NO314589B1 - Blokkpolymer som har funksjonelle grupper ved begge ender, levende blokkpolymer, fremgangsmåte for fremstilling av blokkpolymeren samtpolymermicelle - Google Patents
Blokkpolymer som har funksjonelle grupper ved begge ender, levende blokkpolymer, fremgangsmåte for fremstilling av blokkpolymeren samtpolymermicelle Download PDFInfo
- Publication number
- NO314589B1 NO314589B1 NO19975584A NO975584A NO314589B1 NO 314589 B1 NO314589 B1 NO 314589B1 NO 19975584 A NO19975584 A NO 19975584A NO 975584 A NO975584 A NO 975584A NO 314589 B1 NO314589 B1 NO 314589B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- denotes
- carbon atoms
- block polymer
- amino
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 153
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 47
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 37
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- -1 methacryloyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 abstract description 21
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 11
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 8
- IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N naphthalene;potassium Chemical compound [K].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 4
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical group CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010550 living polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N potassium;ethenylideneazanide Chemical compound [K+].[CH2-]C#N DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXXMVXXFAJGOQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(O)C(=O)OC(C)(C)C IXXMVXXFAJGOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOXNNAWANDJCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropane Chemical compound CCC(OC)OC UIOXNNAWANDJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLJHFCTYDFUER-UHFFFAOYSA-N 1-bromoprop-2-enylbenzene Chemical compound C=CC(Br)C1=CC=CC=C1 FXLJHFCTYDFUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBOQBILGNEPEB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroprop-2-enylbenzene Chemical compound C=CC(Cl)C1=CC=CC=C1 SLBOQBILGNEPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUGOQZFPNUYUOO-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyloxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO[Si](C)(C)C WUGOQZFPNUYUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZZAIFAQLODKN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1-dimethoxypropane Chemical compound COC(OC)CCBr ODZZAIFAQLODKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOCBALFURHRNV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C([O-])C.[K+] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C([O-])C.[K+] NZOCBALFURHRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JEAVBVKAYUCPAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Cl JEAVBVKAYUCPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M potassium hydrosulfide Chemical compound [SH-].[K+] ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMCKVSHKJJZPND-UHFFFAOYSA-N potassium;2-aminoethanolate Chemical compound [K+].NCC[O-] OMCKVSHKJJZPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLSPRTCKFYWUMC-UHFFFAOYSA-M potassium;phenylmethanethiolate Chemical compound [K+].[S-]CC1=CC=CC=C1 JLSPRTCKFYWUMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C=C ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGYRCRFFCMLBRN-UHFFFAOYSA-N sodium;2-aminoethanolate Chemical compound [Na+].NCC[O-] QGYRCRFFCMLBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/668—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/676—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds in which at least one of the two components contains aliphatic unsaturation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
- C08G65/2618—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing nitrogen
- C08G65/2621—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing nitrogen containing amine groups
- C08G65/2627—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing nitrogen containing amine groups containing aromatic or arylaliphatic amine groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G85/00—General processes for preparing compounds provided for in this subclass
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/02—Polyalkylene oxides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Polyethers (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en blokkpolymer som har funksjonelle grupper ved begge dens ender, en fremgangsmåte for fremstilling derav og dens påføring på polymerisk micelle. Mer detaljert beskriver foreliggende oppfinnelse en polymer som har funksjonelle grupper på begge ender samtidig som den i hovedkjeden har en polyetylenoksydkjede som et hydrofilt segment og en annen kjede avledes fra polyester eller (met)akrylsyrederivat som et hydrofobt segment. Oppfinnelsen vedrører likeledes en levende blokkpolymer, en fremgangsmåte for fremstilling av blokkpolymeren samt polymermicelle.
I foreliggende oppfinnelse innbefatter betegnelsen «polymer» oligomer.
En polymermicelle eller nanosfære bestående av en hydrofil/hydrofob type blokkpolymer hvor en hydrofil polymer som polyetylenoksyd er kombinert med en hydrofob polymer ved det molekylære nivået tiltrekker seg noe oppmerksomhet som en bærer for legemiddellevering eller lignende. Nevnte polymermicelle eller nanosfære har vært fremstilt fra en hydrofil/hydrofob type blokkpolymer hvor en hydrofil polymer er kombinert med hydrofob polymer ved det molekylære nivået.
I konvensjonelle fremgangsmåter for å fremstille en hydrofil/hydrofob type blokkpolymer er det imidlertid en begrensning hos speciene av terminal-funksjonelle grupper som kan innføres, og det har bare vært foreslått blokkpolymerer hvis funksjonelle gruppe er begrenset til metoksy- eller hydroksylgruppe. Dersom valgfrie funksjonelle grupper med hell kunne innføres på micelleoverflaten ved en valgfri proporsjon, ville det bli mulig å tilveiebringe en funksjonell polymermicelle som kunne være nyttig for legemiddel-avlevering til visse organer.
Følgelig er formålet med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en bokkpolymer som har funksjonelle grupper på begge ender av hovedkjeden, som en polyfunksjonell polymer som er i stand til å danne en polymermicelle.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har funnet at det lett kan fremstilles en blokkpolymer som har en beskyttet eller ikke-beskyttet aminogruppe, karboksylgruppe eller merkaptogruppe på en ende av molekylet og forskjellige funksjonelle grupper på den andre enden når et alkylen-, fenylen- eller fenylalkylenderivat som har en viss type av beskyttet aminogruppe, karboksylgruppe eller merkaptogruppe og en hydroksylgruppe anvendes som en levende polymerisasjonsinitiator og når etylenoksyd og laktid eller lakton eller (met)akrylsyreester polymeriseres som monomerer, og videre når elektrofilt middel, om nødvendig, bringes til å reagere.
De har også bekreftet at en blokkpolymer oppnådd på denne måten danner en polymermicelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en blokkpolymer, kjennetegnet ved at den er representert ved formelen (I) nedenfor:
hvor X betegner en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av ublokkert aminogruppe, aminogruppe blokkert med amino-beskyttende gruppe, ublokkert karboksylgruppe, karboksylgruppe blokkert med karboksylbeskyttende gruppe, ublokkert merkaptogruppe og merkaptogruppe blokkert med merkapto-beskyttende gruppe, eller fenyl eller fenyl-alkylgruppe som har de ovenfor nevnte substituenter på benzenringen; Y betegner en gruppe valgt fra gruppen bestående av følgende gjentagne enheter
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre betegner hydrogenatom eller alkylgruppe som har l til 5 karbonatomer; R<3> betegner hydrogenatom eller metylgruppe; R<4> betegner alkylgruppe som har 1 til 5 karbonatomer som er substituert med hydroksylgruppe under visse forhold;
q betegner et helt tall på 2 - 5;
Z betegner funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av hydrogenatom, akryloylgruppe (CH2=CH-CO-), metakryloylgruppe (CH2=C(CH3)-CO-), vinylbenzylgruppe (
), allylgruppe (CH2=CH-CH2-), p-toluensulfonylgruppe (<
), merkaptogruppe, alkylgruppe som har
aminogruppe som er mono- eller disubstituert under visse forhold med alkylgruppe som har 1 til 5 karbonatomer, alkylgruppe som har karboksylgruppe eller dens estergruppe, alkylgruppe som har aldehyd eller dens acetalgruppe og halogenatom; og m og n betegner uavhengig av hverandre et helt tall på 2 - 10.000.
Den ovenfor nevnte blokkpolymeren kan lett fremstilles fra den levende polymeren representert ved følgende formel (IT) ifølge foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor ikke bare en fremgangsmåte for fremstilling av blokkpolymeren av formel (I) med anvendelse av den levende polymeren representert ved den følgende formelen (U) som et utgangsmateriale, men også den levende polymeren av formel (II) per se som er anvendelig for den videre fremstillingen av en blokkpolymer som har hydrofilt eller hydrofobt segment.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig også en levende blokkpolymer, kjennetegent ved følgende formel (H):
hvor Xa betegner en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av ublokkert aminogruppe, aminogruppe blokkert med aminobeskyttende gruppe, ublokkert karboksylgruppe, karboksylgruppe blokkert med karboksylbeskyttende gruppe, ublokkert merkaptogruppe og merkaptogruppe blokkert med merkaptobeskyttende gruppe, eller betegner en fenyl eller fenylalkylgruppe som har de ovenfor nevnte substituentene på benzenringen;
Y og Ya betegner hver en gruppe valgt fra gruppen bestående av gruppene representert ved følgende formler:
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre betegner hydrogenatom eller alkylgruppe inneholdende ltil 5 karbonatomer; R3 betegner hydrogenatom eller metylgruppe; R<4 >betegner alkylgruppe som inneholder 1 til 5 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksylgruppe; og q betegner et helt tall på 2 - 5;
M<®> betegner kation av alkalimetall valgt fira gruppen bestående av litium, natrium, kalium og cesium; og
m og n betegner uavhengig av hverandre et helt tall på 2 -10.000.
Blokkpolymeren av den ovenfor angitte formelen (I) danner, når den behandles i et oppløsningsmiddel, en stabil polymermicelle som inneholder nevnte blokkpolymer som en aktiv bestanddel. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en slik polymermicelle, kjennetegent ved at den innbefatter blokkpolymeren som en effektiv bestanddel.
