性药物的增溶是重要的。对不良水溶性药物的增溶，具有数种常规方法。例如，可将不良水溶性药物溶解在与水混溶的有机溶剂和水的混合物中。或者，将不良水溶性药物由其酸或碱经结构改性成其盐形式，可增加药物的水溶性。其它方法包括不良水溶性药物与第三种物质的络合或将不良水溶性药物裹在表面活性剂形成的胶束内。参见Leon Lachman，“The theory and practice of industrialpharmacy”，Lea & Febiger，Philadelphia，1986。
在上述方法当中，可将通过使用表面活性剂形成的胶束制造成数纳米到数微米的尺寸，和可精细地分散在水溶液中。因此，对于不良水溶性药物的增溶来说，已优选使用胶束。
表面活性剂具有包括亲水嵌段和疏水嵌段的化学结构，其中亲水嵌段在一侧对水具有高的亲和力，而在另一侧对油具有高的亲和力。若亲水嵌段占多数，则表面活性剂在水中溶解较好，和相反，若疏水嵌段占多数，则表面活性剂在有机溶剂中溶解较好。表面活性剂分为离子和非离子表面活性剂。在不良水溶性药物的增溶方法中，非离子表面活性剂由于其电中性，所以不通过离子相互作用来影响不良水溶性药物。这种表面活性剂包括脂肪酸衍生物的阴离子盐、脱水山梨醇衍生物如Tween或Span、聚氧乙烯单烷基醚衍生物(BRIJ和MYRJ系列)和脂肪酸的聚乙二醇醚衍生物和聚氧乙基化蓖麻油衍生物如Cremophor等等。
EP0645145揭示了一种方法，其中使用Cremophor EL(一种非离子表面活性剂)，增溶紫杉醇，一种不良水溶性的药物。然而，当口服或肠胃外给药时，用表面活性剂增溶的该药物由于不利的副作用，如过敏反应导致具有局限的应用。它还具有的缺点在于，当长时间储存时，由于在水溶液内的胶束的稳定性非常低，因此药物从胶束中分离出来。
已报道过使用由二-或三-嵌段共聚物制造的聚合物胶束增溶疏水药物，其中所述共聚物包括聚亚烷基二醇衍生物的亲水聚合物和疏水可生物降解的聚合物如脂肪酸聚酯或聚氨基酸。例如，美国专利No.5449513揭示了一种二嵌段共聚物，它包括聚乙二醇作为亲水聚合物，和聚氨基酸衍生物，例如聚苄基天冬氨酸等作为疏水聚合物。该二嵌段共聚物可增溶疏水抗癌药物试剂，例如阿霉素或抗炎剂如吲哚美辛。然而，缺点是聚氨基酸衍生物在体内不水解且引起非所需的副作用。
此外，美国专利No.5429826揭示了一种二-或多-嵌段共聚物，它包括亲水聚亚烷基二醇和疏水聚乳酸。具体地，上述专利公开了通过在水溶液中使具有丙烯酸端基的二-或多-嵌段共聚物胶束化，然后交联该胶束。尽管该方法可改进聚合物胶束的稳定性，但缺点是交联聚合物不降解，并进而不可能在体内应用中使用。
已采用聚乳酸，用于各种形式的药物传输体系，这是因为它具有优良的生物相容性和生物降解性。取决于其分子量，聚乳酸具有各种性能，且已在各种配方，如微球、纳米颗粒、聚合物凝胶和移植剂等中得到开发。然而，分子量大于2000道尔顿的聚乳酸在水溶液中不溶解。尚没有报道成功地开发出分子量低于2000道尔顿的聚乳酸作为药物传输体系，这是因为它们在pH为4或更高的水溶液中不可溶。
鉴于前述问题，开发疏水药物传输用的改进的聚合物胶束组合物，该组合物可生物相容且可生物降解，将会得到重视且是所需的。本发明提供这种改进的聚合物胶束组合物，它可生物相容和可生物降解，和它可有效地传输疏水药物，同时没有降低其稳定性。
发明概述
本发明涉及能在pH为4或更高的水溶液中形成胶束的聚乳酸衍生物，它可将不良水溶性药物裹在上述胶束内，并进而可增溶不良水溶性药物。更具体地，本发明的聚乳酸衍生物的分子量为500-2000道尔顿，和它可通过缩聚2-羟基羧酸衍生物来制备。
本发明进一步提供聚乳酸衍生物的制备方法，所述聚乳酸衍生物是通过在不存在催化剂的情况下，在高温，同时减压下，缩聚2-羟基羧酸衍生物获得的。
本发明仍进一步提供含由聚乳酸衍生物形成的胶束的聚合物组合物。
本发明仍进一步提供一种药物组合物，其中不良水溶性药物被裹在当pH为4或更高时由聚乳酸衍生物形成的胶束内。
本发明的聚乳酸衍生物用分子式(I)表示：
RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM      (I)
其中A是-COO-CHZ；B是-COO-CHY、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或-COO-CH2CH2OCH2-；R是氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；Z和Y是氢、甲基或苯基；M是氢、钠、钾、或锂；n是1-30的整数；和m是0-20的整数。
本发明的聚乳酸衍生物在pH为4或更高的水溶液中可形成胶束。所形成的胶束的尺寸为10-21nm，和因此适合作为不良水溶性药物的载体。此后，将更详细地解释本发明。
附图的简要说明
图1是显示本发明D，L-聚乳酸的1H-NMR谱图。
图2是显示本发明D，L-聚乳酸钠盐的1H-NMR谱图。
图3是显示本发明D，L-聚乳酸钠盐的尺寸排阻色谱(SEC)图。在图3中，(a)是显示形成胶束的D，L-聚乳酸钠盐的峰，和(b)是显示没有形成胶束的D，L-聚乳酸钠盐的峰。
图4是显示D，L-聚乳酸钠盐和紫杉醇的混合物在CDCl3溶剂内的1H-NMR谱图。
图5是显示D，L-聚乳酸钠盐和紫杉醇的混合物在D2O溶剂内的1H-NMR谱图。
图6是显示环胞菌素的增溶随pH变化的图表。
图7是显示D，L-聚乳酸钠盐的溶解度随pH变化的图表。
在揭示并描述本发明的聚合物组合物方法及其使用和制造方法之前，应当理解，本发明并不限制到此处所揭示的特定的结构、工艺步骤和物质上，因为这种结构、工艺步骤和物质有时可发生变化。还应当理解，此处所使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，和不打算作为限制，因为本发明的范围将仅通过所附的权利要求及其等价物来限制。
必须注意，在该说明书和所附的权利要求中所使用的单数形式“一个(a，an)”、“该(the)”包括多个对象，除非上下文另有清楚地说明。因此，例如，提及含“一个端基”的聚合物包括两个或多个这种基团，和提及“一种疏水药物”包括两种或多种这样的药物。
