SI9620107A

SI9620107A - Blok polimer, ki ima funkcionalne skupine na obeh svojih koncih

Info

Publication number: SI9620107A
Application number: SI9620107A
Authority: SI
Inventors: Kazunori Kataoka; Masao Kato; Yukio Nagasaki; Teruo Okano
Original assignee: Kazunori Kataoka
Priority date: 1995-08-10
Filing date: 1996-08-05
Publication date: 1998-10-31
Also published as: DE69624488T2; CN1192759A; NZ313769A; EP0844269A1; EP0844269A4; HUP9900662A2; AU6631096A; ATE226604T1; HUP9900662A3; CN1087317C; RU2174989C2; NO975584L; IL122021A0; WO1997006202A1; NO314589B1; AU726749B2; JP3711288B2; DE69624488D1; EP0844269B1; BR9610053A

Abstract

Predloženi izum zagotavlja blok polimer, ki ima funkcionalne skupine na obeh svojih koncih in obsega hidrofilne/hidrofobne segmente. Kot funkcionalne skupine na obeh svojih koncih ima blok polimer amino skupino, karboksilno skupino ali merkapto skupino na alfa-terminalu, in hidroksilno skupino, karboksilno skupino, aldehidno skupino ali vinilno skupino na omega-terminalu. Hidrofilni segment obsega polietilen oksid, medtem ko je hidrofobni segment izveden iz laktida, laktona ali estra (met)akrilne kisline. Blok polimer v smislu predloženega izuma tvori polimerni micelij, ki je uporaben kot biokompatibilen material.ŕ

Description

Blok polimer, ki ima funkcionalne skupine na obeh svojih koncih

Predloženi izum se nanaša na blok polimer, ki ima funkcionalne skupine na obeh svojih koncih, na postopek za njegovo pripravo in njegovo uporabo za polimerni micelij. Predloženi izum bolj podrobno prikazuje polimer, ki ima funkcionalne skupine na obeh svojih koncih, medtem ko ima v svoji glavni verigi polietilen oksidno verigo kot hidrofilni segment in drugo verigo, izvedeno iz poliestra ali derivata (met) akrilne kisline, kot hidrofobni segment.

V predloženem izumu izraz “polimer” vključuje oligomer.

Polimerni micelij ali nanosfera, sestavljena iz blok polimera hidrofilnega/hidrofobnega tipa, kjer je hidrofilni polimer, kot je polietilen oksid, združen s hidrofobnim polimerom na molekularnem nivoju, je sedaj atraktiven kot nosilec za vnos zdravila ali kaj podobnega. Navedeni polimerni micelij in nanosfero pripravijo iz blok polimera hidrofilnega/hidrofobnega tipa, kjer je hidrofilni polimer združen s hidrofobnim polimerom na molekularnem nivoju.

Pri konvencionalnih postopkih za pripravo blok polimera hidrofilnega/hidrofobnega tipa so omejitve glede vrste terminalnih funkcionalnih skupin, ki jih je treba uvesti, in predloženi so bili le blok polimeri, katerih funkcionalne skupine so omejene na metoksi ali hidroksilno skupino. Pri uspešni uvedbi opcijskih funkcionalnih skupin na micelij sko površino pri opcijskem razmerju bi bilo možno zagotoviti funkcionalni polimerni micelij, ki bi bil uporaben za vnos zdravila za nekatere organe.

Tako je predmet predloženega izuma, da zagotovimo blok polimer, ki ima funkcionalne skupine na obeh svojih koncih glavne verige, kot polifunkcionalni polimer, ki je sposoben tvorbe polimernega micelij a.

Izumitelji predloženega izuma smo ugotovili, da lahko enostavno izdelamo blok polimer, ki ima zaščiteno ali nezaščiteno amino skupino, karboksilno skupino ali merkapto skupino na enem koncu molekule in različne funkcionalne skupine na drugem koncu, kadar uporabimo alkilenski, fenilenski ali fenil alkilenski derivat, ki ima določeno vrsto zaščitene amino skupine, karboksilne skupine ali merkapto skupine in hidroksilno skupino, kot iniciator žive (living) polimerizacije in kadar sta etilen oksid in laktid ali lakton ali ester (met)akrilne kisline polimerizirana kot monomera, in nadalje, kadar je elektrofilno sredstvo narejeno tako, da reagira, če je potrebno.

Potrdili smo tudi, da blok polimer, dobljen na ta način, tvori polimerni micelij, ki je popolnoma stabilen v vodnem topilu.

Predloženi izum tako zagotavlja blok polimer, ki ima funkcionalne skupine na obeh svojih koncih molekule in ki ima spodnjo formulo (I):

X - O—(C H₂ C H _z 09^4Y^-Z kjer X pomeni alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki ima enega ali dva substituenta, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo amino skupina, blokirana z amino zaščitno skupino, karboksilna skupina, blokirana z karboksilno zaščitno skupino in merkapto skupina, blokirana z merkapto zaščitno skupino, ali fenilna ali fenil alkilna skupina, ki ima zgoraj navedene substituente na benzenskem obroču;

Y pomeni skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo naslednje rekurentne enote.

O o II II

-CCHOCCHO- , I I

R* R²

R³

I

-ch₂cCOOR<

O

II — C (C H₂)-^-0 —

R³

I

-ch₂cI

CN kjer R¹ in R² neodvisno pomenita atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika; R³ pomeni atom vodika ali metilno skupino; R⁴ pomeni alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, ki je po izbiri substituirana s hidroksilno skupino; q pomeni celo število 2-5; Z pomeni funckionalno skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo atom vodika, akriloilna skupina (CH₂=CH-CO-), metakriloilna skupina (CH₂=

C(CH)₃-CO-), vinilbenzilna skupina (CH_? =CH-/Q\-CH₂ - ), alilna skupina (CH₂=CH-CH₂-), p-toluensulfonilna skupina merkapto skupina, alkilna skupina, ki ima amino skupino, ki je po izbiri mono- ali disubstituirana z alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, alkilna skupina, ki ima karboksilno skupino ali njeno estrsko skupino, alkilna skupina, ki ima acetalno skupino, in atom halogena; in m in n neodvisno pomenita celo število 2-10000.

Zgornji blok polimer z lahkoto pripravimo iz živega polimera, ki ima spodnjo formulo (II), v skladu s predloženim izumom. Predloženi izum ne zagotavlja samo postopka za pripravo blok polimera s formulo (I) z uporabo živega polimera, ki ima spodnjo formulo (II), kot izhodnega materiala, ampak tudi živ polimer s formulo (II) per se, ki je uporaben za nadaljnjo izdelavo blok polimera, ki ima hidrofilni ali hidrofobni segment.

X_?(MCH₂CH₂oyY· (II) kjer Xa pomeni alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki ima enega ali dva substituenta, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo amino skupina, blokirana z amino zaščitno skupino, karboksilna skupina, blokirana s karboksilno zaščitno skupino in merkapto skupina, blokirana z merkapto zaščitno skupino, ali pomeni fenilno ali fenil alkilno skupino, ki ima zgoraj navedene substituente v benzenskem obroču;

Y in Ya pomenita skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo skupine, ki imajo naslednje formule

O O

II H

-C-CHOCCHO- m

I I

R’ R²

O

II — C(CH₂)-q-O- in

R³

I

-ch₂-cI

COOR⁴ o o ^{11 11}

-C-CHOCCHO

I I

R¹ R²

O

C C C H 2 )-q~O

R³

I _Θ

-ch₂-c ;

I

COOR⁴

R³

-CH₂-C- in -CH₂-C°

CN kjer R¹ in R² neodvisno pomenita atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika; R³ pomeni atom vodika ali metilno skupino; R⁴ pomeni alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, ki je po izbiri substituirana s hidroksilno skupino; q pomeni celo število 2-5;

M® pomeni kation alkalijske kovine, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo litij, natrij, kalij in cezij;

m in n neodvisno pomenita celo število 2-10000.