Som det fremgår fra deres oppbyggende komponenter, ventes blokkpolymeren av formel (I) og polymermiceller fremstilt fra denne å ha høy bioaffinitet eller biotilgjengelighet. Disse blokkpolymerene eller polymermicellene som de er, eller polymerer som videre fremstilles derfra med anvendelse av en eller begge av de terminale funksjonelle gruppene kan derfor anvendes for fremstillingen av materialer som er direkte anvendelige for levende organismer så som bærer for legemiddelavlevering. Siden videre foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en polymermicelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel, er polymeren ifølge oppfinnelsen derfor nyttig også for legemiddel-avlevering til et visst organ.
Blokkpolymeren av formel (I) hvis gruppe X er substituert med aminogruppe, karboksylgruppe eller merkaptogruppe som kan være beskyttet, bærer en fri funksjonell gruppe på en terminal av polymeren når den beskyttes som den er eller når den avbeskyttes. I foreliggende beskrivelse betegnes nevnte terminal a-terminal av hensiktsmessighetsgrunner.
De ovenfor nevnte beskyttende gruppene innbefatter aminobeskyttende grupper, karboksybeskyttende gruppe og merkaptobeskyttende gruppe som er vanlig anvendt innenfor foreliggende felt. Hvilke som helst av disse gruppene kan anvendes så lenge som de kan elimineres ved hjelp av hydrolyse eller katalytisk hydrogenering og ikke har noen negative effekter på den levende polymerisasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Konkrete eksempler på aminobeskyttende gruppe innbefatter benzylidengruppe som danner Schiff-base (iminogruppe) sammen med nitrogenatom av aminogruppe og hvis benzenring kan være substituert med alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer, spesielt metylgruppe eller halogenatom, spesielt fluor eller klor, fortrinnsvis ikke-substituert benzylidengruppe; alkoksykarbonyl inneholdende 1 til 5 karbonatomer, spesielt tert-butoksykarbonylgruppe; og silylgruppe som har tre grupper valgt fra gruppen bestående av alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer og fenylgruppe, spesielt trimetylsilyl, trietylsilyl og dimetyl-fenylsilyl. Aminogruppe blokkert med amino-beskyttende gruppe innbefatter cyanogruppe som danner aminogruppe når den reduseres på en spesiell måte.
Konkrete eksempler på en karboksybeskyttende gruppe innbefatter alkoksygruppe som har 1 til 5 karbonatomer som utgjør en del av ester med karboksylgruppe, spesielt metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy, fenyl-substituert metoksy, spesielt benzyloksy, difenylmetoksy og trifenylrnetoksy. Karboksylgruppe blokkert med karboksy-beskyttende gruppe innbefatter cyanogruppe som danner karboksylgruppe når den hydrolyseres på en spesiell måte.
Konkrete eksempler på merkaptobeskyttende gruppe innbefatter fenyl, benzyl, trimetylsilyl, acetyl, o-, m-, p-metylbenzyl, trietylsilyl, o-, m-, p-tolyl og tert-butyldimetylsilyl.
Eksempler på alkylgruppe som utgjør gruppe X innbefatter slike alkylgrupper som er i stand til å danne rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe, konkret metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, n-heksyl, heptyl og decylgruppe, spesielt metyl, etyl, n-propyl og n-butyl.
Gruppe X kan bestå av fenyl eller fenyl-alkyl, spesielt benzyl eller fenetyl.
I disse tilfeller innbefatter konkrete eksempler på gruppe X (en del av Xa) som har en aminobeskyttende gruppe 1- eller 2-benzaliminoetylgruppe, 1-, 2- eller 3-benzalimino-propylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-benzaliminobutylgruppe, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-benz-aliminopentylgruppe, 2-, 3- eller 4-benzaliminofenylgruppe, 2-, 3- eller 4-benzalimino-benzylgruppe, 2-, 3- eller 4-benzaliminofenetylgruppe, N,N-(bistrimetylsilyI)amino-metylgruppe, 1- eller 2-N, N-(bistrimetylsilyl)aminoetylgruppe, 1-, 2- eller 3-N,N-(bistrimetylsilyl)aminopropylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-N, N-(bistrimetylsilyl)-amino-butylgruppe 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-N, N-(bistrimetylsilyl)aminopentylgruppe, 2-, 3- eller 4-N, N-(bistrimetylsilyl) aminofenylgruppe, 2-, 3- eller 4-N, N-(bistrimetylsilyl)amino-benzylgruppe, 2-, 3- eller 4-N, N-(bistnmetylsilyl) aminofenetylgruppe, N-trimetylsilyl-N-metylaminometylgruppe, 1- eller 2-N-trimetylsilyl-N-metylaminoetylgruppe, 1-, 2-eller 3-N-rrimetylsilyl-N-merylaminopropyl-gruppe, 1 -, 2-, 3- eller 4-N-trimetylsilyl-N-metylaminobutylgruppe, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-N-trimetylsilyl-N-metyIaminopentyl-gruppe, 2-, 3- eller 4-N-trimetylsilyl-N-metylaminofenylgruppe, 2-, 3- eller 4-N-trimetylsilyl-N-metylaminobenzylgruppe, 2-, 3- eller 4-N-trimetylsilyl-N-metyI-aminofenetylgruppe, N-trimetylsilyl-N-etylaminometylgruppe, 1- eller 2-N-trimetylsilyl-N-etylaminoetylgruppe, 1-, 2- eller 3-N-trimetylsilyl-N-etylaminopropylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-N-trimetylsilyl-N-etylaminobutylgruppe, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-N-trimetylsilyl-N-etylaminopentylgruppe, 2-, 3- eller, 4-N-trimetylsilyl-N-etylaminofenylgruppe, 2-, 3-eller 4-N-trimetylsilyl-N-etylaminobenzylgruppe, 2-, 3- eller 4-N-trimetylsilyl-N-etyl-aminofenetylgruppe, dimetylaminometylgruppe, 1- eller 2-dimetylaminoetylgruppe, 1-, 2- eller 3-dimetylaminopropylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-dimetylaminobutylgruppe, 1-, 2-, 3- , 4- eller 5-dimetylaminopentylgruppe, 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenylgruppe, 2-, 3-eller 4-dimetylaminobenzylgruppe, 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenetylgruppe, dietyl-aminometylgruppe, 1- eller 2-dietylaminoetylgruppe, 1-, 2- eller 3-dietylarninopropyl-gruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-dietylaminobutylgruppe, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-dietylaminopentyl-gruppe, 2-, 3- eller 4-dietylaminofenylgruppe, 2-, 3- eller 4-dietylaminobenzylgruppe, 2-, 3- eller 4-dietylaminofenetylgruppe. Når den beskyttende gruppen er forskjellig fra benzyliden, kan den beskyttede aminogruppen være metylamino, etylamino eller propylamino eller cyanogruppe.
Konkrete eksempler på gruppe X (en del av Xa) som har en karboksybeskyttende gruppe innbefatter metoksykarbonylmetylgruppe, 1- eller 2-metoksy-karbonyletylgruppe, 1-, 2-eller 3-metoksykarbonylpropylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-metoksykarbonylbutylgruppe, 1-, 2- , 3-, 4- eller 5-metoksykarbonylpentylgruppe, 2-, 3- eller 4-metoksykarbonylfenyl-gruppe, 2-, 3- eller 4-metoksykarbonylbenzylgruppe, 2-, 3- eller 4-metoksykarbonyl-fenetylgruppe, etoksykarbonylmetylgruppe, 1- eller 2-etoksykarbonyletylgruppe, 1-, 2-eller 3-etoksykarbonylpropylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-etoksykarbonylbutylgruppe, I-, 2-, 3- , 4- eller 5-etoksykarbonylbenzylgruppe, 2-, 3- eller 4-etoksykarbonylfenylgruppe, 2-, 3- eller 4-etoksykarbonylbenzylgruppe, 2-, 3- eller 4-etoksykarbonylfenetylgruppe, tert-butoksykarbonylmetylgruppe, 1- eller 2-tert-butoksykarbonyletylgruppe, 1-, 2- eller 3-tert-butoksykarbonylpropylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-tert-butoksykarbonylbutylgruppe, 1- , 2-, 3-, 4- eller 5-tert-butoksykarbonylpentylgruppe, 2-, 3- eller 4-tert-butoksy-karbonylfenylgruppe, 2-, 3- eller 4-tert-butoksykarbonylbenzylgruppe, 2-, 3- eller 4-tert-butoksykarbonylfenetylgruppe, nitrilgruppe så som 3-cyanopropylgruppe.