在描述和要求保护的本发明中，将根据以下列出的定义使用下述术语。
此处所使用的术语“生物活性剂”或“药物”或任何其它类似的术语，是指适合于通过本领域事先已知的方法和/或通过本发明所教导的方法来给药且诱导所需的生物或药物作用的任何化学或生物物质或化合物。这种作用可包括，但不限于(1)对有机体具有预防作用并防止非所需的生物作用如防感染，(2)缓和因疾病引起的状况，例如缓和因疾病导致的疼痛或炎症，和/或(3)缓和、降低或完全消除有机体的疾病。这种作用可以是局部的，例如提供局部的麻醉作用，或者可以是全身的。
此处所使用的术语“可生物降解”或“生物降解”定义为通过增溶水解，或通过生物形成的物质(它可以是酶或有机体的其它产物)的作用，使物质转化成不那么复杂的中间体或最终产物。
此处所使用的术语“生物相容”是指物质或通过增溶水解，或通过生物形成的物质(它可以是酶或有机体的其它产物且不对身体引起任何副作用)的作用而形成的该物质的中间体或最终产物。
“聚(丙交酯)”或“PLA”应当指衍生于乳酸缩合或丙交酯的开环聚合的聚合物。“聚(乙交酯)”或“PGA”应当指衍生于乙醇酸缩合或乙交酯的开环聚合的聚合物。此处所使用的“有效量”是指在任何医疗治疗中将顾及的合理的危险/益处比下，足以提供所需局部或全身作用和性能的生物活性剂的用量。
此处所使用的“给药/施用”和类似术语是指传输组合物到被治疗的个体上，以便组合物能全身循环。优选地，通过皮下、肌内、经皮、口服、经粘膜、血管内或腹空内路线施用本发明的组合物。可以以常规的形式，或者作为液体溶液或悬浮液，或在注射之前适合于在液体内作为溶液或悬浮液的制剂的固体形式，或作为乳液，制备这种用途的注射剂。可用于给药的合适赋形剂包括例如水、硅烷、蔗糖、甘油和乙醇等；和视需要，微量的辅助物质如润湿剂或乳化剂和缓冲液等。至于口服给药，可将它配制成各种形式，如溶液、片剂、胶囊等。
现参考例举的实施方案并在此处使用特定的语言来描述它。尽管如此，应当理解不打算限制本发明的范围。此处所述的本发明特征的改变和进一步的改性，以及此处所述的本发明额外的应用和原理，被认为在本发明的范围内，这对熟悉相关领域且拥有本发明公开内容的技术人员来说是会想到的。
本发明涉及能在pH为4或更高的水溶液中形成胶束的聚乳酸衍生物，它将不良水溶性药物裹在上述胶束内，进而增溶不良水溶性的药物。更特别地，本发明涉及分子式(I)所示的聚乳酸衍生物：
RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM      (I)
其中A是-COO-CHZ；B是-COO-CHY、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或-COO-CH2CH2OCH2-；R是氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；Z和Y是氢、甲基或苯基；M是氢、钠、钾、或锂；n是1-30的整数；和m是0-20的整数。
分子式(I)所示的聚乳酸衍生物优选是2-羟基羧酸衍生物的单一聚合物或无规共聚物。更优选聚乳酸衍生物是选自D，L-聚乳酸、D，L-乳酸和扁桃酸的共聚物、D，L-乳酸和乙醇酸的共聚物、D，L-乳酸和己内酯的共聚物、以及D，L-乳酸和1，4-二噁烷-2-酮中的一种。
本发明聚乳酸衍生物的一端可以是羧基或其碱金属盐，优选碱金属盐。碱金属盐形成金属离子盐形式的聚乳酸衍生物，当离子是单价离子，例如钠、钾或锂时。本发明的聚乳酸衍生物在室温下为固体，且在空气中暴露于湿气时，由于其中性pH，所以非常稳定。
本发明聚乳酸衍生物的另一端可以是羟基，可用选自乙酰基、苯甲酰基、癸酰基和棕榈酰基等中的一种酯化，或可用甲基、乙基或其等价基团基化。
本发明的聚乳酸衍生物可溶解在水溶液中，其中聚乳酸衍生物的亲水和疏水组分平衡成聚合物胶束。因此，若疏水酯部分具有太大的分子量，端羧基阴离子不可能连接，因此难以形成胶束。本发明聚乳酸衍生物的数均分子量优选在500-2000道尔顿范围内。若分子量小于500，则聚合物完全溶解在水中，因此不可能形成胶束，和若分子量大于2000，则疏水性太强，以致于不能形成胶束。可通过在制备方法过程中，控制反应温度、真空度和时间等来调节聚乳酸衍生物的分子量。
根据本发明的下述实验，分子式(I)的聚乳酸衍生物的溶解度随环境pH的变化而变化。在pH为4或更高的水溶液中，本发明的聚乳酸衍生物完全溶解，这导致对肉眼来说透明的溶液。然而，若调节溶液的pH为4或更低，则聚乳酸衍生物部分沉淀，如图7所示。可在pH为1-10范围内使用本发明的聚乳酸衍生物，和优选在4-8的pH范围内制备并使用它。
在pH为4或更高的水溶液中分散本发明的聚乳酸衍生物，并形成胶束。通过尺寸排阻色谱(SEC)来鉴定所形成的胶束，和胶束的尺寸优选在约9-21nm范围内。如图3和表6所示，证明了所形成的胶束量随着聚乳酸衍生物浓度的增加而增加。还表明当通过用癸酰基或棕榈酰基取代端羟基导致端基部分的疏水性增加时，所形成的胶束量增加。
本发明另一方面涉及分子式(I)所示的聚乳酸衍生物的制备方法。例如，本发明提供其中R是氢的分子式(I)所示的聚乳酸衍生物的制备方法，和其中R是乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基的聚乳酸衍生物的制备方法。
其中R是氢的分子式(I)的聚乳酸衍生物的制备方法包括步骤：
1)在高温和减压下使聚乳酸衍生物的单体缩聚；
2)向步骤1)的产物中添加蒸馏水，沉淀聚乳酸衍生物，并进而除去低分子量的预聚物；
3)将聚乳酸衍生物加入到中性或碱性水溶液中，使聚乳酸衍生物溶解；
4)从步骤3)的溶液中分离聚乳酸衍生物；和
5)将碱金属盐加入到步骤4)获得的聚乳酸衍生物中，获得其中R是氢的分子式(I)的聚乳酸衍生物。
在上述方法中，可省去步骤5)。当省去步骤5)时，形成在其端基含有未被金属离子取代的羧基的聚乳酸衍生物。