Blok polimer z zgornjo formulo (I) tvori, kadar ga obdelamo v topilu, stabilni polimerni micelij, ki vsebuje navedeni blok polimer kot aktivno sestavino. Predloženi izum tako zagotavlja tudi tak polimerni micelj. Za blok polimere s formulo (I) in polimerne micelije, pripravljene iz njih, kot bo razvidno iz njihovih sestavnih komponent, pričakujemo, da bodo imeli visoko bioafiniteto ali biouporabnost. Te blok polimere ali polimerne micelije kot take ali polimere, ki so nadalje pripravljeni iz njih z uporabo ene ali obeh njihovih terminalnih funkcionalnih skupin, lahko zato uporabimo za pripravo materialov, ki so direktno uporabljivi za žive organizme, kot npr. nosilcev za vnos zdravil. Ker predloženi izum zagotavlja polimerni micelij, ki je popolnoma stabilen v vodnem topilu, je polimer v smislu izuma poleg tega uporaben tudi za vnos zdravil za določen organ.

Blok polimer s formulo (I), katerega skupina X je substituirana z amino skupino, karboksilno skupino ali merkapto skupino, ki je lahko zaščitena, nosi prosto funkcionalno skupino na enem terminalu polimera, kadar je zaščiten kot tak ali kadar je deprotektiran. V tej specifikaciji je zaradi prikladnosti navedeni terminal imenovan a- terminal.

Zgoraj navedene zaščitne skupine vključujejo amino zaščitno skupino, karboksi zaščitno skupino in merkapto zaščitno skupino, ki se navadno uporabljajo na tem področju. Katerokoli od teh skupin lahko uporabljamo tako dolgo, dokler jo lahko eliminiramo s hidrolizo ali katalitičnim hidrogeniranjem in nima škodljivih vplivov na polimerizacijo v smislu izuma.

Konkretni primeri amino zaščitnih skupin vključujejo benzilidensko skupino, ki tvori Schiffovo bazo (imino skupino) skupaj z atomom dušika amino skupine, in katere benzenski obroč je lahko substituiran z alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika, zlasti metilno skupino ali atomom halogena, zlasti fluorom ali klorom, prednostno nesubstituirano benzilidensko skupino; alkoksikarbonil z 1 do 5 atomi C, zlasti terc,butoksikarbonilno skupino in sililno skupino s tremi skupinami, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo alkilna skupina z 1 do 3 atomi ogljika in fenilna skupina, zlasti trimetilsilil, trietilsilil in dimetil-fenil silil. Amino skupina, blokirana z amino zaščitno skupino, vključuje ciano skupino, ki tvori amino skupino, kadar je reducirana na določen način.

Konkretni primeri karboksi zaščitne skupine vključujejo alkoksi skupino z 1 do 5 atomi C, ki sestavlja del estra s karboksilno skupino, zlasti metoksi, etoksi, npropoksi, izo-propoksi, n-butoksi, terc.-butoksi, s fenilom substituiran metoksi, zlasti benzil oksi, difenil metoksi in trifenil metoksi. Karboksilna skupina, blokirana s karboksi zaščitno skupino, vključuje ciano skupino, ki tvori karboksilno skupino, kadar je hidrolizirana na določen način.

Konkretni primeri merkapto zaščitne skupine vključujejo fenil, benzil, trimetilsilil, acetil, o-, m-, p-metil benzil, trietilsilil, o-, m-, p-tolil in terc.-butildimetil silil.

Primeri za alkilno skupino, ki sestavlja skupino X, vključujejo take alkilne skupine, ki so sposobne tvorbe ravnoverižne ali razvejene alkilenske skupine, konkretno metilno, etilno, n-propilno, izo-propilno, n-butilno, sek.-butilno, n-pentilno, sek.-pentilno, nheksilno, heptilno in decilno skupino, zlasti metilno, etilno, n-propilno in n-butilno. Skupina X je lahko sestavljena iz fenila ali fenil-alkila, zlasti benzila ali fenetila.

V takem primeru konkretni primeri za skupino X (del Xa), ki ima amino zaščitno skupino, vključujejo, neomejujoče, 1- ali 2-benzalimino etilno skupino, 1-, 2- ali 3benzalimino propilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4-benzalimino butilno skupino, 1-, 2-,

3-, 4- ali 5-benzalimino pentilno skupino, 2-, 3- ali 4-benzalimino fenilno skupino, 2-,

3- ali 4-benzalimino benzilno skupino, 2-, 3-ali 4-benzalimino fenetilno skupino, N,N-(bistrimetilsilil)aminometilno skupino, 1- ali 2-N,N-(bistrimetilsilil)aminoetilno skupino, 1-, 2- ali 3-N, N-(bistrimetilsilil) aminopropilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4-N, N-(bistrimetilsilil)aminobutilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5-N,N(bistrimetilsibl)aminopentilno skupino, 2-, 3-, ali 4-N,N-(bistrimetilsibl)aminofenilno skupino, 2-, 3- ali 4-N,N-(bistrimetilsibl)aminobenzilno skupino, 2-, 3- ali 4-N,N(bistrimetilsibl)aminofenetilno skupino, N-trimetilsibl-N-metilaminometilno skupino, 1- ali 2-N-trimetilsibl-N-metilaminoetilno skupino, 1-, 2- ali 3-Ntrimetilsibl-N-metilarninopropilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4-N-trimetilsibl-Nmetilaminobutilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5-N-trimetilsilil-N-metilaminopentilno skupino, 2-, 3- ali 4-N-trimetiblsibl-N-metilaminofenilno skupino, 2-, 3- ali 4-Ntrimetilsibl-N-metilaminobenzilno skupino, 2-, 3- ali 4-N-trimetilsibl-Nmetilaminofenetilno skupino, N-trimetilsibl-N-etilaminometilno skupino, 1- ali 2-Ntrimetilsibl-N-etilaminoetilno skupino, 1-, 2- ali 3-N-trimetilsibl-N-etilaminopropilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4-N-trimetilsilil-N-etilaminobutilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5N-trimetilsilil-N-etilaminopentilno skupino, 2-, 3- ali 4-N-trhnetilsilil-Netilaminofenilno skupino, 2-, 3- ali 4-N-trimetilsilil-N-etilaminobenzilno skupino, 2-, 3- ali 4-N-trimetilsilil-N-etilaminofenetilno skupino, dimetilaminometilno skupino, 1ali 2-dimetilaminoetilno skupino, 1-, 2- ali 3-dimetilaminopropilno skupino, 1-, 2-, 3ali 4-dimetilaminobutilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5-dimetilaminopentilno skupino, 2, 3- ali 4-dimetilaminofenilno skupino, 2-, 3- ali 4-dimetilaminobenzilno skupino, 2-,

3- ali 4-dimetilaminofenetilno skupino, dietilaminometilno skupino, 1- ali 2dietilaminoetilno skupino, 1-, 2- ali 3-dietilaminopropilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4dietilaminobutilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5-dietilaminopentilno skupino, 2-, 3- ali

4- dietilaminofenilno skupino, 2-, 3- ali 4-dietilaminobenzilno skupino, 2-, 3- ali 4dietilaminofenetilno skupino. V primeru, kadar je zaščitna skupina drugačna od benzilidenske, je zaščitena amino skupina lahko metilamino, etilamino ali propilamino ali ciano skupina.

Konkretni primeri za skupino X (del Xa), ki ima karboksi zaščitno skupino vključujejo, neomejujoče, metoksikarbonil metilno skupino, 1- ali 2-metoksikarbonil etilno skupino, 1-, 2- ali 3-metoksikarbonil propilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4metoksikarbonil butilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5-metoksikarbonil pentilno skupino, 2-, 3- ali 4-metoksikabonil fenilno skupino, 2-, 3- ali 4-metoksikarbonil benzilno skupino, 2-, 3- 4-metoksikarbonil fenetilno skupino, etoksikarbonil metilno skupino, 1- ali 2-etoksikarbonil etilno skupino, 1-, 2- ali 3-etoksikarbonil propilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4-etoksikarbonil butilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5etoksikarbonil benzilno skupino, 2-, 3- ali 4-etoksikarbonil fenilno skupino, 2-, 3- ali

4-etoksikarbonil benzilno skupino, 2-, 3- ali 4-etoksikarbonil fenetilno skupino, terc.butoksikarbonil etilno skupino, 1- ali 2-terc.-butoksikarbonil etilno skupino, 1-, 2- ali 3-terc.-butoksikarbonil propilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4-terc.-butoksikarbonil butilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5-terc.-butoksikarbonil pentilno skupino, 2-, 3- ali 4-terc,butoksikarbonil fenilno skupino, 2-, 3- ali 4-terc.-butoksikarbonil benzilno skupino, 2-, 3- ali 4- terc.-butoksikarbonil fenetilno skupino, nitrilno skupino kot npr. 3cianopropilno skupino.