Konkrete eksempler på gruppe X (en del av Xa) som har en merkaptobeskyttende gruppe innbefatter fenylmerkaptometylgruppe, 1- eller 2-fenylmerkaptoetylgruppe, 1-, 2- , 3- eller 4-fenylmerkaptobutylgruppe, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-fenylmerkaptopentyl-gruppe, 2-, 3- eller 4-fenylmerkaptofenylgruppe, 2-, 3- eller 4-fenylmerkaptobenzyl-gruppe, 2-, 3- eller 4-fenylmerkaptofenetylgruppe, benzylmerkaptometylgruppe, 1- eller 2-benzylmerkaptoetylgruppe, 1-, 2- eller 3-benzylmerkapto-propylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4- benzyImerkaptobutylgruppe, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-benzylmerkaptopentylgruppe, 2-, 3-eller 4-benzylmerkaptofenylgruppe, 2-, 3- eller 4-benzylmerkaptobenzylgruppe, 2-, 3-eller 4-benzylmerkaptofenetylgruppe, tolyl-merkaptometylgruppe, 1- eller 2-tolyl-merkaptoetylgruppe, 1-, 2- eller 3-tolylmerkaptopropylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-tolyl-merkaptobutylgruppe, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-tolylmerkaptopentylgruppe, 2-, 3- eller 4-tolylmerkaptofenylgruppe 2-, 3- eller 4-tolylmerkaptobenzylgruppe, 2-, 3- eller 4-tolylmerkaptofenetylgruppe og acetyltioetylgruppe.
Et annet segment Y i tilleggjil oksyetylensegmentet i formel (I) er en gruppe som er avledet fra en cyklisk diester dannet ved å underkaste to molekyler av a-hydroksysyre dehydratisering og som er representert ved følgende formel:
■
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre betegner hydrogenatom eller alkylgruppe som har 1 til S karbonatomer.
Den ovenfor nevnte cykliske diester kan dannes fra enten like eller forskjellige ot-hydroksysyrer, men er fortrinnsvis avledet fra to molekyler av lignende a-hydroksysyrer. I et spesielt foretrukket eksempel på Y, betegner både R<1> og R<2> enten hydrogenatom eller metylgruppe.
Y kan også være en gruppe avledet fra et slikt lakton som er representert ved følgende formel, mer konkret a-lakton, B-lakton, y-lakton, 5-lakton eller e-lakton:
hvor q betegner et helt tall på 2 - 5.
Indeksen q betegner fortrinnsvis et helt tall 4 (Y er avledet fra y-lakton) eller 5 (Y er avledet fra 5-lakton).
Y kan videre være en gruppe avledet«vfra (met)akrylsyreester eller (met)akrylonitril som er representert ved følgende formel:
hvor R<3> betegner hydrogenatom eller metylgruppe, og R<4> betegner en alkylgruppe som har 1 til 5 karbonatomer som er substituert med hydroksylgruppe som kan være beskyttet under visse betingelser.
Konkrete eksempler på R<4> innbefatter metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, tert-butyl, 2-trimetylsiloksyetyl, 2-(tert-b'utyldimetylsiloksyetyl) og 2-hydroksyetyl. I foreliggende beskrivelse omfatter betegnelsene (met)akrylsyre og (met)akrylonitril hver metakrylsyre og akrylsyre, og metakrylonitril og akrylonitril.
Angående antallet oksyetylensegmenter i formel (I), kan m være et hvilket som helst helt tall på 2 -10.000. Ifølge fremstillingsfremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse kan tilnærmet mono-dispert (mono-modalt) segment som har ønsket antall m oppnås ved å regulere andelen av mengden av etylenoksyd til mitiatoren X - O" M for den levende anibnpolymerisasjon. Blokkpolymeren ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes derfor hensiktsmessig for fremstillingen av materialer som kan påføres på levende organismer, og det ovenfor angitte antallet m kan hensiktsmessig bestemmes i henhold til konkret anvendelse av polymeren.
Når det gjelder segment Y, kan tilsvarende et hvilket som helst antall n velges fra hele tall 2 - 10.000, slik at molekylvektfordelingen kan være meget smal.
Indeksen Z betegner en funksjonell gruppe på den andre terminalen (heretter betegnet oo-terminal av hensiktsmessighetsgrunner; terminalen på den høyre siden i strukturen med formel (I)) ved siden av a-terminalen av den ovenfor angitte blokkpolymeren.
Selv om en hvilken som helst funksjonell gruppe kan innføres for Z ved hjelp av elektrofil substitusjon reaksjon på amondelen av co-terminalen av den levende blokkpolymeren med formel (H), anvendes fortrinnsvis en slik gruppe for å forbedre bio-kompatibiliteten eller er anvendelig for ytterligere reaksjoner og anvendes fortrinnsvis med tanke på formålet med foreliggende oppfinnelse.
Idet dette er tilfellet, innbefatter eksempler på gruppe Z i formel (I) hydrogenatom (som danner hydroksylgruppe når Y spesielt er avledet fra laktid eller lakton), akryloylgruppe (CH2=CH-CO-), metakryloylgruppe (CH2=C(CH3)-CO-), vinylbenzylgruppe
allylgruppe (CH2=CH-CH2-), alkylgruppe som har
karboksylgruppe eller dens estergruppe så som etoksykarbonylmetylgruppe (C2H5OCOCH2-), metyloksykarbonylmetylgruppe (CH3OCOCH2-), karboksymetylgruppe (HOOC-CH2-), etyloksykarbonyletylgruppe (C2H5OCOC2H4-), karboksyetylgruppe (HOOC-CH2CH2); alkylgruppe som har aldehyd eller dens acetalgruppe så som formyletan (OCH-CH2CH2-), 3,3-dimetoksy-propan ((CH30)2CHCH2CH2-); p-toluensulfonylgruppe
(
); merkaptogruppe, halogenatom så som klor, brom og jod;
alkylgruppe som er mono- eller disubstituert 1 visse tilfeller med alkylgruppe inneholdende 1 til 5 karbonatomer så som 2-aminoetyl, N-metyl-2-aminoetyl, N,N-dimetyl-2-aminoetyl. I realiteten kan merkaptogruppen og de følgende anvendes bare når segmentet Y er avledet fra laktid eller lakton. Når segment Y er avledet fra (met)akrylsyreester eller (met)akrylonitril, adderes etylenoksyd for eksempel, til co-terminalen på den levende blokkpolymeren med formel (H) slik at 2-hydroksy-etylgruppen kan dannes og deretter, via hydroksylgruppen kan det innføres den ovenfor nevnte merkaptogruppen, halogenatomet og alkylgruppen som er mono- eller disubstituert under visse forhold med alkylgruppen inneholdende 1 til 5 karbonatomer.
Tabellen nedenfor viser eksempler på typiske blokkpolymerer ifølge foreliggende oppfinnelse med de ovenfor nevnte gruppene (eller segmentene) som er kombinert med hverandre for, å utgjøre enheten.
I tabellen ovenfor betegner Bu(t) -C(CH3)3.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av den ovenfor omtalte blokkpolymeren, kjennetegnet ved trinnene angitt i den karakteri-serende delen av krav 9.
Den ovenfor nevnte blokkpolymeren som skal tilveiebringes ved foreliggende oppfinnelse kan følgelig effektivt fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjernær.
(Parametrene Xa, X, M®, Y\ Ya og Z i reaksjonen ovenfor er som definert ovenfor, og Z' er en rest avledet fra nukleofil.)
Reaksjon fra (A) til (II):
Initiator (A) fortynnes med aprotisk oppløsningsmiddel og deretter tilsettes etylenoksyd og hydrofob monomer (segment Y-avledbar monomer) i denne rekkefølge til reaksjonssystemet slik at polymerisasjonsreaksjonen kan forløpe. Eksempler på aprotisk oppløsningsmiddel innbefatter benzen, toluen, heksan, tetrahydrofuran og dioksan. Initiatoren har en konsentrasjon på 0,1 til 95 vekt-%, fortrinnsvis 1 til 70 vekt-%, mest foretrukket 2 til 5 vekt-%. Forholdet mellom initiator og etylenoksyd er, selv om polymerisasjonen er mulig ved et hvilket som helst forhold i henhold til det ønskede antall m som skal oppnås, 1:1 til 1:10.000, fortrinnsvis 1:1000, og mest foretrukket 1:200. Når det gjelder forholdet mellom initiator og hydrofob monomer, selv om et hvilket som helst forhold er mulig i henhold til det ønskede antallet n som skal oppnås, er det 1:1 til 1:10.000, fortrinnsvis 1:1000 og mest foretrukket 1:200. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et trykk-glassrør eller i "en autoklav. Reaksjonstemperaturen er -50°C - 150°C, fortrinnsvis 0°C - 100°C, og mest foretrukket 30°C - 50°C. Reaksjonstrykket er 0,1 til 10 kgf/cm<2>/g, fortrinnsvis 1 til 2 kgf/cm2 G. Når det gjelder
reaksjonstid, tillates etylenoksyd å reagere normalt i 0,01 til 200 timer, fortrinnsvis 1 til
tr
100 timer, og mest foretrukket 20 til 50 timer og, etter at hydrofobe monomerer er tilsatt til reaksjonssystemet, fortsettes reaksjonen i ytterligere 0,01 til 200 timer, fortrinnsvis 1 til 100 timer, og mest foretrukket 20 til 50 timer.