更具体地，在步骤1中，通过在不存在催化剂的情况下，在100-200℃和25-0.1mmHg的减压下，缩聚2-羟基羧酸衍生物6-24小时。如下述实施例所示，在步骤1中，所得聚乳酸衍生物的数均分子量和产率随温度、减压条件和反应时间的变化而变化。通过调节这些条件，可获得最优选的聚乳酸衍生物。更具体地，反应温度越高，反应时间越长，或反应压力越低，则聚乳酸衍生物的数均分子量和产率越高。
在步骤2中，将蒸馏水加入到步骤1获得的聚乳酸衍生物中，沉淀聚乳酸衍生物，并进而除去溶于水的低分子量预聚物。
在步骤3中，将沉淀的聚乳酸衍生物溶解在pH为7或更高，优选pH为7-9的中性或碱性水溶液中。
在步骤4中，通过用1N的酸调节步骤3的水溶液的pH到1.5-2.5，来分离聚乳酸衍生物。或者，向步骤3获得的聚乳酸衍生物的水溶液中加入有机溶剂如二氯甲烷和氯仿等，萃取聚乳酸衍生物，和干燥萃取的聚乳酸衍生物，获得含有端羧基的聚乳酸衍生物。含有端羧基的聚乳酸衍生物优选是数均分子量为500-2000道尔顿的聚合物。
此外，在步骤5中，可将步骤4中获得的聚乳酸衍生物溶解在丙酮或含水丙酮溶液中。然后通过添加碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸锂的水溶液，来中和所得溶液。然后蒸发溶剂，这导致以金属离子盐形式存在的其中R是氢的分子式(I)的聚乳酸衍生物。
含有一个端羧基的聚乳酸衍生物在室温下为粘稠的液体，和含有端基羧酸金属离子盐的聚乳酸衍生物在室温下为固体。
其中R是乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基的式(I)聚乳酸衍生物的制备方法包括步骤：
1)在高温和减压下使聚乳酸衍生物的单体缩聚；
2)向步骤1)的产物中添加蒸馏水，沉淀聚乳酸衍生物，并进而除去低分子量的预聚物；
3)将聚乳酸衍生物加入到中性或碱性水溶液中，使聚乳酸衍生物溶解；
4)从步骤3)的溶液中分离聚乳酸衍生物；和
5)使步骤4)获得的聚乳酸衍生物与乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、癸酰氯、棕榈酰氯、甲基碘或乙基碘反应，以取代端羟基；和
6)将碱金属盐加入到取代的聚乳酸衍生物中，获得其中R是乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基的分子式(I)的聚乳酸衍生物。
在上述方法中，可省去步骤6)。当省去步骤6)时，形成在其端基含有未被金属离子取代的羧基的聚乳酸衍生物。
在步骤5)中，含有端羧基的聚乳酸衍生物与乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、癸酰氯、棕榈酰氯、甲基碘或乙基碘反应，以便用酯化衍生物如乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基，或烷化衍生物如甲基或乙基取代端羟基。
本发明还包括聚合物组合物，它含有由聚乳酸衍生物形成的胶束。本发明还包括药物组合物，它含有在当pH为4或更高时由聚乳酸衍生物形成的胶束内包裹的不良水溶性药物。
至于口服或肠胃外施用不良水溶性的药物，在pH为4或更高的水溶液内形成含本发明聚乳酸衍生物的胶束，和不良水溶性的药物被裹在胶束内，并进而增溶。如下述实施例所示，当在体内施用不良水溶性的药物时，含聚乳酸衍生物的胶束崩解，从而缓慢释放不良水溶性的药物并显示出它的药物作用。
可使用本发明的聚乳酸衍生物增溶的不良水溶性药物是任何药物，只要它的水-溶解度为10mg/ml或更低即可。典型的不良水溶性药物包括紫杉醇、酮康唑、伊曲康唑、环胞菌素、西沙必利、对乙酰氨基酚、阿司匹林、乙酰水杨酸、吲哚美辛、甲氧耐普酸、华法林、罂粟碱、苯并噻唑(thioabenazole)、咪康唑、三氟拉嗪、阿霉素、奥美拉唑、维生素D3、美法仑、硝苯地平、地高辛、苯甲酸色氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、氨曲南、布洛芬、苯氧基甲基青霉素、沙利度胺、甲基睾酮、丙氯拉嗪、皮质醇、双去氧嘌呤核苷、维生素D2、氨苯磺胺、磺基脲、对氨基苯甲酸、褪黑激素、苄基青霉素、苯丁酸氮芥、二氮杂、狄吉妥辛、皮质醇丁酸盐、甲硝唑苯甲酸盐、甲苯磺丁脲、前列腺素、氟氢可的松、灰黄霉素、咪康唑硝酸盐、白三烯B4抑制剂、普萘洛尔、茶碱、氟苯布洛芬、苯甲酸钠、苯甲酸、核黄素、苯并二氮、苯巴比妥、格列本脲、磺胺嘧啶(sulphiazine)、磺胺乙基噻二唑、双氯芬酸钠、苯妥英、盐酸hioridazine、溴匹立明、氢氯噻嗪和氟康唑等。
不良水溶性的药物除了以上列举的药物之外，还包括抗生素、抗炎止痛剂、麻醉剂、激素、高血压药物、糖尿病药物、抗病毒剂、帕金森病药物、早老性痴呆病药物、止吐剂、免疫抑制药物、溃疡药物、便秘药物或抗疟剂。
优选地，含本发明胶束组合物的药物包括用量为0.1-20.0wt％的不良水溶性的药物，和80.0-99.9wt％的聚乳酸衍生物。可以以含不良水溶性药物的胶束形式口服或肠胃外施用聚乳酸衍生物。
肠胃外给药是指在聚乳酸衍生物与不良水溶性药物混合之后，借助于血管、皮下脂肪、肌肉等注射不良水溶性的药物，和更具体地借助于皮下脂肪或肌肉注射不良水溶性的药物。此外，口服给药的配方包括通过混合本发明的聚乳酸衍生物与不良水溶性的药物而制备的片剂或胶囊。
另外，至于肠胃外给药，可制备在pH为6-7的体液内缓慢形成胶束的配方。至于口服给药，可制备在pH为1-2的胃内不释放药物，但在pH为6-7的小肠内以使药物增溶的胶束形式释放药物的配方。
当口服给药时，将本发明的含不良水溶性药物的药物组合物经胃转移到小肠内。若胃内pH低于小肠的pH，则包含在本发明药物组合物内的聚乳酸衍生物，在低pH下维持片剂或胶囊形式，因此药物不释放。然而，若在pH为6-7下将药物组合物转移到小肠内时，组合物以含药物的胶束形式缓慢增溶，并释放药物和在小肠内吸收。这一性能的优点在于在低pH下不稳定的药物可通过在低pH下防止其释放而具有改进的稳定性，此外，在pH1-2的溶液内沉淀，并进而具有副作用如引起胃溃疡等的药物如抗炎止痛剂等，在胃内不释放，但在pH为6-7的小肠内释放，这会降低副作用并改进其药物作用。