Konkretni primeri za skupino X (del Xa), ki ima merkapto zaščitno skupino, vključujejo, neomejujoče, fenilmerkapto metilno skupino, 1- ali 2-fenilmerkapto etilno skupino, 1-, 2- ali 3-fenilmerkapto propilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4-fenilmerkapto butilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5-fenilmerkapto pentilno skupino, 2-, 3- ali 4-f enilmerkapto fenilno skupino, 2-, 3- ali 4-fenilmerkapto benzilno skupino, 2-, 3- ali 4fenilmerkapto fenetilno skupino, benzilmerkaptometilno skupino, 1- ali 2benzilmerkapto etilno skupino, 1-, 2- ali 3-benzilmerkapto-propilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4-benzilmerkapto butilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5-benzilmerkapto pentilno skupino, 2-, 3- ali 4-benzilmerkapto fenilno skupino, 2-, 3- ali 4-benzilmerkapto benzilno skupino, 2-, 3- ali 4-benzilmerkapto fenetilno skupino, tolil-merkapto metilno skupino, 1- ali 2-tolilmerkapto etilno skupino, 1-, 2- ali 3-tolilmerkapto propilno skupino, 1-, 2-, 3- ali 4-tolil-merkapto butilno skupino, 1-, 2-, 3-, 4- ali 5tolilmerkapto pentilno skupino, 2-, 3- ali 4-tolilmerkapto fenilno skupino, 2-, 3- ali 4tolilmerkapto benzilno skupino, 2-, 3- ali 4-tolilmerkapto fenetilno skupino, in acetil tioetilno skupino.

Drugi segment Y je poleg oksietilenskega segmenta v formuli (I) skupina, ki je izvedena iz cikličnega diestra, tvorjenega z izpostavitvijo dveh molekul a-hidroksi kisline dehidraciji, in ki ima naslednjo formulo:

O O

II II — C CHO C CHOI I

R’ R² kjer R¹ in R² neodvisno pomenita atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika.

Zgoraj navedeni ciklični diester lahko tvorimo bodisi iz podobnih ali različnih ahidroksi kislin, prednostno pa ga izvedemo iz dveh molekul podobnih a-hidroksi

Ί kislin. V posebno prednostnem primeru za Y pomenita oba R in R bodisi atom vodika ali metilno skupino.

Υ je lahko tudi skupina, izvedena iz takega laktona, kot je tisti, ki ima naslednjo spodnjo formulo, konkretno a-laktona, β-laktona, γ-laktona, δ-laktona ali εlaktona:

O

II

-C-ČCH^Okjer q pomeni celo število 2-5.

Znak q prednostno pomeni celo število 4 ( Y je izveden iz γ-laktona) ali 5 (Y je izveden iz δ-laktona).

Y je lahko nadalje skupina, izvedena (met)akrilonitrila, ki ima naslednjo formulo:

R^s

I

- C H ₂ C - ali

I

COOR⁴ iz estra (met)akrilne kisline ali

R³

I

- CH₂CI

CN kjer R³ pomeni atom vodika ali metilno skupino in R⁴ pomeni alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, ki je substituirana s hidroksilno skupino, ki je po izbiri lahko zaščitena.

Konkretni primeri za R⁴ vključujejo metil, etil, n-propil, n-butil, terc.-butil, 2trimetilsiloksi etil, 2-(terc.-butildimetilsiloksi etil) in 2-hidroksietil. V tej specifikaciji izraza (met)akrilna kislina in (met)akrilonitril vključujeta oba metakrilno kislino in akrilno kislino in metakrilonitril in akrilonitril.

Število m za oksietilenski segment v formuli (I) je lahko katerokoli celo število 2-10 000. V skladu s postopkom priprave v smislu izuma lahko dobimo skoraj mono disperzibilen (monomodalen) segment, ki ima želeno število m, z naravnanjem razmerja količine etilenoksida proti iniciatorju Χ-0 M za živo anionsko polimerizacijo. Blok polimer v smislu izuma tako prikladno uporabimo za izdelavo materialov, uporabnih za žive organizme, in zgornje število m lahko ustrezno dotočimo v skladu s konkretno uporabo polimera.

Glede segmenta Y lahko podobno izberemo katerokoli želeno število n zmed celih števil 2-10000, tako daje porazdelitev molekulske mase popolnoma ozka.

Znak Z pomeni funkcionalno skupino na drugem terminalu (zatem imenovano ωterminal zaradi prikladnosti; terminal na desni strani v strukturi s formulo (I)) poleg a -terminala zgornjega blok polimera.

Čeprav lahko uvedemo katerokoli funkcionalno skupino za Z z elektrofilno substitucijo na anionski delež ω-terminala živega blok polimera s formulo (II), pa prednostno uporabimo glede na smoter predloženega izuma takšno skupino, da izboljšamo biokompatibilnost, ali taksno, kije uporabna za nadaljnje reakcije.

V takem primeru vključujejo Primeri za skupino Z v formuli (I) atom vodika (ki tvori hidroksilno skupino), zlasti kadar je Y izveden iz laktida ali laktona, akriloilno skupino (CH₂=CH-CO-), metakriloilno skupino (CH₂=C(CH₃)-CO-), vinilbenzilno skupino (CH₂ =CH CH_g -) , alilno skupino (CH₂=CH-CH₂-), alkilno skupino, ki ima karboksilno skupino ali njeno estrsko skupino, kot npr. etiloksi karbonilmetilno skupino (C₂H₅OCOCH₂-), metiloksi karbonilmetilno skupino (CH₃OCOCH₂-), karboksimetilno skupino (HOOC-CH₂-), etiloksi karboniletilno skupino (C₂H₅OCOC₂H4-), karboksietilno skupino (HOOC-CH₂CH₂-); alkilno skupino, ki ima aldehid ali njegovo acetalno skupino, kot npr. formiletan (OCH-CH₂CH₂-), 3,3dimetoksi-propan ((CH₃O)₂CHCH₂CH₂-); p-toluensulfonilno skupino (CHj “č O/ θθ2 merkapto skupino; atom halogena, kot so klor, brom in jod; alkilno skupino, ki je po izbiri mono- ali di-substituirana z alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, kot je npr. 2-aminoetil, N-metil-2-amino-etil, N,N-dimetil-2-aminoetil. Merkapto skupino in tiste, navedene za njo, pa lahko uporabimo, le kadar je segment Y izveden iz laktida ali laktona. Kadar je segment Y izveden iz estra (met)akrilne kisline ali (met)akrilonitrila. dodamo npr. etilenoksid ω-terminalu živega blok polimera s formulo (II), tako da se lahko tvori 2-hidroksietibia skupina in nato preko njene hidroksilne skupine lahko uvedemo zgoraj navedeno merkapto skupino, atom halogena in alkilno skupino, ki je po izbiri mono ali disubstituirana z alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika.

Spodnja tabela prikazuje primere značilnega blok polimera v smislu izuma, katerega zgornje skupine (ali segmenti) so združeni eden z drugim v konstitucijo.

Tabela

Χ-0 —(CH_ZC H₂OLh^YV^Z (I) kjer sta m in n vsak zase fakultativno celo število 2-10000.

Spojina št. X	Y	z
1 ^O^CH=N-CH₂CH₂-	0 0 11 II — CCHOCCHO — \| \|	H
2 H₂N-CH₂CH₂-	ch₃ ch₃ 0 0 II II -CCHOCCHO-	H
	ch₃ ch₃ 0 0	0
3 <^CH=N-CH₂CH₂-	II II - CCHOCCHO\| \|	II cc=ch₂
	ch₃ ch₃	1 ch₃
	0 0	0
	II II	II
4 H₂N-CH₂CH₂-	- CCHOCCHO\| \|	cc=ch₂ 1
	ch₃ ch₃	1 ch₃
5 NC-£CH₂bn	0 0 II II — CCHOCCHO —	H
	\| \| ch₃ ch₃ 0 0	0
	II II	II
6 NC-£CH₂br	- CCHOCCHO\| \|	cc=ch₂ t
	ch₃ ch₃	1 ch₃

Spojina št.