Den derved oppnådde levende blokkpolymeren (H) har en beskyttet funksjonell gruppe ved terminalen av initiatoren (a-terminal) kvantitativt og et alkalimetallalkoksyd ved den andre terminalen (©-terminal). Når polymeren med formel (H) behandles med for eksempel syre, kan det fremstilles en blokkpolymer som har en funksjonell gruppe så som aminogruppe, karboksylgruppe og merkaptogruppe ved a-terminal, og en hydroksylgruppe ved ©-terminal (tilfellet hvor Y er avledet fra laktid eller lakton). Denne blokkpolymeren er innbefattet i blokkpolymeren av formel (I).
Andre polymerer representert ved formel (I) som har forskjellige funksjonelle grupper ved ©-terminal fremstilles ved tilsetning av elektrofil (reaktant) til den levende blokkpolymeren av formel (IT) i det ovenfor angitte reaksjonssystemet.
Eksempler på elektrofil innbefatter forbindelser som er representert ved følgende formler hvor A betegner en gruppe som danner en aktiv ester, dvs. en del danner et halogenatom så som klor og brom eller et syreanhydrid, D betegner klor, brom eller jod, og Q betegner en gruppe som inneholder en funksjonell gruppe, så som
Konkrete eksempler på elektrofil innbefatter, men er ikke begrenset til, akrylsyreklorid, akrylsyreanhydrid, akrylsyre, metakrylsyreklorid, metakrylsyreanhydrid, metakrylsyre, vinylbenzylklorid, vinylbenzylbromid, allylklorid, allylbromid, allyljodid, p-toluen-sulfonsyreklorid, etylkloracetat, etylbromacetat, 2-etylklorpropionat og 3,3-dimetoksy-propylbromid.
Når Z er p-toluensulfonylgruppe og når Y er avledet fra glykolid eller lakton, kan en ytterligere funksjonell gruppe videre innføres ved nukleofil substitusjon ved at en nukleofil reagens bringes til å reagere ved co-terminal som er aktivert med p-toluen-sulfonsyre. Disse reaksjonene gjennomføres ved en normal fremgangsmåte. Konkrete eksempler på den ovenfor nevnte nukleofile reagensen innbefatter, men er ikke begrenset til, natriumhydrosulfid, kaliumhydrosulfid, natrium 2-aminoetoksyd, kalium 2-aminoetoksyd og halogen. Den beskyttende gruppen (estergruppen osv.) ved X del og/eller ved Z del av den oppnådde blokkpolymeren med formel (I) kan om nødvendig elimineres med en kjent hydrolysereaksjon, reduksjon eller katalytisk hydrogenerings-reaksjon. På denne måten kan det tilveiebringes en blokkpolymer av formel (I) hvor funksjonelle grupper ved a-terminal og/eller co-terminal frigjøres.
Blokkpolymeren av formel (I) innbefatter i molekylet hydrofilt segment og hydrofobt segment. Det er derfor mulig å regulere balansen mellom hydrofilisitet og hydrofobisitet ved å velge spedes eller molekylvekt av segmentene på hensiktsmessig måte. Følgelig er blokkpolymeren med formel (I) i stand til å danne en polymermicelle i et oppløsningsmiddel.
Behandlinger for å fremstille polymermicelle som består av blokkpolymeren av formel (I) som en bestanddelskomponent, innbefatter varmebehandling, ultralydsbehandling og organisk oppløsningsmiddelbehandling som gjennomføres separat eller i kombinasjon. Når det gjelder varmebehandling, oppløses en blanding av en eller flere typer blokkpolymer med formel (I) i vann, og den resulterende oppløsningen oppvarmes til 30 - 100°C. Når det gjelder ultralydsbehandling, oppløses en blanding av en eller flere typer blokkpolymer av formel (F) i vann og den resulterende oppløsningen behandles i området fra 1 W til 20 W, fortrinnsvis 2 til 4 W, i et sekund til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 10 timer, mest foretrukket 2 til 4 timer. Når det gjelder organisk opp-løsningsmiddelbehandling, oppløses en blanding av en eller flere typer blokkpolymer av formel (I) i et organisk oppløsningsmiddel, og den resulterende oppløsningen dispergeres i vann og derfra avdampes det organiske oppløsningsmiddelet. Eksempler på organiske oppløsningsmidler innbefatter metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, kloroform, benzen, toluen, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid og metylenklorid. Andelen vann til organisk oppløsningsmiddel kan være valgfri. Imidlertid er det fortrinnsvis 1 til 1000 ganger, foretrukket 5 til 20 ganger. Behandlingen gjennomføres ved en temperatur varierende fra 0 til 100°C, fortrinnsvis 5 til 25°C. Dialyse kan anvendes i disse fremgangsmåtene.
I det følgende vil oppfinnelsen bli forklart i større detalj ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1: Fremstilling av en polymer representert ved følgende formel:
THF 20 ml, 2-benzaliminoetanol 0,15 g og kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuran-oppløsning 2 ml ble tilsatt til en reaktor og omrørt i 3 minutter i en argonatmosfære; en kaliumforbindelse av 2-benzaliminoetanol (kalium 2-benzaliminoetoksyd) ble fremstilt. Etylenoksyd 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur under 1 atm. Etter omsetning i to dager ble laktid 7,2 g tilsatt denne reaksjonsoppløsningen og omrørt ytterligere 1 time. Etter vakuumfjernelse av det omsatte oppløsningsmiddelet, ble lN-saltsyre 50 ml tilsatt og omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og den beskyttende gruppen ble fjernet; deretter ble dette heilt i kald propanol og den fremstilte polymeren ble utfelt. Utfellingen som ble oppnådd ved sentrifugeseparasjon, ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Utbyttet var 15,0 g (94%). Polymeren oppnådd med gelgjennomtrengningskromatografi var mono-modal og molekylvekten av polymeren var ca. 15.000.
I henhold til protonkjernemagnetiske resonansspektra med tung kloroform av den oppnådde polymeren, ble denne polymeren bekreftet å være en heterotelechelisk oligomer som har både enheter av polyetylenoksyd (PEO) og polylaktid (PL), og som kvantitativt har aminogruppe på a-terminalen og hydroksylgruppe på ©-terminalen. Kjedelengden av blokkpolymeren bestemt ved det integrale forholdet av spekteret var ca. 9000 for PEO og ca. 7000 for PL.
Resultatene av protonkjernemagnetiske resonansspektra er som følger:
<1> H-NMR (DMSO), 5 (ppm)
1,6 (a: 294 H)
2,8 (b: 2 H)
3,6 (c: 820 H)
5,2 (d: 98 H)
(Markeringene a-c tilsvarer hydrogenatomene i de ovenfor angitte formlene). Det samme gjelder de følgende.) \
Eksempel 2: Fremstilling av en polymer representert ved følgende formel:
THF 20 ml, 2-benzaliminoetanol 0,15 g og kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuran-oppløsning (2 ml) ble tilsatt til en reaktor og omrørt i 3 minutter i en argonatmosfære; kaliumforbindelsen av 2-benzaliminoetanol (kalium 2-benzaliminoetoksyd) ble fremstilt.
Etylenoksyd 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur og ved 1 atm. Etter reaksjon i 2 dager ble 5-valerolakton 5,0 g tilsatt til denne reaksjonsoppløsningen og omrørt i ytterligere 1 time. Etter vakuumfjernelse av det omsatte oppløsningsmiddelet ble 1 N-saltsyre 50 ml tilsatt og omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og den beskyttende gruppen ble fjernet; deretter ble dette heilt i kald propanol og den fremstilte polymeren ble utfelt. Den oppnådde utfellingen fra sentrifugeseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Utbyttet var 12,5 g (90%). Polymeren oppnådd med gelgjennomtrengningskromatografi var mono-modal og molekylvekten av polymeren var ca. 14000.
I henhold til protonkjernemagnetiske resonansspektra med kloroformdeuterid av den oppnådde polymeren ble denne polymeren bekreftet å være en heterotelechelisk oligomer som har både enheter av polyetylenoksyd (PEO) og poly(6-valerolakton)
(PVL), og som kvantitativt har aminogruppe på a-terminalen og hydroksygruppe på co-terminalen. Kjedelengden av blokkpolymeren bestemt ved integralforholdet av spektra var ca. 800 for PEO og ca. 5200 for PVL.
Resultatene av protonkjernemagnetiske resonansspektra er som følger:
'H-NMR (DMSO), 6 (ppm)
1.7 (a: 208 H)
2,4 (b: 104 H)
2.8 (c: 2H)
3,6 (d: 904 H).
Eksempel 3: Fremstilling av polymer representert ved følgende formel:
THF 20 ml, 2-benzaliminoetanol 0,15 g og kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydro-furanoppløsning (2 ml) ble tilsatt til en reaktor og omrørt i 3 minutter i en argon-atmosfære; kaliumforbindelsen av 2-benzaliminoetanol (kalium 2-benzaliminoetoksyd) ble fremstilt.