本发明还涉及通过使用聚乳酸衍生物制备含不良水溶性药物的胶束的方法。
将聚乳酸衍生物和不良水溶性的药物溶解在丙酮、醋酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、氯仿或醋酸中，除去有机溶剂，和制备聚乳酸衍生物和不良水溶性药物的均匀混合物。添加蒸馏水并调节水溶液的pH为4-8，并进而自动形成含药物的胶束。然后冻干含不良水溶性药物的胶束溶液。
此外，为了制备口服配方，将聚乳酸衍生物和不良水溶性药物溶解在有机溶剂中，除去有机溶剂，和将聚乳酸衍生物与不良水溶性药物的混合物与口服赋形剂混合，生产片剂，或填充到胶囊内，生产胶囊配方。
根据本发明的实施例，紫杉醇和环胞菌素的增溶实验的结果表明，胶束尺寸为14-35nm，和药物的溶解度应当为10-25mg/ml，以确保药物的增溶。
以下实施例将能使本领域的技术人员更清楚地理解如何实践本发明。应当理解，尽管结合其优选的具体实施方案描述了本发明，但随后的这些实施方案拟阐述，而不是限制本发明的范围。本发明的其它方面对属于本发明领域的技术人员而言是显而易见的。
实施例1-12；聚乳酸衍生物的合成
通过在不存在催化剂的情况下，在高温(100-200℃)和减压(100-0.1mmHg)下聚合2-羟基羧酸衍生物6-24小时，接着纯化，从而制备聚乳酸衍生物。
实施例1：D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成1
将L-乳酸(100g)引入250ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶配有搅拌器。在80℃的油浴中加热烧瓶的同时，进行反应1小时，和使用真空抽气机，将其压力下降到25mmHg，以除去过量的湿气。然后在150℃的高温和25mmHg的减压下进行反应6小时，然后终止反应。向所形成的产物中添加1升蒸馏水，沉淀聚合物。将沉淀的聚合物加入到蒸馏水中，从而除去低分子量的预聚物，该预聚物在pH为4或更低时可溶于水溶液中。然后，将沉淀的聚合物加入到1升蒸馏水中，通过逐滴添加碳酸氢钠调节水溶液的pH为6-8。此刻，通过离心或过滤分离并除去水不溶的聚合物。通过向其中逐滴添加1N盐酸溶液，调节水溶液的pH为2，在水溶液内沉淀聚合物。用蒸馏水洗涤沉淀的聚合物2次、分离并减压干燥，从而获得非晶聚合物(59g D，L-聚乳酸，产率：59％)。借助于1H-NMR谱，聚合物的数均分子量为540道尔顿(图1)。
实施例2：D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成2
根据与实施例1相同的步骤获得D，L-聚乳酸，所不同的是，在160℃的高温和10mmHg的减压下，反应进行12小时，从而获得66g(产率66％)数均分子量为1140道尔顿的D，L-聚乳酸。
实施例3：D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成3
根据与实施例1相同的步骤获得D，L-聚乳酸，所不同的是，在160℃的高温和10mmHg的减压下，反应进行24小时，从而获得71g(产率71％)数均分子量为1550道尔顿的D，L-聚乳酸。
实施例4：D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成4
根据与实施例1相同的步骤获得D，L-聚乳酸，所不同的是，在160℃的高温和5mmHg的减压下，反应进行24小时，从而获得75g(产率75％)数均分子量为2100道尔顿的D，L-聚乳酸。
下表1中示出了上述实施例1-4中合成的D，L-聚乳酸。
表1
  实施例   温度(℃)   时间(小时)   压力(mmHg)   Mn(道尔顿)   产率(％)
  1   150   6   25   540   59
  2   160   12   10   1140   66
  3   160   24   10   1550   71
  4   160   24   5   2100   75
*产率＝(所获得的聚合物/所使用的单体)×100
实施例5：D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)的合成1
将D，L-乳酸(55g，0.6mol)和乙醇酸(45g，0.6mol)一起引入到250ml的三颈圆底烧瓶中。进行与上述实施例1相同的步骤，所不同的是，在150℃的高温和10mmHg的减压下，反应进行12小时，从而获得63g(产率63％)数均分子量为920道尔顿的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)。在所得产物内D，L-乳酸/乙醇酸的摩尔比为52/48。
实施例6：D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)的合成2
将D，L-乳酸(73g，0.8mol)和乙醇酸(27g，0.35mol)一起引入到250ml的三颈圆底烧瓶中。进行与上述实施例1相同的步骤，所不同的是，在160℃的高温和10mmHg的减压下，反应进行12小时，从而获得65g(产率65％)数均分子量为1040道尔顿的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)。在所得产物内D，L-乳酸/乙醇酸的摩尔比为67/33。
实施例7：D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)的合成3
将D，L-乳酸(91g，1.0mol)和乙醇酸(9g，0.12mol)一起引入到250ml的三颈圆底烧瓶中。进行与上述实施例1相同的步骤，所不同的是，在160℃的高温和10mmHg的减压下，反应进行12小时，从而获得68g(产率68％)数均分子量为1180道尔顿的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)。在所得产物内D，L-乳酸/乙醇酸的摩尔比为91/9。