Y Z

1	NC—£CH ₂ ^3^-	0 0 II II — CCHOCCHO — 1 I	0 II cch=ch₂
		I 1 ch₃ ch₃
8	NC-eCH₂>3-	0 II -C(CH₂)₅0-	H
9	NC-(CH₂>3-	0 II -C(CH₂)₅0-	0 II cc=ch₂ 1
			ch₃
10	NC-fCHzh-	0 II -C(CH₂)₅0-	0 II cch=ch₂
11	H₂N-eCH₂^r	0 0 II II - CCHOCCHO -	H
		\| \| ch₃ ch₃
12	H₂N-(CH₂tT	0 0 II II — CCHOCCHO — \| \|	0 II CC=CH₂
		CH₃ ch₃	1 ch₃
13	H₂N>CH₂tr	0 0 II II - CCHOCCHO- I 1	0 II cch=ch₂
		1 1 ch₃ ch₃
14	H₂N-(CH₂tT	0 II -C(CH₂)₅O-	H

Spojina št. X

Y Z

15	H₂N-fCH₂)r	0 il -C(CH₂)₅0-	0 II CC=CH₂ 1
16	h₂n-^ch₂·^	0 II -C(CH₂)₅0-	CH₃ 0 II CCH = CH₂
17	NC4CH₂>3-	0 0 II II — CCHOCCHO — \| \|	S0₂©CH₃
18	NC-KHzhr	ch₃ ch₃ 0 0 II II — CCHOCCHO — \| \|	0 II CH₂C0-Bu(t)
19	NC-CCHztr	ch₃ ch₃ 0 0 II II - CCHOCCHO -	(CH₂)₂CH(0CH₂CH₃)
²⁰	H₂N-^CH₂>r	\| \| ch₃ ch₃ 0 0 II II - CCHOCCHO \| \|	so₂<^o)ch₃
21	H₂N-fCH₂ŽT	ch₃ ch₃ 0 0 II II — CCHOCCHO — 1 1	0 II CH₂CO—Bu(t)
22	NC-fCH2^3	1 1 ch₃ ch₃ 0 0 II II -CCHOCCHO-	CH₂CH₂CH0

ch₃ ch₃

Spojina št.	X	Y	z
23	nc-<ch₂>3-	ch₃ 1 -ch₂c- 1	H
24	nc-cch₂>3-	1 COOCHa ch₃ 1 -ch₂c- 1	CH₂CH₂0H
25	NC-fCH₂h-	1 C00CH₃ ch₃ 1 -ch₂c- I	0 II CH₂CH₂OCC=CH₂ 1
26	H₂N-<CH₂^r	1 C00CH₃ ch₃ 1 -ch₂c- I COOCH3 ch₃ 1 -ch₂c- 1	I CH₃ H
27	H₂N-<CH2>4	CH₂CH₂0H
28	HzfHCHih-	1 C00CH₃ CH₃ 1 -ch₂c- 1	0 II -CH₂CH₂0CC=CH₂ J
29	NCHCH₂-}y	1 COOCHa CH₃ 1 -CH₂C-	1 CHa H

C00CH₂CH₂0Si(CH₃)₂

Bu(t)

Spojina št.

X

Y

Z

H₂N-eCH₂hr ch₃

I

-ch₂c- h

I

C00CH₂CH₂0H

H₂N-(CH₂-)t

II

Bu(t)OC-fCH₂>r

II

Bu(t)0C-(CH₂>₂35

II

H0C-C-CH₂)t o

II

HOC-KHzho o II II — CCHOCCHO — I I ch₃ ch₃ o o II II

- CCHOCCHO I I ch₃ ch₃ o o II II

- CCHOCCHOI I ch₃ ch₃ o o II II

- CCHOCCHO —

I I ch₃ ch₃ o o II II

- CCHOCCHOI I ch₃ ch₃ o o II II

- CCHOCCHOI I ch₃ ch₃ o

II cch=ch₂ o

II cc=ch₂

I ch₃ o

II cc=ch₂

I ch₃

Spojina št.

X

Y

Z

37	<^5)cH₂S-(CH₂n-	0 0 II II -CCHOCCHO- H 1 1 ch₃ ch₃
		0 0 II II
38	HS-ACHz^r	-CCHOCCHO- H 1 1 ch₃ ch₃ ch₃ I
39	^5>ch=n-ch₂ch₂-	i -ch₂c- 1 C00CH₂CH₂0Si(CH₃)₂ 1 Bu(t) ch₃ 1
40	h₂n-ch₂ch₂-	-ch₂c- h 1 cooch₂ch₂oh

V zgornji tabeli Bu(t) pomeni -C(CH₃)₃.

Zgoraj navedeni blok polimer, ki ga je treba zagotoviti v smislu predloženega izuma lahko proizvedemo učinkovito v skladu z naslednjimi reakcijskimi shemami.

Reakcijska shema

CH₂-CH₂

X_a-O°M® (A)

X—O—(CH₂CH₂O>_iq-CH₂CH₂O^fciM (B)

O·

O^o^R’ _s ^CH₂)^~

O ali CH₂=C-COOR' pn i er / f Υ-inirdhilai \ monomer

Xg-0—(C H ₂ C H ₂ O €Y) n_j Y _a M ® -—-»>

, » hidroliza (in po izbiri deprotekcija Xa)

X-0-4CH₂CH₂0VY)_i-H

Z-uvedljiv elektrofil (1-1) deprotekcija, če je X- O—(CH₂CH₂0VY)irZ .potrebno-(1-2) ( I — 2) : (kadar je Z C . nukleofil >-so₂-> -X - O—(C H ₂ C H ₂ O¥4^-Z' (1-3) (V zgornji reakciji so znaki Xa, X, M® , Y, Ya in Z, kot je definirano zgoraj, Z’ pa je ostanek, izveden iz nukleofila).

Reakcija od (A) do (II):

Iniciator (A) razredčimo z aprotičnim topilom, nato dodamo etilen oksid in hidrofobni monomer (segment Y-izvedljiv monomer) v tem zaporedju v reakcijski sistem, tako da lahko poteče reakcija polimerizacije. Primeri za aprotično topilo vključujejo benzen, toluen, heksan, tetrahidrofuran in dioksan. Iniciator ima koncentracijo 0,1 do 95 mas.%, prednostno 1 do 70 mas.%, najbolj prednostno 2 do 5 mas.%. Razmerje iniciatorja proti etilenoksidu - čeprav je polimerizacija možna pri kateremkoli razmerju v skladu z želenim številom m, ki gaje potrebno doseči - je 1:1 do 1:10000, prednostno 1:1000 in najbolj prednostno 1:200. Razmerje iniciatorja proti hidrofobnemu monomeru - čeprav je možno katerokoli razmerje v skladu z želenim številom m, ki gaje potrebno doseči - je 1:1 do 1:10000, prednostno 1:1000 in najbolj prednostno 1:200. Reakcijo prednostno vodimo v stekleni cevi pod tlakom ali v avtoklavu. Reakcijska temperatura je -50°C dol50°C, prednostno 0°C-100°C in najbolj prednostno 30°C-50°C. Reakcijski tlak je pribl. 1 do 100 N/cm², prednostno pribl. 10 do 20 N/cm². Glede reakcijskega časa pa etilen oksid pustimo, da reagira normalno 0,01 do 200 ur, prednostno 1 do 100 ur in najbolj prednostno 20 do 50 ur, in potem, ko dodamo hidrofobni monomer v reakcijski sistem, reakcijo nadaljujemo nadaljnjih 0,01 do 200 ur, prednostno 1 do 100 ur in najbolj prednostno 20 do 50 ur.

Tako dobljeni živi blok polimer (II) ima zaščiteno funkcionalno skupino na terminalu iniciatorja (α-terminal) kvantitativno in alkoksid alkalijske kovine na drugem terminalu (ω-terminal). Kadar polimer s formulo (II) obdelamo, npr. s kislino, lahko proizvedemo blok polimer, ki ima funkcionalno skupino, kot so amino skupina, karboksilna skupina in merkapto skupina, na α-terminalu in hidroksilno skupino na ωterminalu (v primeru, kjer je Y izveden iz laktida ali laktona). Ta blok polimer je vključen v blok polimer s formulo (I).

Druge polimere, ki imajo formulo (I), ki imajo različne funkcionalne skupine na ωtenninalu, proizvedemo z dodajanjem elektrofila (reaktant) živemu blok polimeru s formulo (II) v zgornji reakcijski sistem.