Etylenoksyd 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur og ved 1 atm. Etter reaksjon i 2 dager ble 2-(trimetylsiloksy)etyl metakrylat 10,0 g tilsatt til denne reaksjonsoppløsningen og ble omrørt i ytterligere 1 time. Etter vakuumfjemelse av det omsatte oppløsningsmiddelet ble 1 N-saltsyre 50 ml tilsatt og omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og den beskyttende gruppen ble fjernet; deretter ble dette heilt i kald propanol og den fremstilte polymeren ble utfelt. Den oppnådde utfellingen fra sentrifugeseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Utbyttet var 15,0 g (96%). Polymeren oppnådd med gelgjennomtrengningskromatografi var mono-modal og molekylvekten til polymeren var ca. 14.000. "
I henhold til protonkjernemagnetiske resonansspektra med tung metanol av den oppnådde polymeren ble denne polymeren bekreftet å være en heterotelechelisk oligomer som har både enheter av polyetylenoksyd (PEO) og poly(2-hydroksyetyl metakrylat) (PHEMA), og som kvantitativt har aminogruppe med a-terminalen. Kjedelengden av blokkpolymeren bestemt ved integralforholdet av spektra var ca. 8800 for PEO og ca. 7000 for PHEMA.
Resultatene av protonkjernemagnetiske resonansspektra er som følger:
'H-NMR (DMSO), 5 (ppm)
0,9-1,3 (a: 150 H)
2.0 (b: 100 H)
2,8 (c:2H)
3,6 (d: 800 H)
3,8 (e: 100 H)
4.1 (f: 100 H)
Eksempel 4: Fremstilling av en polymer representert ved følgende formel:
THF 20 ml, tert-butoksykarbonyletanol 0,13 g og kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetra-hydrofuranoppløsning 2 ml ble tilsatt til en reaktor og omrørt i 3 minutter i en argonatmosfære; kaliumforbindelsen av tert-butoksykarbonyletanol (kalium tert-butoksykarbonyletoksyd) ble fremstilt.
Etylenoksyd 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur og ved 1 atm. Etter reaksjon i 2 dager ble laktid 7,2 g tilsatt til denne reaksjons-oppløsningen og omrørt i ytterligere 1 time. Etter vakuumfjernelse av det omsatte oppløsningsmiddelet ble 1 N-saltsyre 50 ml tilsatt og omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og beskyttende grupper ble fjernet; deretter ble dette heilt i kald propanol og den fremstilte polymeren ble utfelt. Den oppnådde utfellingen fra sentrifugeseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Utbyttet var 14,0 g (88%). Polymeren oppnådd med gel-gjennomti-engningskromatografi var mono-modal og molekylvekten av polymeren var ca. 14,000.
I henhold til protonkjernemagnetiske resonansspektra med tung kloroform av den oppnådde polymeren ble denne polymeren bekreftet å være en heterotelechelisk oligomer som har både enheter av polyetylenoksyd (PEO) og polylaktid (PL) og som kvantitativt har karboksylgruppe ved a-terminalen og hydroksylgruppe på co-terminalen. Kjedelengden av blokkpolymeren bestemt ved integralforholdet av spektra var ca. 8000 for PEO og ca. 6000 for PL.
Resultatene av protonkjernemagnetiske resonansspektra er som følger:
<1>H-NMR (DMSO), 8 (ppm)
1,6 (a: 252 H)
2,4 (b: 2H)
3,6 (c: 730)
5,2 (d: 84 H)
9,8 (e: 1H)
Eksempel 5: Fremstilling av polymer representert ved følgende formel:
THF 20 ml, benzyltiol 0,13 g og kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranopp]øsning 2 ml ble tilsatt til en reaktor og omrørt i 3 minutter i en argonatmosfære; kaliumforbindelsen av benzyltiol (benzyltiokalium) ble fremstilt.
Etylenoksyd 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur og ved 1 atm. Etter reaksjon i 2 dager ble laktid 7,2 g tilsatt til denne reaksjons-oppløsningen og omrørt ytterligere 1 time. Etter vakuumfjernelse av det omsatte oppløsningsmiddelet ble vandig oppløsning av natriumborhydrid 50 ml tilsatt og omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og den beskyttende gruppen ble fjernet; deretter ble dette heilt i kald propanol og den fremstilte polymeren ble utfelt. Utfellingen oppnådd fra sentrifugeseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Utbyttet var 14,5 g (91%). Polymeren oppnådd med gelgjennomtrengningskromatografi var mono-modal og molekylvekten av polymeren var ca. 16.000.
Ifølge protonkjernemagnetiske resonansspektra med tung kloroform av den oppnådde polymeren ble denne polymeren bekreftet å være en heterotelechelisk oligomer som har både enheter av polyetylenoksyd (PEO) og polylaktid (PL) og som kvantitativt har merkaptogruppe på ct-terminalen og hydroksylgruppe på co-terminalen.
Resultatene av proton kjernemagnetiske resonansspektra er som følger:
'H-NMR (DMSO), 5 (ppm)
1,6 (a: 300 H)
3,6 (b: 800 H)
5,2 (c: 100H)
Eksempel 6: Fremstilling av en polymer representert ved følgende formel:
THF 20 ml, 2-benzaliminoetanol 0,15 g og kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuran-oppløsning 2 ml ble tilsatt til en reaktor og omrørt i 3 minutter i en argonatmosfære; en kaliumforbindelse av 2-benzaliminoetanol (kalium 2-benzaliminoetoksyd) ble fremstilt.
Etylenoksyd 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur og
ved 1 atm. Etter reaksjon i 2 dager ble laktid 7,2 g tilsatt til denne reaksjonsopp-løsningen og omrørt i ytterligere 1 time. Etter vakuumfjemelse av det omsatte oppløsningsmiddelet ble 0,1 N saltsyre 50 ml tilsatt og omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og den beskyttende gruppen ble fjernet; deretter ble dette heilt i kald propanol og den fremstilte polymeren ble utfelt. Den oppnådde utfellingen fra sentrifugeseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Utbyttet var 14,0 g (88%). Polymeren oppnådd med gelgjennomtrengningskromatografi var mono-modal og molekylvekten til polymeren var ca. 15-000.
I henhold til protonkjernemagnetiske resonansspektra med tung kloroform av den oppnådde polymeren, ble denne polymeren bekreftet å være en heterotelechelisk oligomer som har både enheter av polyetylenoksyd (PEO) og polylaktid (PL), og som kvantitativt har aminogruppe på a-terminalen og metakryioylgruppe på co-terminalen. Kjedelengden av blokkpolymeren bestemt ved integralforholdet av spektralen var ca. 8800 for PEO og ca. 6800 for PL.
Resultatene av protonkjernemagnetiske resonansspektra er som følger:
<l>H-NMR (DMSO), 8 (ppm)
1,6 (a: 283 H)
1,9 (b: 3H)
2,8 (c: 2H)
3,6 (d: 800 H)
5,2 (e: 94 H)
5,7,6,2 (f: 2H)
Eksempel 7: Fremstilling av en polymer representert ved følgende formel:
En reaktor ble fylt med 20 ml THF, 0,04 g acetonrtril og 2 ml av oppløsning av kaliumnaftalen oppløst i tetrahydrofuran i en konsentrasjon på 0,5 mol/L-tetrahydrofuran, og den resulterende blandingen ble omrørt i 3 minutter i en argonatmosfære og det ble følgelig dannet cyanometylkalium.
Det ble tilsatt 4,4 g etylenoksyd til den resulterende oppløsningen, som deretter ble omrørt ved 1 atm. og ved romtemperatur. Etter at to dagers reaksjon var over, ble 7,2 g laktid tilsatt til reaksjonsvæsken, som deretter ble tillatt å reagere i ytterligere en time. Den derved fremstilte oppløsningen ble heilt i avkjølt propanol, etter at reaksjons-oppløsningsmiddelet var avdestillert, slik at den dannede polymeren kan utfelles. Sentrifugert utfelling ble renset ved frysetørking fra benzen. Utbyttet var 11,0 g (95%). Gelgjennomtrengingskromatografi viste at polymeren oppnådd var mono-modal og hadde en antallsmidlere molekylvekt på ca. 11000.
Resultater av protonkjernemagnetiske resonansspektra var som følger:
•h-NMR (CDC13), 5 (ppm)
2,4 (a: 2H)
1,8 (b: 2H)
3,6 (c: 400 H)
5,2 (d: 50 H)
1,6 (e: 150 H)
Eksempel 8: Fremstilling av en polymer representert ved følgende formel:
En reaktor ble fylt med 20 ml THF, 0,04 g acetonitril og 2 ml oppløsning av kaliumnaftalen oppløst i tetrahydrofuran i en konsentrasjon på 0,5 mol/L-tetrahydrofuran, og den resulterende blandingen ble omrørt i 3 minutter i en argon-atmosfære og det ble følgelig dannet cyanometylkalium.
Det ble tilsatt 4,4 g etylenoksyd til den resulterende oppløsningen, som deretter ble omrørt ved 1 atm og ved romtemperatur. Etter at to dagers reaksjon var over, ble 7,2 g laktid tilsatt til reaksjonsvæsken, som deretter ble tillatt å reagere i ytterligere en time.
Deretter ble det tilsatt 10 g metakrylsyreanhydrid til dette systemet, som deretter ble tillatt å reagere i ytterligere to timer ved romtemperatur. Den derved fremstilte oppløsningen ble heilt i avkjølt propanol, etter at reaksjonsoppløsningsmiddelet var avdestillert, slik at den dannede polymeren kan utfelles. Sentrifugert utfelling ble renset ved frysetørking fra benzen. Utbyttet var 10,5 g (91%). Gelgjennomtrengningskromatografi viste at polymeren oppnådd var mono-modal og hadde en antallsmidlere molekylvekt på ca. 11000.