实施例8：D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)的合成4
将D，L-乳酸(73g，0.8mol)和乙醇酸(27g，0.35mol)一起引入到250ml的三颈圆底烧瓶中。进行与上述实施例1相同的步骤，所不同的是，在180℃的高温和5mmHg的减压下，反应进行12小时，从而获得73g(产率73％)数均分子量为1650道尔顿的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)。在所得产物内D，L-乳酸/乙醇酸的摩尔比为71/29。
表2示出了以上实施例5-8合成的共聚物。
表2
  实施例   乳酸和乙醇酸的摩尔比   反应温度(℃)   反应时间(小时)   压力(mmHg)   Mn(道尔顿)   产率(％)
  反应物   产物
  5   50/50   52/48   150   12   10   920   63
  6   70/30   67/33   160   12   10   1040   65
  7   90/10   91/9   160   12   10   1180   68
  8   70/30   71/29   180   24   5   1650   73
实施例9；D，L-乳酸和扁桃酸共聚物(PLMA-COOH)的合成
将D，L-乳酸(75g)和D，L-扁桃酸(25g)一起引入到250ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶配有搅拌器。在80℃的油浴中加热烧瓶的同时，进行反应1小时，和使用真空抽气机，将其压力下降到25mmHg，以除去过量的湿气。进行与上述实施例1相同的步骤，所不同的是，在180℃的高温和10-20mmHg的减压下，反应进行12小时，从而获得54g(产率54％)数均分子量为1750道尔顿的D，L-乳酸和扁桃酸共聚物。在所得产物内D，L-乳酸/扁桃酸的摩尔比为85/15。
实施例10：乙酰氧基D，L-聚乳酸衍生物(AcO-PLA-COOH)的合成
将50g以上实施例2合成的D，L-聚乳酸(Mn：1140道尔顿)和20ml乙酰氯一起引入到250ml三颈圆底烧瓶中。该烧瓶配有冷凝器，和在氮气流下回流反应混合物4小时。通过蒸馏除去过量乙酰氯，然后将反应产物加入到冰水混合物中。缓慢搅拌全部混合物，以沉淀聚合物。分离沉淀的聚合物，并用蒸馏水洗涤，然后溶解在无水丙酮中。向其中加入无水硫酸镁，除去过量的湿气。过滤所得产物，除去硫酸镁。使用真空抽气机除去丙酮，获得高度粘稠的乙酰氧基D，L-聚乳酸(46g，产率92％)。借助于1H-NMR，鉴定乙酰氧基为2.02ppm的单峰。
实施例11；苄氧基D，L-聚乳酸衍生物(Benzoy1O-PLA-COOH)的合成
进行与以上实施例10相同的步骤，所不同的是添加苯甲酰氯，而不是氯乙酸，从而获得47g(产率：94％)苄氧基D，L-聚乳酸。
实施例12：棕榈酰氧基D，L-聚乳酸衍生物(PalmO-PLA-COOH)的合成
将20g以上实施例2合成的D，L-聚乳酸(Mn：1140道尔顿)引入到250ml圆底烧瓶中。在真空下，在120℃的油浴中使反应物彻底脱水。冷却油浴到50℃，并向其中添加50m1丙酮，全部溶解聚合物。向其加入5ml棕榈酰氯，和在50℃的温度下，在氮气氛围中进行反应10小时。用过量己烷洗涤反应产物，以除去残留的反应物。通过蒸馏除去己烷。然后，将反应产物溶解在丙酮中，并将该溶液加入到冰水混合物中。缓慢搅拌全部混合物，以沉淀聚合物，分离聚合物并用蒸馏水洗涤2次，然后溶解在无水丙酮中。向其中加入无水硫酸镁，然后除去过量的湿气。过滤所得产物，以除去硫酸镁，使用真空抽气机，除去丙酮，从而获得棕榈酰氧基D，L-聚乳酸衍生物(19.1g，产率：96％)。借助于1H-NMR，鉴定乙酰基为0.88、1.3和2.38ppm的峰。
实施例13-22：聚乳酸衍生物的羧酸盐的合成
将以上实施例1-12合成的聚乳酸衍生物溶解在丙酮或它的水溶液中，然后与碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾或它们的水溶液反应，制备它们的羧酸盐。
实施例13；聚乳酸钠盐(PLA-COONa)的合成1
将以上实施例1合成的D，L-聚乳酸(Mn：540道尔顿)溶解在丙酮内。将该溶液引入到圆底烧瓶中，和该烧瓶配有搅拌器。在室温下缓慢搅拌该溶液，并向其中缓慢加入碳酸氢钠溶液(1N)，以中和它，一直至达到pH为7。取出小量丙酮溶液，并在大量蒸馏水中稀释，以测量溶液的pH。向其中加入无水硫酸镁，并从中除去过滤湿气。过滤所得混合物，并采用溶剂蒸发仪蒸发丙酮，从而获得白色固体。将该固体溶解在无水丙酮内，并过滤溶液，以除去在无水丙酮内不溶的残渣。蒸发丙酮，从而获得白色固体的聚乳酸钠盐(产率：96％)。如图2所示，借助于1H-NMR，在4.88ppm处观察到与羧基相邻的氢峰，和在水中溶解形成的聚合物的pH为6.5-7.5。
实施例14；聚乳酸钠盐(PLA-COONa)的合成2
根据与以上实施例13相同的步骤合成聚乳酸钠盐(产率：95％)，所不同的是使用以上实施例2合成的D，L-聚乳酸(Mn：1140道尔顿)和碳酸钠水溶液。
实施例15：乙酰氧基-D，L-聚乳酸钠盐(AcO-PLA-COONa)的合成
根据与以上实施例13相同的步骤合成乙酰氧基-D，L-聚乳酸钠盐(产率：95％)，所不同的是使用以上实施例10合成的D，L-聚乳酸(Mn：1140道尔顿)和碳酸钠水溶液。
实施例16：棕榈酰氧基D，L-聚乳酸钠盐(PalmO-PLA-COONa)的合成
将以上实施例12合成的棕榈酰氧基D，L-聚乳酸(Mn：1140道尔顿)完全溶解在丙酮的水溶液(28.6v/v％)中。将该溶液引入到圆底烧瓶内，和该烧瓶配有搅拌器。在室温下缓慢搅拌该溶液，然后向其中加入碳酸氢钠水溶液(1N)，一直到pH值为7。向其中加入无水硫酸镁，除去过量湿气。过滤所得产物，并采用溶剂蒸发仪蒸发丙酮溶剂，从而获得白色固体。将该固体溶解在无水丙酮内，并过滤溶液，以除去在无水丙酮内不溶的残渣。蒸发丙酮，从而获得白色固体的棕榈酰氧基D，L-聚乳酸钠盐(产率：96％)。