Primeri za elektrofil vključujejo spojine, ki imajo naslednjo formulo

R⁵

A-COC=CH₂„

AC H 3 ali

D- CH₂-Q kjer A pomeni skupino, ki tvori aktivni ester, npr. del, ki tvori atom halogena, kot je klor m brom, ali kislinski anhidrid, D pomeni klor, brom ali jod in Q pomeni funkcionalno skupino, ki vsebuje skupino, kot je:

CH=CH₂ ,

CH₂CH₂ (OCHj )₂ .

-ch=ch₂

-COOC₂H₅,

Konkretni primeri za elektrofil vključujejo, neomejujoče, klorid akrilne kisline, anhidrid akrilne kisline, akrilno kislino, klorid metakrilne kisline, anhidrid metakrilne kisline, metakrilno kislino, vinilbenzil klorid, vinilbenzil bromid, alil klorid, alil bromid, alil jodid, klorid p-toluensulfonske kisline, etil kloroacetat, etil bromoacetat, 2-etil kloropropionat in 3,3-dimetoksipropil bromid.

Kadar je Z p-toluensulfonilna skupina in je Y izveden iz glikolida ali laktona, lahko drugo funkcionalno skupino nadalje uvedemo z nukleofilno substitucijo, tako da naredimo, da nukleofilni reagent reagira na ω-terminalu, ki je bil aktiviran s ptoluensulfonsko kislino. Vse te reakcije vodimo po normalnih postopkih. Konkretni primeri zgornjega nukleofilnega reagenta vključujejo, neomejujoče, natrijev hidrogensulfid, kalijev hidrogensulfid, natrijev 2-aminoetoksid, kalijev 2aminoetoksid, in halogen. Zaščitno skupino (estrska skupina itd.) pri X-deležu in/ali Z-deležu dobljenega blok polimera s formulo (I) lahko eliminiramo, če je potrebno, z znano reakcijo hidrolize, redukcije ali katalitične hidrogenacije. Na ta način lahko zagotovimo blok polimer s formulo (I), kjer so funkcionalne skupine na a-terminalu in/ali ω-terminalu sproščene.

Blok polimer s formulo (I) vključuje v svoji molekuli hidrofilni segment in hidrofobni segment. Zato je možno, da naravnamo ravnotežje med hidrofilnostjo in hidrofobnostjo z ustrezno izbiro vrste ali molekulske mase segmentov. Tako je blok polimer s formulo (I) sposoben, da tvori polimerni micelij v topilu.

Obdelovanja za pripravo polimernega micelija, ki je sestavljen iz blok polimera s formulo (I) kot sestavne komponente, vključujejo toplotno in ultrazvočno obdelovanje ter obdelovanje z organskim topilom, ki jih vodimo ločeno ali v kombinaciji. Pri toplotnem obdelovanju zmes ene ali več vrst blok polimerov s formulo (I) raztopimo v vodi in nastalo raztopino segrejemo na 30-100°C. Pri ultrazvočnem obdelovanju zmes ene ali več vrst blok polimerov s formulo (I) raztopimo v vodi in nastalo raztopino obdelujemo v območju od 1 do 20 W, prednostno od 2 do 4 W eno sekundo do 24 ur, prednostno 30 minut do 10 ur, najbolj prednostno od 2 do 4 ure. Pri obdelovanju z organskim topilom zmes ene ali več vrst blok polimerov s formulo (I) raztopimo v organskem topilu in nastalo raztopino dispergiramo v vodi in nato organsko topilo uparimo. Primeri za organsko topilo vključujejo metanol, etanol, tetrahidrofuran, dioksan, kloroform, benzen, toluen, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, dimetilacetamid in metilen klorid. Razmerje vode proti organskem topilu je lahko po izbiri. Vendar je prednostno 1 dolOOO-kratno in prednostno skoraj do 20-kratno. Obdelovanje vodimo pri temperaturi v območju od 0°C do 100 °C, prednostno od 5 do 25 °C. V teh postopkih lahko uporabimo dializo.

V nadaljevanju je predloženi izum pojasnjen bolj podrobno s Primeri, ki nikakor ne omejujejo obsega predloženega izuma.

Primer 1

Priprava polimera, ki ima naslednjo formulo:

O O b c c c || d || d

H₂N- CH₂CH₂O(C H₂C H₂OŽ^-eC C HO C CHOŽ^-H

CH, CH, a a

THF (20 ml), 2-benzaliminoetanol (0,15 g) in kalijev naftalen 0,5 mol/1tetrahidrofuranske raztopine (2 ml) damo v reaktor in mešamo 3 minute v atmosferi argona; izdelamo kalijevo spojino 2-benzaliminoetanola (kalijev 2benzaliminoetoksid).

Etilenoksid (8,8 g) dodamo tej raztopini in mešamo pri sobni temperaturi pri tlaku lxl0⁵ Pa. Potem pustimo, da reagira 2 dni, nato pa dodamo k tej reakcijski raztopini laktid (7,2 g) in mešamo še eno uro. Po vakuumski odstranitvi reagiranega topila dodamo 1 N-klorovodikovo kislino (50 ml), mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in tako odstranimo zaščitno skupino. Nato to zlijemo v hladen propanol in oborimo nastali polimer. Oborino, dobljeno s centrifugalnim ločevanjem, očistimo z liofilizacijo iz benzena. Dobitek je 15,0 g (94 %). Polimer, ki ga dobimo z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen in ima molekulsko maso približno 15000.

V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri s težkim kloroformom dobljenega polimera, je potrjeno, da je ta polimer heterotelekelni oligomer, ki ima tako enote polietilen oksida (PEO) kot tudi polilaktida (PL), in ima kvantitativno amino skupino na α-terminalu in hidroksilno skupino na ω-terminalu. Dolžina verige blok polimera, določena z integralnim razmerjem spektrov, je približno 9000 za PEO in približno 7000 za PL.

Rezultati protonskih nuklearnih magnetnih resonančnih spektrov so naslednji:

‘H-NMR (DMSO), δ (ppm)

1.6 (a: 294 H)

2,8 (b: 2 H)

3.6 (c: 820 H)

5,2 (d: 98 H).

(Znaki a - c ustrezajo atomom vodika v zgornji formuli. Enako se uporablja pri naslednjem).

Primer 2

Priprava polimera, ki ima naslednjo formulo:

O cd dd || b a a d

H₂N — C H₂C HžO(C H₂C H₂O)-jj—6C CH₂CH₂CH₂CH₂O>₇-H

Etilenoksid (8,8 g) dodamo tej raztopini in mešamo pri sobni temperaturi pri tlaku lxlO⁵ Pa. Potem pustimo, da reagira 2 dni, nato pa dodamo k tej reakcijski raztopini δ-valerolakton (5,0 g) in mešamo še eno uro. Po vakuumski odstranitvi reagiranega topila dodamo 1 N-klorovodikovo kislino (50 ml), mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in tako odstranimo zaščitno skupino. Nato to zlijemo v hladen propanol in oborimo nastali polimer. Oborino, dobljeno s centrifugalnim ločevanjem, očistimo z liofilizacijo iz benzena. Dobitek je 12,5 g (90 %). Polimer, ki ga dobimo z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen in ima molekulsko maso približno 14000.

V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri s kloroformskim devteridom dobljenega polimera, je potrjeno, da je ta polimer heterotelekelni oligomer, ki ima tako enote polietilen oksida (PEO) kot tudi ρο1ΐ(δvalerolaktona) (PVL), in ima kvantitativno amino skupino na α-terminalu in hidroksi skupino na ω-terminalu. Dolžina verige blok polimera, določena z integralnim razmerjem spektrov, je približno 800 za PEO in približno 5200 za PVL.

Rezultati protonskih nuklearnih magnetnih resonančnih spektrov so naslednji:

'Η-NMR (DMSO), δ (ppm)

1.7 (a: 208 H)

2,4 (b: 104 H)

2.8 (c: 2 H)

3,6 (d: 904 H).

Primer 3

Priprava polimera, ki ima naslednjo formulo:

c d d d b a

H₂N-CH₂CH_!O(CH_!CH_?O}_f<CH₂C(CH₃) cooch₂ch₂oh e f

Etilenoksid (8,8 g) dodamo tej raztopini in mešamo pri sobni temperaturi pri tlaku lxl0⁵ Pa. Potem pustimo, da reagira 2 dni, nato pa dodamo k tej reakcijski raztopini 2-(trimetilsiloksi)etil metakrilat (10,0 g) in mešamo še eno uro. Po vakuumski odstranitvi reagiranega topila dodamo 1 N-klorovodikovo kislino (50 ml) in mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in tako odstranimo zaščitno skupino. Nato to zlijemo v hladen propanol in oborimo nastali polimer. Oborino, dobljeno s centrifugalnim ločevanjem, očistimo z liofilizacijo iz benzena. Dobitek je 15,0 g (96 %). Polimer, ki ga dobimo z gelno permeacijsko kromatografijo je monomodalen in ima molekulsko maso približno 14000.