Resultater av proton- og karbonkjememagnetiske resonansspektra var som følger:
'H-NMR (CDClj), 8 (ppm)
1,6 (f: 150 H)
l,8(b:2H)
1,9 (h: 3H)
2,4 (a: 2H)
3,6 (c, d: 400 H)
5,2 (e: 50 H)
5,6
} (g: 2H)
6,2
,<3>C-NMR (CDCb), 8 (ppm)
13,9(2)<*>;16,5 (10) ;18,0 (8) ;25,2(3) ;64,2 (7) ;69,2 (9) ;68,8 (4) ;70,0 (5,6) ;119,4(1) ;126,5 (13) ;135,2 (12) ;169,5 (8,11) ;<*> Tallene i parenteser tilsvarer hver karbonatomet i følgende formel
Eksempel 9: Fremstilling av en polymer representert ved følgende formel:
Det ble oppløst 200 mg av polymeren oppnådd i Eksempel 7 i 40 ml ammoniakk-mettet metanol, og den resulterende oppløsningen ble hydrogenert ved 25°C og 35 atm ved anvendelse av 0,5 g Raney-Ni-W2. En time senere ble reaksjonsoppløsningsmiddelet avdestillert og følgelig ble polymeren utvunnet med kald propanol. Utbyttet av oppnådd polymer ved frysetørking av benzen var 180 mg (90%). Gelgjennomtrengingskromatografi viste at polymeren oppnådd var mono-modal og hadde en antallsmildere molekylvekt på ca. 11000.
Resultater av proton- og karbonkjernemagnetiske resonansspektra var som følger:
'H-NMR (CDC13), 5(ppm)
1.6 (b, f: 150 H)
1,8 (c:2H)
2.7 (a: 2 H)
3,6 (d: 400 H)
5,2 (e: 50 H)
<13>C-NMR(CDC13), 5(ppm)
16,5 (10)
25,1 (3)
26,4 (2)
40,9(1)
64,2(7)
68,8 (4)
69,2(9)
70,0(5,6)
169,4 (8)
Tallene i parenteser tilsvarer hvert karbonatomet i følgende formel:
Eksempel 10: Fremstilling av polymermicelle:
Blokk-kopolymerprøven 50 mg oppnådd i Eksempel 1 ble oppløst i vann eller en egnet bufret oppløsning slik at konsentrasjonen kan bli 0,01 til 0,1% (w/v). Ved partikkelfordelingsmåling ved dynamisk lysspredning, ble dannelsen av en enkelt polymermicelle med gjennomsnittlig korndiameter på 30 nm bekreftet i oppløsningen. Den kritiske micellekonsentrasjonen av denne polymere micellen var 10 mg/l. Fra resultatene av strukturell analyse ble denne polymermicellen funnet å være en ny polymermicelle som har en aminogruppe på micelleoverflaten.
Eksempel 11: Fremstilling av polymermicelle:
Blokk-kopolymerprøven SO mg oppnådd i Eksempel 4 ble oppløst i vann eller en egnet bufret oppløsning slik at konsentrasjonen kan bli 0,01 til 0,1% (w/v). Med partikkelfordelingsmåling ved dynamisk lysspredning ble dannelsen av en enkelt polymermicelle med gjennomsnittlig korndiameter på 28 nm bekreftet i oppløsningen. Den kritiske micellekonsentrasjonen av denne polymermicellen var 11 mg/l. Fra resultatene av strukturell analyse ble denne polymermicellen funnet å være en ny polymermicelle som har en karboksylgruppe på micelleoverflaten."
Eksempel 12: Fremstilling av polymermicelle:
Blokk-kopolymerprøven SO mg oppnådd i Eksempel 6 ble oppløst i vann slik at konsentrasjonen kan bli 0,1% (w/v). Med partikkelfordelingsmåling ved dynamisk lysspredning ble dannelsen av enkelt polymermicelle med gjennomsnittlig korndiameter 30 nm bekreftet i oppløsningen. Den kritiske micellekonsentrasjonen av denne polymere micellen var 10 mg/l. Benzoylperoksyd 0,01 g ble oppløseliggjort i denne micelleoppløsningen og omsatt i 5 timer ved 80°C. Etter reaksjonen undergikk den dialyse mot vann ved et membranfilter av fraksjonell molekylvekt 12000, og fra resultatene av strukturanalyse ble denne polymermicellen funnet å ha gjennomsnittlig
korndiameter 30 nm, uendret fra før reaksjonen. Micellediameteren ble ikke endret selv i
ved tilsetning av dodecylsulfat, og de,t ble bekreftet at micellen var effektivt tverrbundet. Fra resultatene av strukturell analyse ble denne polymermicellen funnet å være en ny tverrbundet polymermicelle med en aminogruppe på micelleoverflaten.
Industriell anvendelighet
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en blokkpolymer som ved begge ender har funksjonelle grupper så som aminogruppe, karboksylgruppe, hydroksylgruppe og merkaptogruppe som et protein vanligvis har, og som under visse forhold har en vinylgruppe som videre kan polymeriseres. Videre kan balansen mellom hydrofilisitet og hydrofobisitet i molekylet reduseres tilfredsstillende. Denne blokkpolymeren kan derfor med fordel anvendes innenfor feltet fremstilling og bearbeidelse av biokompatible materialer.
Videre er det mulig effektivt å binde molekylet av levende organismer, så som antistoff til de polymere micelleforbindelsene som fremstilles fra den ovenfor nevnte polymeren og som på deres overflate har funksjonelle grupper så som aminogruppe, karboksylgruppe og merkaptogruppe, siden nevnte micelle har følgende egenskaper: 1) Legemidler kan innføres i kjernen av micellen; 2) På grunn av co-terminalfunksjonell gruppe kan det fremstilles en stabil tverrbundet micelle (nanosfære); og 3) Overflatefunksjonelle grupper er stabile i vann og er i stand til å reagere med amin eller tiol.
På den annen side er polyetylenoksydkjeden, poly-glykolsyren og polylaktonet, som er segmenter som utgjør blokkpolymeren ifølge oppfinnelsen kjent for å dekomponeres i levende organismer og derfor kan elektrisk ladning på overflaten av polymermicellen endres fritt. Fra disse fakta kan det ventes at de polymere micelleforbindelsene som tilveiebringes ved foreliggende oppfinnelse og som på overflaten har funksjonelle grupper, vil være anvendlige som i) bærere for legemiddelavlevering til et visst organ og ii) medisin så som diagnostisk nanosfære.
Følgelig er det mulig at foreliggende oppfinnelse kan anvendes innenfor feltet medisinsk behandling.
Claims (10)
1.
Blokkpolymer, karakterisert ved at den er representert ved formel (I) nedenfor:
hvor X betegner en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av ublokkert aminogruppe, aminogruppe blokkert med amino-beskyttende gruppe, ublokkert karboksylgruppe, karboksylgruppe blokkert med karboksylbeskyttende gruppe, ublokkert merkaptogruppe og merkaptogruppe blokkert med merkapto-beskyttende gruppe, eller fenyl eller fenyl-alkylgruppe som har de ovenfor nevnte substituenter på benzenringen;
Y betegner en gruppe valgt fra gruppen bestående av følgende gjentagne enheter
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre betegner hydrogenatom eller alkylgruppe som har 1 til 5 karbonatomer; R<3> betegner hydrogenatom eller metylgruppe; R<4> betegner alkylgruppe som har 1 til S karbonatomer som er substituert med hydroksylgruppe under visse forhold;
q betegner et helt tall på 2 - 5;
Z betegner funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av hydrogenatom, akryloylgruppe ( CH^ =CH- CO-). metakryloylgruppe (CH2=C(CH3)-CO-),
vinylbenzylgruppe ( allylgruppe (CH2=CH-CH2-), p-toluensulfonylgruppe merkaptogruppe, alkylgruppe som har aminogruppe som er mono- eller disubstituert under visse forhold med alkylgruppe som har 1 til 5 karbonatomer, alkylgruppe som har karboksylgruppe eller dens estergruppe, alkylgruppe som har aldehyd eller dens acetalgruppe og halogenatom; og
mogn betegner uavhengig av hverandre et helt tall på 2 -10.000.
2.
Blokkpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at X betegner en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer som er substituert med aminogruppe, karboksylgruppe eller merkaptogruppe som ikke er blokkert med beskyttende gruppe.
3.
Blokkpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at X betegner en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer som er substituert med
aminogruppe blokkert med amino-beskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av alkoksykarbonylgruppe inneholdende 1 til S karbonatomer;
benzylidengruppe hvis benzenring er substituert under visse forhold med alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer eller med halogenatom; silylgruppe inneholdende tre grupper valgt fra gruppen bestående av alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer og fenylgruppe; og cyanogruppe eller karboksylgruppe blokkert med karboksybeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av alkoksygruppe inneholdende 1 til 5 karbonatomer; benzyloksygruppe; difenylmetoksygruppe; trifenylmetoksygruppe; og cyanogruppe, eller merkaptogruppe blokkert med merkapto-beskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående ay fenyl og benzyl.