实施例17：聚乳酸钾盐(PLA-COOK)的合成
根据与以上实施例13相同的步骤合成聚乳酸钠盐(产率：98％)，所不同的是使用以上实施例3合成的D，L-聚乳酸(Mn：1550道尔顿)和碳酸氢钾水溶液。
实施例18；聚乳酸钠盐(PLA-COONa)的合成3
根据与以上实施例13相同的步骤合成聚乳酸钠盐(产率：95％)，所不同的是使用以上实施例4合成的D，L-聚乳酸(Mn：2100道尔顿)。
实施例19；D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的钠盐(PLGA-COONa)的合成1
根据与以上实施例13相同的步骤合成D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的钠盐(产率：98％)，所不同的是使用以上实施例5合成的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(Mn：920道尔顿)以及碳酸钠水溶液。
实施例20：D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的钠盐(PLGA-COONa)的合成2
根据与以上实施例13相同的步骤合成D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的钠盐(产率：93％)，所不同的是使用以上实施例6合成的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(Mn：1040道尔顿)以及碳酸钠水溶液。
实施例21：D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的钾盐(PLGA-COOK)的合成
根据与以上实施例13相同的步骤合成D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的钾盐(产率：92％)，所不同的是使用以上实施例7合成的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(Mn：1180道尔顿)以及碳酸钾水溶液。
实施例22；D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的钠盐(PLGA-COONa)的合成3
根据与以上实施例13相同的步骤合成D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的钠盐(产率：98％)，所不同的是使用以上实施例8合成的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(Mn：1650道尔顿)。
下表3示出了以上实施例13-22合成的聚乳酸衍生物的羧酸金属离子盐。
表3
  实施例   反应物(MW)   碱   产物   Mn(道尔顿)   产率(％)
  13   PLA-COOH(540)   MaHCO3   PLA-COONa   540   96
  14   PLA-COOH(1140)   Na2CO3   PLA-COONa   1140   95
  15   AcO-PLA-COOH(1140)   Na2CO3   AcO-PLA-COONa   1140   95
  16   PalmO-PLA-COOH(1140)   NaHCO3   PalmO-PLA-COONa   1140   96
  17   PLA-COOH(1550)   KHCO3   PLA-COOK   1550   98
  18   PLA-COOH(2100)   NaHCO3   PLA-COONa   2100   95
  19   PLGA-COOH(920)   Na2CO3   PLGA-COONa   920   98
  20   PLGA-COOH(1040)   NaHCO3   PLGA-COONa   1040   93
  21   PLGA-COOH(1180)   K2CO3   PLGA-COOK   1180   92
  22   PLGA-COOH(1650)   NaHCO3   PLGA-COONa   1650   98
实验实施例1：依赖于pH的胶束形成
将D，L-聚乳酸钠盐(Mn：1000道尔顿)溶解在水溶液中，和通过调节溶液的pH，来评价胶束的形成。使用DLS(动态光散射仪，ZetaPlus，BrookhavenInstruments Corp.)，测量所形成胶束的粒度。图7和表4示出了结果。
表4
  pH   胶束形成   胶束的平均粒度(nm)
  2   X   -
  4   O   12
  6   O   12
在pH为4或更高的水溶液中聚合物形成胶束，从而变为透明溶液，但在pH为4或更低的情况下沉淀。
实验实施例2；依赖于M.W.的胶束形成
将数均分子量为200、500和700道尔顿的各D，L-聚乳酸溶解在蒸馏水中，并测量它们的溶解度和pH。Mw为200道尔顿的D，L-聚乳酸形成透明的水溶液，但聚合物在500道尔顿或更高的D，L-聚乳酸溶液中沉淀。上述水溶液的pH为1-2。调节水溶液的pH至6.5-7.5，使D，L-聚乳酸完全溶解。使用DLS(动态光散射仪，ZetaPlus，Brookhaven Instruments Corp.)，测量所形成胶束的粒度。表5示出了结果。
表5
  Mn(道尔顿)   胶束的平均粒度(nm)
  200   无法测量
  500   9.2
  700   12
实验实施例3：依赖于聚合物的浓度和种类的胶束形成