V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri s težkim metanolom dobljenega polimera, je potrjeno, daje ta polimer heterotelekelni oligomer, ki ima tako enote polietilen oksida (PEO) kot tudi poli(2-hidroksietil metakrilata) (PHEMA), in ima kvantitativno amino skupino na α-terminalu. Dolžina verige blok polimera, določena z integralnim razmerjem spektrov, je približno 8800 za PEO in približno 7000 za PHEMA.

Rezultati protonskih nuklearnih magnetnih resonančnih spektrov so naslednji:

Ή-NMR (DMSO), δ (ppm) 0,9-1,3 (a: 150 H)

2,0 (b: 100 H)

2.8 (c: 2 H)

3,6 (d: 800 H)

3.8 (e: 100 H)

4,1 (f: 100 H)

Primer 4

Priprava polimera, ki ima naslednjo formulo:

O O e b c c c || d || d

HO C C H 2 C H ₂ O (C H 2 C H ₂ C C H O O CHOž^~H

II I I o CH, CH, a a

THF (20 ml), terc.-butoksikarboniletanol (0,13 g) in kalijev naftalen 0,5 mol/1tetrahidrofuranske raztopine (2 ml) damo v reaktor in mešamo 3 minute v atmosferi argona; izdelamo kalijevo spojino terc.-butoksikarboniletanola (kalijev tercbutoksikarboniletoksid).

Etilenoksid (8,8 g) dodamo tej raztopini in mešamo pri sobni temperaturi pri tlaku lxl0⁵ Pa. Potem pustimo, da reagira 2 dni, nato pa dodamo k tej reakcijski raztopini laktid (7,2 g) in mešamo še eno uro. Po vakuumski odstranitvi reagiranega topila dodamo 1 N-klorovodikovo kislino (50 ml) in mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in tako odstranimo zaščitno skupino. Nato to zlijemo v hladen propanol in oborimo nastali polimer. Oborino, dobljeno s centrifugalnim ločevanjem, očistimo z liofilizacijo iz benzena. Dobitek je 14,0 g (88 %). Polimer, ki ga dobimo z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen in ima molekulsko maso približno 14000.

V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri s težkim kloroformom dobljenega polimera, je potrjeno, da je ta polimer heterotelekelni oligomer, ki ima tako enote polietilen oksida (PEO) kot tudi polilaktida (PL), in ima kvantitativno karboksilno skupino na α-terminalu in hidroksilno skupino na ωterminalu. Dolžina verige blok polimera, določena z integralnim razmerjem spektrov, je približno 8000 za PEO in približno 6000 za PL.

Rezultati protonskih nuklearnih magnetnih resonančnih spektrov so naslednji:

‘H-NMR (DMSO), δ (ppm)

1.6 (a: 252 H)

2,4 (b: 2 H)

3.6 (c: 730 H)

5,2 (d: 84 H)

9,8 (e: 1 H).

Primer 5

Priprava polimera, ki ima naslednjo formulo:

O a b b b || c |[ c

H S C H ₂ C H ₂ O (C H ₂ C H ₂ O C C H O C C H O H

CH_S CH₃a a

THF (20 ml), benziltiol (0,13 g) in kalijev naftalen 0,5 mol/l-tetrahidrofuranske raztopine (2 ml) damo v reaktor in mešamo 3 minute v atmosferi argona; izdelamo kalijevo spojino benziltiola (benziltiokalij).

Etilenoksid (8,8 g) dodamo tej raztopini in mešamo pri sobni temperaturi pri tlaku 1x10⁵ Pa. Potem pustimo, da reagira 2 dni, nato pa dodamo k tej reakcijski raztopini laktid (7,2 g) in mešamo še eno uro. Po vakuumski odstranitvi reagiranega topila dodamo natrijev boran (50 ml) in mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in tako odstranimo zaščitno skupino. Nato to zlijemo v hladen propanol in oborimo nastali polimer. Oborino, dobljeno s centrifugalnim ločevanjem očistimo z liofilizacijo iz benzena. Dobitek je 14,5 g (91 %). Polimer, ki ga dobimo z gelno permeacijsko kromatografijo je monomodalen in ima molekulsko maso približno 16000.

V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri s težkim kloroformom dobljenega polimera, je potrjeno, da je ta polimer heterotelekelni oligomer, ki ima tako enote polietilen oksida (PEO) in polilaktida (PL), in ima kvantitativno merkapto skupino na α-terminalu in hidroksilno skupino na ωterminalu.

Rezultati protonskih nuklearnih magnetnih resonančnih spektrov so naslednji:

'Η-NMR (DMSO), δ (ppm)

1.6 (a: 300 H)

3.6 (b: 800 H)

5,2 (c: 100 H).

Primer 6

Priprava polimera, ki ima naslednjo formulo:

OO O

C d d d |( e || e || f

H₂N-CH₂CH₂0(CH₂CH₂OVe^cCHOCCHOVCC = CH₂

I I I

CH₃ CH₃ CHs a a b

Etilenoksid (8,8 g) dodamo tej raztopini in mešamo pri sobni temperaturi pri tlaku lxlO⁵ Pa. Potem pustimo, da reagira 2 dni, nato pa dodamo k tej reakcijski raztopim laktid (7,2 g) in mešamo še eno uro. Po vakuumski odstranitvi reagiranega topila dodamo 0,1 N-klorovodikovo kislino (50 ml) in mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in tako odstranimo zaščitno skupino. Nato to zlijemo v hladen propanol in oborimo nastali polimer. Oborino, dobljeno s centrifugalnim ločevanjem, očistimo z liofilizacijo iz benzena. Dobitek je 14,0 g (88 %). Polimer, ki ga dobimo z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen in ima molekulsko maso približno 15000.

V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri s težkim kloroformom dobljenega polimera, je potrjeno, da je ta polimer heterotelekelni oligomer, ki ima tako enote polietilen oksida (PEO) in polilaktida (PL), in ima kvantitativno amino skupino na α-terminalu in metakriloilno skupino na ω-terminalu. Dolžina verige blok polimera, določena z integralnim razmerjem spektrov, je približno 8800 za PEO in približno 6800 za PL.

Rezultati protonskih nuklearnih magnetnih resonančnih spektrov so naslednji:

Ή-NMR (DMSO), δ (ppm)

1.6 (a: 283 H)

1,9 (b: 3 H)

2,8 (c: 2 H)

3.6 (d: 800 H)

5,2 (e: 94 H)

5,7, 6,2 (f: 2 H).

Primer 7

Priprava polimera, ki ima naslednjo formulo:

O O a b c c c || d || d

N C - C H ₂ C H ₂ C H ₂ OC H ₂ C H ₂ O C C H O C C H O H

CH₃ ch₃e e

V reaktor damo 20 ml THF, 0,04 g acetonitrila in 2 ml raztopine kalijevega naftalena, raztopljenega v tetrahidrofuranu pri koncentraciji 0,5 mol/1 tetrahidrofurana in nastalo zmes mešamo 3 minute v atmosferi argona, pri čemer se tvori kalijev ciano metil.

Nato k tej nastali raztopini dodamo 4,4 g etilen oksida in nato mešamo pri tlaku 1x10⁵Pa in sobni temperaturi. Po 2 dneh, ko je reakcija končana, dodamo 7,2 g laktida v reakcijsko tekočino in nato to pustimo, da reagira še eno uro. Tako pridobljeno raztopino zlijemo v ohlajen propanol, nato reakcijsko topilo oddestiliramo, da se lahko tvorjeni polimer obori. Centrifugirano oborino očistimo z liofilizacijo iz benzena. Dobitek je 11,0 g (95 %). Iz gelne permeacijske kromatografije je razvidno, da je dobljeni polimer monomodalen in ima številčno povprečno molekulsko maso približno 11000.

Rezultati protonskih nuklearnih magnetnih resonančnih spektrov so naslednji:

'H-NMR (CDC1₃), δ (ppm)

2,4 (a: 2 H)

1,8 (b: 2 H)

3.6 (c: 400 H)

5,2 (d: 50 H)

1.6 (e: 150 H).