4.
Blokkpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at X betegner en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer som er substituert med aminogruppen blokkert med aminobeskyttende gruppe som er benzylidengruppe, trimetylsilylgruppe eller cyanogruppe, eller substituert med karboksylgruppe blokkert med karboksybeskyttende gruppe som er tert.-butoksygruppe.
5.
Blokkpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at X betegner en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer som er substituert med aminogruppe eller karboksylgruppe som ikke er blokkert med beskyttende gruppe.
6.
Blokkpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved atY betegner gjentagende enheter representert ved følgende formler:
hvor alk betegner en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksylgruppe.
7.
Blokkpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at Z betegner hydrogenatom, akryloylgruppe eller metakryloylgruppe.
8.
Levende blokkpolymer, karakterisert ved at den er representert ved følgende formel (IT):
hvor Xa betegner en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av ublokkert aminogruppe, aminogruppe blokkert med aminobeskyttende gruppe, ublokkert karboksylgruppe, karboksylgruppe blokkert med karboksylbeskyttende gruppe, ublokkert merkaptogruppe og merkaptogruppe blokkert med merkaptobeskyttende gruppe, eller betegner en fenyl eller fenylalkylgruppe som har de ovenfor nevnte substituentene på benzenringen;
Y og Ya betegner hver en gruppe valgt fra gruppen bestående av gruppene representert ved følgende formler:
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre betegner hydrogenatom eller alkylgruppe inneholdende ltil 5 karbonatomer; R<3> betegner hydrogenatom eller metylgruppe; R<4 >betegner alkylgruppe som inneholder 1 til 5 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksylgruppe; og q betegner et helt tall på 2 - 5;
M<®> betegner kation av alkalimetall valgt fra gruppen bestående av litium, natrium, kalium og cesium; og
m og n betegner uavhengig av hverandre et helt tall på 2 -10.000.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av blokkpolymeren ifølge kravl, karakterisert ved at den innbefatter trinnene:
(1) et trinn hvor den levende blokkpolymeren representert ved følgende formel (II):
hvor Xa betegner en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av ublokkert aminogruppe, aminogruppe blokkert med aminobeskyttende gruppe, ublokkert karboksylgruppe, karboksylgruppe blokkert med karboksylbeskyttende gruppe, ublokkert merkaptogruppe og merkaptogruppe blokkert med merkaptobeskyttende gruppe, eller betegner en fenyl eller fenylalkylgruppe som har de ovenfor nevnte substituentene på benzenringen;
Y og Ya betegner hver en gruppe valgt fra gruppen bestående av gruppene representert ved følgende formler:
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre betegner hydrogenatom eller alkylgruppe som har 1 til 5 karbonatomer; R<3> betegner hydrogenatom eller metylgruppe; R<4> betegner alkylgruppe som inneholder 1 til 5 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksylgruppe; og q betegner et helt tall på 2 - 5;
M<®> betegner kation av alkalimetall valgt fra gruppen bestående av litium, natrium, kalium og cesium; og
m og n betegner uavhengig av hverandre et helt tall på 2 -10.000,
bringes til å reagere i et inert oppløsningsmiddel med en elekrrofil som er representert ved følgende formel:
hvor A betegner en gruppe som danner en aktiv ester, D betegner klor, brom eller jod, og Q betegner
(2) et trinn for om nødvendig å omdanne
bundet til Ya til merkaptogruppe, aminogruppe som eventuelt er mono- eller di-substituert med en alkylgruppe som har 1 til 5 karbonatomer, karboksylgruppe eller halogenatom, med anvendelse av en tilsvarende nukleofil reagens, og
(3) et trinn for om nødvendig å eliminere beskyttelsesgruppen av Xa.
10.
Polymermicelle, karakterisert ved at den innbefatter blokkpolymeren ifølge krav 1 som en effektiv bestanddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20454795 | 1995-08-10 | ||
| PCT/JP1996/002200 WO1997006202A1 (fr) | 1995-08-10 | 1996-08-05 | Polymere sequence pourvu de groupes fonctionnels aux deux extremites |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975584L NO975584L (no) | 1997-12-03 |
| NO975584D0 NO975584D0 (no) | 1997-12-03 |
| NO314589B1 true NO314589B1 (no) | 2003-04-14 |
Family
ID=16492323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975584A NO314589B1 (no) | 1995-08-10 | 1997-12-03 | Blokkpolymer som har funksjonelle grupper ved begge ender, levende blokkpolymer, fremgangsmåte for fremstilling av blokkpolymeren samtpolymermicelle |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929177A (no) |
| EP (1) | EP0844269B1 (no) |
| JP (1) | JP3711288B2 (no) |
| KR (1) | KR19990014879A (no) |
| CN (1) | CN1087317C (no) |
| AT (1) | ATE226604T1 (no) |
| AU (1) | AU726749B2 (no) |
| BR (1) | BR9610053A (no) |
| CA (1) | CA2229068A1 (no) |
| DE (1) | DE69624488T2 (no) |
| HU (1) | HUP9900662A3 (no) |
| IL (1) | IL122021A0 (no) |
| NO (1) | NO314589B1 (no) |
| NZ (1) | NZ313769A (no) |
| RU (1) | RU2174989C2 (no) |
| SI (1) | SI9620107A (no) |
| WO (1) | WO1997006202A1 (no) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9524475D0 (en) * | 1995-11-30 | 1996-01-31 | Zeneca Ltd | Compound preparation and use |
| DE69921366T8 (de) * | 1998-05-07 | 2006-04-27 | Nanocarrier Co., Ltd. | Polyoxyethylenderivate mit einer endständigen, geschützten aminogruppe und verfahren zu deren herstellung |
| DE19930729A1 (de) * | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Achim Goepferich | Blockcopolymere zur Herstellung biomimetischer Oberflächen |
| JP2001048978A (ja) | 1999-08-04 | 2001-02-20 | Nano Career Kk | オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー |
| JP2001131271A (ja) * | 1999-11-04 | 2001-05-15 | Kazunori Kataoka | ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法 |
| CA2389917A1 (en) | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Kazunori Kataoka | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| JP4659937B2 (ja) * | 1999-11-19 | 2011-03-30 | ナノキャリア株式会社 | コア−シェル構造のポリイオンコンプレックスミセル |
| JP2001208754A (ja) * | 2000-01-26 | 2001-08-03 | Kazunori Kataoka | 生物学的な被検体を検出するための組成物 |
| US6927033B2 (en) | 2000-05-11 | 2005-08-09 | Toudai Tlo, Ltd. | Polymer composition for forming surface of biosensor |
| US7217770B2 (en) * | 2000-05-17 | 2007-05-15 | Samyang Corporation | Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof |
| CA2424817A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Quantum Dot Corporation | Cells having a spectral signature, and methods of preparation and use thereof |
| US20050059031A1 (en) * | 2000-10-06 | 2005-03-17 | Quantum Dot Corporation | Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes |
| DE10101387A1 (de) | 2001-01-13 | 2002-07-18 | Merck Patent Gmbh | Polyester mit Methacrylatendgruppen |
| US6939564B2 (en) * | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
| US7094810B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-08-22 | Labopharm, Inc. | pH-sensitive block copolymers for pharmaceutical compositions |
| KR100566911B1 (ko) | 2001-06-25 | 2006-04-03 | 주식회사 삼양사 | 약물 전달체용 음이온기-함유 양친성 블록 공중합체 및 그의 양이온성 약물과의 복합체 |
| CA2450949C (en) * | 2001-06-28 | 2009-04-28 | John Samuel | Methods and compositions for polyene antibiotics with reduced toxicity |
| US7009033B2 (en) * | 2001-07-02 | 2006-03-07 | Polymer Source Inc. | Heterofunctional polyethylene glycol and polyethylene oxide, process for their manufacture |
| JP4063510B2 (ja) * | 2001-07-13 | 2008-03-19 | ナノキャリア株式会社 | 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤 |
| AU2002319922B2 (en) * | 2001-07-14 | 2004-12-16 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Positively charged amphiphilic block copolymer as drug carrier and complex thereof with negatively charged drug |
| EP1428871B1 (en) | 2001-07-26 | 2008-08-27 | Transparent Inc. | Cultured cell construct containing spheroids of cultured animal cells and utilization thereof |
| US6592899B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-07-15 | Macromed Incorporated | PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water |