将以上实施例1-22合成的聚乳酸衍生物溶解在蒸馏水中。然后，证明是否形成胶束，并测量所形成胶束的粒度。将实施例1-12的聚乳酸衍生物溶解在蒸馏水中，使用碳酸氢钠等调节pH，和实施例13-22的那些在没有调节pH的情况下就溶解，这是因为它们本来可溶于水。在溶解聚乳酸衍生物之后，溶液的pH为6.5-7.5。测量聚乳酸衍生物的溶解度，将聚合物加入到蒸馏水中，并每间隔5分钟剧烈摇动混合物30秒。将聚合物(1g)溶解在10ml蒸馏水中，并使水溶液流过孔径为200nm的过滤膜。聚合物水溶液澄清且透明。根据在过滤之后聚合物浓度没有变化的事实，证明聚乳酸衍生物容易溶于水。
另外，将上述聚合物溶解在pH为7.4的PBS(磷酸盐缓冲的盐水)中，和使用SEC(尺寸排阻色谱，Water410差示折光计)，证明是否形成胶束。流动相是含NaCl(6g/ml)的PBS和流速为1ml/min。图3和下表6示出了依赖于所使用的聚合物的浓度和种类的胶束形成。
表6：依赖于聚合物浓度和种类的胶束形成
  聚合物浓度(mg/ml)   胶束化PLA-COONa的面积(a)   游离PLA-COONa的面积(b)   a/b
  6.25   60107   132913   0.45
  12.5   154690   266794   0.58
  25   355459   508965   0.70
  50   797774   947810   0.84
  聚合物浓度(mg/ml)   胶束化PalmO-PLA-COONa的面积(a)   游离PalmO-PLA-COONa的面积(b)   a/b
  6.25   1735374   91192   19.03
  12.5   3773480   157852   23.91
  25   7836980   267143   29.34
  50   16600792   537877   30.86
如图3所示，在谱图中示出了胶束化聚合物部分(a)和溶解的聚合物部分(b)各自的峰。另外，如表6所示，表明胶束化聚合物部分的相对峰面积增加。根据上述结果，证明所形成的胶束含量随聚合物浓度增加而增加。
此外，使用DLS(动态光散射仪，ZetaPlus，Brookhaven InstrumentsCorp.)，测量所形成胶束的粒度。结果见表7。
表7：所形成胶束的粒度
  实施例   平均粒度(nm)   聚合物水溶液的浓度(mg/ml)
  13   10   10
  14   12   10
  15   15   10
  16   21   10
  17   15   10
  18   21   10
  19   12   10
  20   13   10
  21   15   10
  22   18   10
如表7所示，所形成胶束的平均粒度为10-21nm。和聚合物胶束的合适尺寸为100nm或更低，这使因聚合物胶束的亲水外壳导致在体内因网状内皮体系(RES)捕获的药物最小，而所述聚合物胶束的亲水外壳能长时间地全身循环。抑制经肾脏排泄是由于高分子量所致。本发明的胶束不仅具有适合上述条件的合适尺寸，而且由于其小尺寸导致的增加的稳定性，所以还具有宽范围的应用。
实验实施例4：不良水溶性药物的增溶试验
将上述实施例合成的D，L-聚乳酸衍生物的钠盐，和紫杉醇一起溶解在有机溶剂如丙酮、乙醇、醋酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或氯仿中，从而获得透明溶液。采用真空蒸发仪，从溶液中除去有机溶剂，获得不良水溶性药物和D，L-聚乳酸衍生物的钠盐的均匀混合物。将该混合物溶解在pH为4-8的水溶液中。使所形成的含不良水溶性药物的胶束水溶液流过孔径为200nm的过滤膜，除去未溶解的药物。然后，通过液相色谱定量分析水溶液中的药物浓度。结果见表8。
表8
  聚合物(MW)   药物   药物/聚合物之比(％)   胶束尺寸(nm)   药物的溶解度(mg/ml)
  PLA-COONa(1140)   紫杉醇   5   14   25
  PLA-COONa(1140)   紫杉醇   10   24   20
  PLA-COONa(1140)   紫杉醇   15   30   15
  PLA-COOK(1550)   环胞菌素   1   18   15
  PLGA-COONa(2100)   环胞菌素   5   28   21
  PLGA-COONa(1040)   环胞菌素   10   35   22
  PLGA-COONa(1040)   紫杉醇   5   16   25
  PLGA-COOK(1180)   环胞菌素   2   18   10
  PLGA-COONa(1650)   紫杉醇   10   29   23
  PalmO-PLA-COONa(1140)   紫杉醇   10   34   23
如上表8所示，本发明的聚乳酸衍生物有效地增溶不良水溶性药物如紫杉醇和环胞菌素。紫杉醇在水中的溶解度为0.01mg/ml或更低，但使用本发明的聚乳酸衍生物，可增溶大量，即15-25mg/ml以胶束形式存在的紫杉醇，和结果大量药物可给药到体内。
另外，将紫杉醇和D，L-聚乳酸衍生物的钠盐的混合物溶解在CDCl3和D2O中，然后进行1H-NMR。图4和5示出了结果。如图4所示，聚乳酸不形成胶束，这是因为CDCl3是有机溶剂。因此，在7.0-8.2ppm处显示出紫杉醇中苄氧基的特征峰。然而，如图5所示，当将它溶解在对紫杉醇具有很小溶解度的D2O中时，紫杉醇被裹在聚乳酸衍生物的胶束中并增溶。因此，在1H-NMR谱中，在7.0-8.2ppm处没有显示出苄氧基峰。获得以上结果，是因为紫杉醇被聚乳酸衍生物的胶束包围，从而形成芯，因此不受NMR的核磁场影响。
实验实施例5：pH-依赖的含不良水溶性药物的胶束的制备与评价
将900mg以上实施例13合成的D，L-聚乳酸衍生物的钠盐和100mg环胞菌素溶解在10ml丙酮中。然后，使用真空蒸发仪除去丙酮，获得D，L-聚乳酸衍生物的钠盐和环胞菌素的均匀固体混合物。使用冲压机压制固体，制备直径1cm和厚度2mm的圆片。在pH为2下，将含环胞菌素的圆片加入到10ml盐酸溶液中，和在37℃下保温的同时，不时测量水溶液中环胞菌素的浓度。2小时之后，向其中加入碳酸氢钠，和调节水溶液的pH到6.2，然后在相同条件下保温的同时，不时测量水溶液中环胞菌素的浓度。结果见表6。