Primer 8

Priprava polimera, ki ima naslednjo formulo:

0 o a b c d d || e || e || g

N C - C H ₂ C H ₂ C H ₂ O-fC H ₂ C H ₂ 0>^—6C C H O C C H 0)^—C C = C H j

CH₃ ch₃ ch₃f f h

V reaktor damo 20 ml THF, 0,04 g acetonitrila in 2 ml raztopine kalijevega naftalena, raztopljenega v tetrahidrofuranu pri koncentraciji 0,5 mol/1 tetrahidrofurana in nastalo zmes mešamo 3 minute v atmosferi argona, pri čemer se tvori kalijev ciano metil. V nastalo raztopino dodamo 4,4 g etilenoksida in le-to nato mešamo pri tlaku 1x10⁵ Pa in sobni temperaturi. Po 2 dneh, ko je reakcija končana, dodamo 7,2 g laktida v reakcijsko tekočino in nato pustimo, da reagira še eno uro.

Nato temu sistemu dodamo 10 g anhidrida metakrilne kisline in nato pustimo, da reagira nadaljnji 2 uri pri sobni temperaturi. Proizvedeno raztopino zlijemo v ohlajen propanol, nato pa reakcijsko topilo oddestiliramo, da se lahko tvorjeni polimer obori. Centrifugirano oborino očistimo z liofilizacijo iz benzena. Dobitek je 10,5 g (91 %). Iz gelne permeacijske kromatografije je razvidno, da je dobljeni polimer monomodalen in ima številčno povprečno molekulsko maso približno 11000.

Rezultati protonskih in ogljikovih nuklearnih magnetnih resonančnih spektrov so naslednji.

'Η-NMR (CDC1₃), δ (ppm)

1.6 (f: 150 H)

1.8 (b: 2 H)

1.9 (h: 3 H)

2,4 (a: 2H)

3.6 (c, d: 400 H)

5,2 (e: 50 H)

5,6 (g: 2H)

6,2 (g: 2H) ¹³C-NMR (CDC1₃), δ (ppm)

13,9 (2)*

16,5(10)

18,0(8)

25.2 (3)

64.2 (7)

69.2 (9)

68,8 (4)

70,0 (5, 6)

119,4(1)

126,5(13)

135,2(12)

169,5 (8, 11) * Vsaka številka v oklepaju ustreza atomu ogljika v naslednji formuli:

^{1 2 3 4 5 5 6} 7 J θ 11 13

NC—CH ₂CH ₂CH ₂ o-(CH ₂CH zOž^tt-CH _zCH ₂0 -(CCHOCCHOVC C=CH ' ' II ‘ sl ch₃ ch₃10 ch₃

Primer 9

Priprava polimera, ki ima naslednjo formulo:

O 0 abcd dd || e || e

H₂N - C H 2 C H ₂ C H 2 C H ₂-O-£C H ₂ C H ₂ O>—<C CHOCCHOV-H

I I

CH₃ CH₃f f

200 mg polimera, dobljenga v Primeru 7, raztopimo v 40 ml metanola, nasičenega z amoniakom, in nastalo raztopino hidrogeniramo pri 25°C m tlaku 35xlO³Pa z 0,5 g Raney-Ni-W2. Eno uro kasneje reakcijsko topilo oddestiliramo in tako polimer rekuperiramo z ohlajenim propanolom. Dobitek polimera po liofilizaciji iz benzena je 180 mg (90 %). Iz gelne permeacijske kromatografije je razvidno, da je dobljeni polimer monomodalen in ima številčno povprečno molekulsko maso približno 11000.

Rezultati protonskih in ogljikovih nuklearnih magnetnih resonančnih spektrov so naslednji:

¹ H-NMR (CDC1₃), δ (ppm)

1.6 (b, f: 150 H)

1,8 (c: 2 H)

2.7 (a: 2 H)

3,6 (d: 400 H)

5,2 (e: 50 H) ^{, 3}C-NMR (CDCb), δ (ppm)

16,5 (10)*

25,1(3)

26,4 (2)

40,9(1)

64.2 (7)

68,8 (4)

69.2 (9)

70,0 (5, 6)

169,4 (8) * Vsaka številka v oklepaju ustreza atomu ogljika v naslednji formuli:

2 3 4 5 5 6 7 J J

H ₂ N - CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂0 —(CH ₂CH zO)-^ CH ₂CH ₂0-JCCHOCCHO)-ff-H

8^3 CH₃

Primer 10

Priprava polimernega micelija mg vzorca blok sopolimera, ki ga dobimo v Primeru 1, raztopimo v vodi ali ustrezno pufrani raztopini, tako da lahko dosežemo koncentracijo 0,01 do 0,1 mas./vol.%. Z meritvijo porazdelitve delcev z dinamičnim sipanjem svetlobe potrdimo tvorbo posameznega polimernega micelija s povprečnim premerom zrn 30 nm v raztopini. Kritična micelijska koncentracija tega polimernega micelija je 10 mg/1. Iz rezultatov strukturne analize smo ugotovili, da je ta polimerni micelij nov polimerni micelij, ki ima amino skupino na micelijski površini.

Primer 11

Priprava polimernega micelija mg vzorca blok sopolimera, ki ga dobimo v Primeru 4, raztopimo v vodi ali ustrezno pufrani raztopini, tako da lahko dosežemo koncentracijo 0,01 do 0,1 mas./vol.%. Z meritvijo porazdelitve delcev z dinamičnim sipanjem svetlobe potrdimo tvorbo posameznega polimernega micelija s povprečnim premerom zrn 28 nm v raztopini. Kritična micelijska koncentracija tega polimernega micelija je 11 mg/1. Iz rezultatov strukturne analize smo ugotovili, da je ta polimerni micelij nov polimerni micelij, ki ima karboksilno skupino na micelijski površini.

Primer 12

Priprava polimernega micelija mg vzorca blok sopolimera, ki ga dobimo v Primeru 6, raztopimo v vodi, tako da lahko dosežemo koncentracijo 0,1 mas./vol.%. Z meritvijo porazdelitve delcev z dinamičnim sipanjem svetlobe potrdimo tvorbo posameznega polimernega micelija s povprečnim premerom zrn 30 nm v raztopini. Kritična micelijska koncentracija tega polimernega micelija je 10 mg/1. Benzoil peroksid (0,01 g) solubiliziramo v tej micelijski raztopini in pustimo, da reagira 5 ur pri 80 °C. Po končani reakciji izvedemo dializo proti vodi s frakcionalnim membranskim filtrom za molekulsko maso 12000 in iz rezultatov strukturne analize ugotovimo, da ima polimerni micelij povprečni premer zrn 30 nm; nespremenjeno iz prejšnje reakcije. Micelijski premer se ne spremeni celo z dodajanjem dodecilsulfata, in potrdimo, da so miceliji učinkovito premreženi. Iz rezultatov strukturne analize ugotovimo, da je ta polimerni micelij nov premreženi polimerni micelij, ki ima amino skupino na micelijski površini.

Industrijska uporabljivost

Predloženi izum zagotavlja blok polimer, ki ima na obeh svojih koncih funkcionalne skupine, kot so amino skupina, karboksilna skupina, hidroksilna skupina in merkapto skupina, ki jo ima navadno protein, in ki ima po izbiri vinilno skupino, ki je lahko nadalje polimerizirana. Poleg tega lahko ustrezno naravnamo ravnotežje med hidrofilnostjo in hidrofobnostjo v molekuli. Ta blok polimer lahko tako prednostno uporabimo na področju izdelave in procesiranja biokompatibilnih materialov.

Nadalje je možno, da učinkovito veže molekule živih organizmov, kot npr. protitelesa na polimerne micelijske spojine, ki so proizvedene iz zgornjega polimera in ki imajo na svoji površini funkcionalne skupine, kot so amino skupina, karboksilna skupina in merkapto skupina, ker ima navedeni micelij naslednje značilnosti:

(1) zdravila lahko uvedemo v nukleus micelija (2) zaradi ω-terminalne funkcionalne skupine lahko pripravimo stabilni premreženi micelij (nano sfera) in (3) površinske funkcionalne skupine so stabilne v vodi in so sposobne, da reagirajo z aminom ali tiolom.

Po drugi strani je znano, da se polietilenoksidna veriga, poli-glikolna kislina in polilakton, ki so segmenti, ki sestavljajo blok polimer v smislu izuma, razgradijo v živih organizmih in se zato električni naboj na površini polimernega micelija lahko prosto spremeni. Zaradi teh dejstev lahko pričakujemo, da so polimerne micelijske spojine, ki jih zagotavlja predloženi izum in ki imajo na svoji površini funkcionalne skupine, uporabljive kot i) nosilci za vnos zdravil za določen organ in ii) zdravila, kot npr. diagnostična nanosfera.

Zaradi tega obstaja možnost, da se bo predloženi izum uporabljal na področju medicinskega zdravljenja.

Za

KATAOKA KAZUNORI:

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Blok polimer, označen s tem, da ima spodnjo formulo (I):

X - 0-EC H₂C Η,Ο^Υ^Ζ _(I) kjer X pomeni alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki ima enega ali dva substituenta, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo amino skupina, blokirana z amino zaščitno skupino, karboksilna skupina, blokirana s karboksilno zaščitno skupino in merkapto skupina, blokirana z merkapto zaščitno skupino, ali fenilna ali fenil-alkilna skupina, ki ima zgoraj navedene substituente na benzenskem obroču;

Y pomeni skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo naslednje rekurentne enote:

-CCHOCCHO- „

- C (C H₂)-q-0 - _s

R' R^{1 2}

R³

I

-ch₂cI

COOR⁴ ali

R³

-CHjCI

CN

1 2 · kjer R in R neodvisno pomenita atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika; R³ pomeni atom vodika ali metilno skupino; R⁴ pomeni alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, ki je po izbiri substituirana s hidroksilno skupino; q pomeni celo število 2-5; Z pomeni funckionalno skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo atom vodika, akriloilna skupina (CH₂=CH-CO-), metakriloilna skupina (CH₂=

C(CH)₃-CO-), vinilbenzilna skupina (CH₂ =CH-(OyCH. - ), alilna skupina (CH₂=CH-CH2-), p-toluensulfonilna skupina, merkapto skupina, alkilna skupina, ki ima amino skupino, ki je po izbiri mono- ali disubstituirana z alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, alkilna skupina, ki ima karboksilno skupino ali njeno estrsko skupino, alkilna skupina, ki ima aldehid ali njegovo acetalno skupino, in atom halogena; in m in n neodvisno pomenita celo število 2-10000.
2. Blok polimer po zahtevku 1, označen s tem, da X pomeni alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki je substituirana z amino skupino, karboksilno skupino ali merkapto skupino, ki ni blokirana z zaščitno skupino.
3. Blok polimer po zahtevku 1, označen s tem, da X pomeni alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki je substituirana z amino skupino, blokirano z amino-zaščitno skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavlja alkoksikarbonilna skupina z 1 do 5 atomi ogljika; benzilidensko skupino, katere benzenski obroč je po izbiri substituiran z alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika ali z atomom halogena; sililno skupino, ki ima tri skupine, izbrane iz skupine, ki jo sestavljata alkilna skupina z 1 do 3 atomi ogljika in fenilna skupina; in ciano skupino ali karboksilno skupino, blokirano s karboksi zaščitno skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavlja alkoksi skupina z 1 do 5 atomi ogljika; benziloksi skupino; difenilmetoksi skupino; trifenilmetoksi skupino; in ciano skupino ali merkapto skupino, blokirano z merkapto zaščitno skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavljata fenil in benzil.
4. Blok polimer po zahtevku 1, označen s tem, da X pomeni alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, kije substituirana z amino skupino, blokirano z amino zaščitno skupino, ki je benzilidenska skupina, trimetilsililna skupina ali ciano skupina, ali substituirana s karboksilno skupino, blokirano s karboksi zaščitno skupino, ki je terc.-butoksi skupina.
5. Blok polimer po zahtevku 1, označen s tem, da X pomeni alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki je substituirana z amino skupino ali karboksilno skupino, ki ni blokirana z zaščitno skupino.
6. Blok polimer po zahtevku 1, označen s tem, da Y pomeni rekurentne enote, ki imajo naslednje formule:

O O

II II

-CCHjOCHiO- „ o o

II II

-CCHOCCHO- . I I CH, CH,

O

II

-C-(CH₂>5-0- ,

O

II

-c-fCH₂Yro- .

-CH₂-CH- ali

C 00 alk

C H, I

-ch₂- C C 00 alk kjer alk pomeni alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika, ki je po izbiri substituirana s hidroksilno skupino.
7. Blok polimer po zahtevku 1, označen s tem, da Z pomeni atom vodika, akriloilno skupino ali metakriloilno skupino.
8. Živi blok polimer, označen s tem, da ima naslednjo formulo (II):

X_r0—(CH₂CH₂O>_reYY_fp_rY_a M® (II) kjer Xa pomeni alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki ima enega ali dva substituenta, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo amino skupina, blokirana z amino zaščitno skupino, karboksilna skupina, blokirana s karboksilno zaščitno skupino, in merkapto skupina, blokirana z merkapto zaščitno skupino, ali pomeni fenilno ali fenil alkilno skupino, ki ima zgoraj navedene substituente na benzenskem obroču;

Υ in Ya vsak zase pomenita skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo skupine, ki imajo naslednje formule:

O O O O

H II II II

-C-CHOCCHO- in -C-CHOCCHO® ;

R^:

O

I!

-C(CH₂>q-OR³

I

- CHj-c I

COOR⁴ in in

CH₂-Cin

O

II — C (C H₂)q-0

- CHi-C

R³ 'e

COOR⁴

-CH₂-C

R³'e

CN

CN kjer R¹ in R² neodvisno pomenita atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika; R³ pomeni atom vodika ali metilno skupino; R⁴ pomeni alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, kije po izbiri substituirana s hidroksilno skupino; in q pomeni celo število 2-5;

M® pomeni kation alkalijske kovine, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo litij, natrij, kalij in cezij; in m in n neodvisno pomenita celo število 2-10000.
9. Postopek izdelave blok polimera po zahtevku 1, označen s tem, da obsega naslednje stopnje:

(1) stopnjo v kateri izdelamo živi blok polimer, ki ima naslednjo formulo (II):

Χ-g-O—(C H₂C H₂O3j-fY) _n.j-Y_a M (II) kjer Xa pomeni alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki ima enega ali dva substituenta, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo amino skupina, blokirana z amino zaščitno skupino, karboksilna skupina, blokirana s karboksilno zaščitno skupino, in merkapto skupina, blokirana z merkapto zaščitno skupino, ali pomeni fenilno ali fenil- alkilno skupino, ki ima zgoraj navedene substituente na benzenskem obroču;

Y in Ya vsak zase pomenita skupino, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo skupine, ki imajo naslednje formule:

O O

II II

-C-CHOCCHO- in I I

R* R*

O

II

-C(CH₂>q-O- 'in

R¹

I

-CHj-C- in

COOR⁴

R’

I

CHj-C- ^>1η

CN

O O

II H

-C-CHOCCHO®

I I R’ R¹

O ¹¹ e

-CCCH^O

R³

Ιθ

-CHj-C®

I

COOR⁴ R’ •e

-CH₂-C^y

I

CN kjer R¹ in R² neodvisno pomenita atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika; R³ pomeni atom vodika ali metilno skupino; R⁴ pomeni alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, kije po izbiri substituirana s hidroksilno skupino; in q pomeni celo število 2-5;

M pomem kation alkalijske kovine, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo litij, natrij, kalij in cezij; in m in n neodvisno pomenita celo število 2-10000, da reagira v inertnem topilu z elektrofilom, ki ima naslednjo formulo:

A-COC=CHj,

D-CH₂-Q kjer A pomeni skupino, ki tvori aktivni ester, D pomeni klor, brom ali jod, in Q pomeni

-^Qp>-CH=CH_? , -CH=CH₂ , -COOCjHj ali -ch₂ ch₂ (OCHj )₂ , (2) stopnjo, da pretvorimo, če je potrebno, - SO₂ ^CH3 vez za Ya v merkapto skupino, amino skupino, ki je po izbiri mono- ali di-substituirana z alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika, karboksilno skupino ali atomom halogena, z uporabo ustreznega nukleofilnega reagenta, in (3) stopnjo, da eliminiramo, če je potrebno, zaščitno skupino Xa-ja.
10. Polimerni micelij, označen s tem, da obsega blok polimer po zahtevku 1 kot učinkovito sestavino.