如图6所示，由于聚乳酸衍生物在pH为2下不增溶，所以药物没有从盘状固体中释放。此后，当pH变为2-6时，聚乳酸衍生物缓慢增溶，同时以胶束形式包含药物，和药物逐渐释放到水相内。此外，当pH调节为6时，约80％的药物在1小时内被释放，和在2小时之后100％的药物被释放。
以上结果表明，取决于pH，聚乳酸衍生物可通过将药物裹在含聚乳酸衍生物的胶束内，来增溶药物，和随着时间的流逝，在调节pH之后可测定溶解度。在含不良水溶性药物和聚乳酸衍生物的配方的口服给药情况下，认为药物在胃内不会释放，然后在小肠内增溶并吸收。
应当理解，以上所述的实施方案仅是本发明原理应用的例举。可在没有脱离本发明精神和范围的情况下衍生出许多改性和可供替代的实施方案，和所附的权利要求拟覆盖这种改性和排列。因此，尽管在附图中示出了本发明，并用目前认为是本发明最实际和优选的实施方案有关的细节详细地充分描述了本发明，但显而易见的是，本领域的技术人员可在没有脱离权利要求中所列出的原理和概念的情况下作出许多改性。

Claims (19)

1.一种能在pH为4或更高的水溶液中形成胶束的聚乳酸衍生物，所述聚乳酸衍生物可用分子式(I)表示：
RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM     (I)
其中A是-COO-CHZ；B是-COO-CHY、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或-COO-CH2CH2OCH2-；R是氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；Z和Y是氢、甲基或苯基；M是氢、钠、钾、或锂；n是1-30的整数；和m是0-20的整数。
2.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中聚乳酸衍生物的数均分子量为500-2000道尔顿。
3.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中聚乳酸衍生物选自D，L-聚乳酸、D，L-乳酸和扁桃酸的共聚物、D，L-乳酸和乙醇酸的共聚物、D，L-乳酸和己内酯的共聚物、以及D，L-乳酸和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物。
4.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中M是钠、钾、或锂。
5.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中R是癸酰基或棕榈酰基。
6.权利要求1的聚乳酸衍生物，它是由包括下述步骤的方法制备的：
1)在高温和减压下使聚乳酸衍生物的单体缩聚；
2)向步骤1)的产物中添加蒸馏水，沉淀聚乳酸衍生物，并进而除去低分子量的预聚物；
3)将聚乳酸衍生物加入到中性或碱性水溶液中，使聚乳酸衍生物溶解；
4)从步骤3)的溶液中分离聚乳酸衍生物；和
5)将碱金属盐加入到步骤4)获得的聚乳酸衍生物中。
7.权利要求6的聚乳酸衍生物，其中在步骤1中，缩聚步骤的反应温度是100-200℃。
8.权利要求6的聚乳酸衍生物，其中在25-0.1mmHg的压力下，进行步骤1的缩聚。
9.权利要求6的聚乳酸衍生物，其中通过将酸加入到步骤3的水溶液中，并调节pH至1.5-2.5，沉淀聚乳酸衍生物，从而分离步骤4中的聚乳酸衍生物。
10.权利要求6的聚乳酸衍生物，其中通过将有机溶剂加入到步骤3的水溶液中，萃取聚乳酸衍生物，从而分离步骤4中的聚乳酸衍生物。
11.权利要求6的聚乳酸衍生物，其中步骤5中的碱金属盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸锂。
12.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中式(I)中R是乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基，它是由包括下述步骤的方法制备的：
1)在高温和减压下使聚乳酸衍生物的单体缩聚；
2)向步骤1)的产物中添加蒸馏水，沉淀聚乳酸衍生物，并进而除去低分子量的预聚物；
3)将聚乳酸衍生物加入到中性或碱性水溶液中，使聚乳酸衍生物溶解；
4)从步骤3)的溶液中分离聚乳酸衍生物；和
5)使步骤4)获得的聚乳酸衍生物与乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、癸酰氯、棕榈酰氯、甲基碘或乙基碘反应，以取代端羟基；和
6)将碱金属盐加入到取代的聚乳酸衍生物中。
13.权利要求12的聚乳酸衍生物，其中在步骤1中，缩聚步骤的反应温度是100-200℃。
14.权利要求12的聚乳酸衍生物，其中在25-0.1mmHg的压力下，进行步骤1的缩聚。
15.权利要求12的聚乳酸衍生物，其中通过将酸加入到步骤3的水溶液中，并调节pH至1.5-2.5，沉淀聚乳酸衍生物，从而进行分离步骤4中的聚乳酸衍生物的步骤。
16.权利要求12的聚乳酸衍生物，其中通过将有机溶剂加入到步骤3的水溶液中，萃取聚乳酸衍生物，从而进行分离步骤4中的聚乳酸衍生物的步骤。
17.权利要求12的聚乳酸衍生物，其中步骤5中的碱金属盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸锂。
18.一种含聚合物胶束的聚合物组合物，该聚合物胶束包括权利要求1-17任何一项的聚乳酸衍生物。
19.一种药物组合物，其中不良水溶性药物被裹在聚合物胶束内，所述聚合物胶束包括权利要求1-17任何一项的聚乳酸衍生物。
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