| US8778322B2 (en) * | 2001-10-18 | 2014-07-15 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | pH responsive biodegradable polylactic acid derivatives forming polymeric micelles and uses thereof for poorly water soluble drug delivery |
| KR100492805B1 (ko) * | 2001-10-18 | 2005-06-07 | 주식회사 삼양사 | 안정성이 향상된 고분자 미셀 조성물 |
| KR100531269B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2005-11-28 | 주식회사 삼양사 | 수용액에서 안정한 미셀 또는 나노 파티클을 형성하는고분자 조성물 |
| EP1489415A4 (en) | 2002-03-11 | 2006-02-22 | Toudai Tlo Ltd | POLY (ETHYLENE OXIDE) SURFACE WITH BRUSH TYPE STRUCTURE HAVING HIGH DENSITY |
| US20040005351A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-01-08 | Kwon Glen S. | Polymeric micelle formulations of hydrophobic compounds and methods |
| KR100502840B1 (ko) * | 2002-09-04 | 2005-07-21 | 학교법인 포항공과대학교 | 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물 |
| WO2004034992A2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Encapsulation and deaggregation of polyene antibiotics using poly(ethylene glycol)-phospholipid micelles |
| EP1555984B1 (en) * | 2002-10-21 | 2008-03-12 | L'oreal | Process for dissolving lipophilic compounds, and cosmetic composition. |
| KR20050054129A (ko) * | 2003-12-04 | 2005-06-10 | 주식회사 삼양사 | 고분자 미셀을 형성하는 생분해성 분지형 폴리락트산유도체, 및 그의 제조방법 및 용도 |
| CA2549524A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Encapsulation of chemical compounds in fluorous-core and fluorous-inner-shell micelles formed from semifluorinated-block or fluorinated-block copolymers |
| JPWO2005073370A1 (ja) * | 2004-01-31 | 2008-01-10 | 株式会社トランスパレント | 酵素複合体 |
| EP1796690A4 (en) * | 2004-09-22 | 2011-08-03 | Cartilix Inc | KNORPELFÜLLVORRICHTUNG |
| NZ556290A (en) * | 2005-01-04 | 2010-11-26 | Intezyne Technologies Inc | Synthesis of hybrid block copolymers and uses thereof |
| EP1848460A4 (en) * | 2005-02-11 | 2008-03-12 | Intezyne Technologies Inc | SYNTHESIS OF HOMOPOLYMERS AND COPOLYMERS SEQUENCES |
| PT2656840E (pt) | 2005-06-09 | 2016-01-20 | Univ Tokyo | Métodos para produção de compostos de coordenação de complexos de platina |
| CN1304451C (zh) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | 华东师范大学 | 端醛基聚氧乙烯－二乙三胺五乙酸嵌段聚合物及其合成方法 |
| US8592385B2 (en) | 2006-03-01 | 2013-11-26 | The University Of Tokyo | Polymer micelle complex including nucleic acid |
| WO2007102608A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Nanocarrier Co., Ltd. | 疎水性化合物の安定化剤 |
| EP2011516A4 (en) * | 2006-04-24 | 2010-06-23 | Nanocarrier Co Ltd | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A POLYMERIC MICELLE THAT CONTAINS A CHEMICAL PRODUCT OF LOW MOLECULAR WEIGHT ENCAPSULATED IN IT |
| US8147868B2 (en) | 2006-07-18 | 2012-04-03 | Nanocarrier Co., Ltd. | Physiologically active polypeptide- or protein-encapsulating polymer micelles, and method for production of the same |
| MX2009003092A (es) * | 2006-09-22 | 2009-05-08 | Labopharm Inc | Composiciones y metodos para suministro de farmaco dirigido a ph. |
| JP5277599B2 (ja) * | 2006-09-29 | 2013-08-28 | 日油株式会社 | 生分解性ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法 |
| JP5271715B2 (ja) | 2006-11-22 | 2013-08-21 | 国立大学法人 東京大学 | ジスルフィド架橋高分子ミセルを用いた環境応答性ｓｉＲＮＡキャリア |
| JP5569899B2 (ja) * | 2006-11-28 | 2014-08-13 | ウィスコンシン・アラムナイ・リサーチ・ファウンデーション | 揮発性のフッ化麻酔薬を静脈内送達するためのフルオロポリマーベースのエマルション |
| US20100137206A1 (en) * | 2006-12-15 | 2010-06-03 | The Governors Of The University Of Alberta | Novel ligand guided block copolymers for targeted drug delivery |
| US8900562B2 (en) * | 2007-01-12 | 2014-12-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Semi-fluorinated block copolymers for delivery of therapeutic agents |
| WO2008151019A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Extended release of bioactive molecules from silicone hydrogels |
| US8075909B2 (en) * | 2007-09-04 | 2011-12-13 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Contact lens based bioactive agent delivery system |
| EP2284210B1 (en) | 2008-04-30 | 2017-12-06 | The University of Tokyo | Charge conversional ternary polyplex |
| WO2009133647A1 (ja) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | 国立大学法人筑波大学 | 高分子化環状二トロキシドラジカル化合物およびその使用 |
| WO2009157279A1 (ja) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | ナノキャリア株式会社 | シスプラチン配位化合物の液体組成物 |
| WO2009157561A1 (ja) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | 独立行政法人科学技術振興機構 | Mri造影能を有する重合体－金属錯体複合体、並びにそれを用いたmri造影用及び／又は抗腫瘍用組成物 |
| JP5327800B2 (ja) * | 2009-07-31 | 2013-10-30 | 独立行政法人国立高等専門学校機構 | カルボキシル基を末端基とするポリオキシアルキレン誘導体の製造 |
| JP5522361B2 (ja) * | 2009-09-18 | 2014-06-18 | 国立大学法人 筑波大学 | ガンの中性子捕捉療法を可能とする架橋型ホウ素内包ミセル |
| CA2775747A1 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Sanford Burnham Medical Research Institute | Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds |
| JP4829351B2 (ja) | 2010-02-05 | 2011-12-07 | ナノキャリア株式会社 | 易崩壊型ポリマーミセル組成物 |
| JP2013525285A (ja) | 2010-04-08 | 2013-06-20 | サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート | 化合物の送達を増強するための方法および組成物 |
| JP5843763B2 (ja) | 2010-05-21 | 2016-01-13 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | 物質内包ベシクル及びその製造方法 |
| CA2804815C (en) | 2010-07-09 | 2016-06-07 | The University Of Tokyo | Nucleic acid delivery composition and carrier composition, pharmaceutical composition using the same, and method for nucleic acid delivery |
| CA2819635A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Spinal Modulation, Inc. | Directed delivery of agents to neural anatomy |
| WO2012118778A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides |
| US10166295B2 (en) | 2011-06-02 | 2019-01-01 | Opko Biologics Ltd. | Pegylated OXM variants |
| US10179801B2 (en) | 2011-08-26 | 2019-01-15 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides |
| KR101286854B1 (ko) * | 2011-09-29 | 2013-07-17 | 중앙대학교 산학협력단 | 폴리락트산（ａ）과 폴리에틸렌글리콜（ｂ）로 이루어진 ｂａｂ형 삼중 블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물전달체 |
| PE20150181A1 (es) | 2012-06-04 | 2015-02-28 | Opko Biolog Ltd | Variantes de oxm pegilada |
| CN103059289A (zh) * | 2013-01-08 | 2013-04-24 | 东南大学 | 一种聚乙二醇修饰的d-氨基葡萄糖及其合成和应用 |
| EP2962752A4 (en) | 2013-03-01 | 2016-09-07 | Japan Science & Tech Agency | VESICLE CONTAINING A SUBSTANCE, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| RU2015153913A (ru) | 2013-05-17 | 2017-06-22 | Нанокэрриер Ко., Лтд. | Полимерная мицеллярная фармацевтическая композиция |
| JP2015046867A (ja) | 2013-07-31 | 2015-03-12 | 株式会社リコー | 撮像装置 |
| JP6108369B2 (ja) | 2013-08-06 | 2017-04-05 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | 核酸内包高分子ミセル複合体及びその製造方法 |
| US9801958B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-10-31 | The University Of Tokyo | Polymer nanoparticle composite and composition for MRI imaging including same |
| JP5971264B2 (ja) | 2014-01-10 | 2016-08-17 | Ｊｆｅスチール株式会社 | 極厚肉油井管用ねじ継手 |
| US10500246B2 (en) | 2015-06-25 | 2019-12-10 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques |
| US20170044316A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Gelest Technologies, Inc. | Bifunctional Poly(alkyleneoxides) with Aminoalkyl and Unsaturated Termini and Derivatives Thereof |
| JP7067959B2 (ja) * | 2017-03-08 | 2022-05-16 | 三洋化成工業株式会社 | 環状化合物組成物及びその製造方法 |
| WO2018204392A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof |
| KR20190119433A (ko) * | 2018-04-12 | 2019-10-22 | 삼성전자주식회사 | 양자점 소자 및 전자 장치 |
| EP3900704B1 (en) * | 2018-12-17 | 2023-11-01 | GI Cell, Inc. | Block copolymer comprising hydrophilic first block, hydrophobic second block, and functional group capable of specifically binding to thiol |
| CA3127985A1 (en) | 2019-02-04 | 2020-08-13 | University Of Tartu | Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU200698B (en) * | 1984-05-25 | 1990-08-28 | Vestar Inc | Process for stabilizing micellar particles |
| US5008109A (en) * | 1984-05-25 | 1991-04-16 | Vestar, Inc. | Vesicle stabilization |
| JPH02224822A (ja) * | 1989-02-27 | 1990-09-06 | Rikio Atobe | ベンダー用金型装置 |
| JPH02242822A (ja) * | 1989-03-16 | 1990-09-27 | Hodogaya Chem Co Ltd | ポリオキシアルキレン誘導体の製法 |
| JP2626654B2 (ja) * | 1990-03-31 | 1997-07-02 | 科学技術振興事業団 | 標的指向性高分子医薬化合物及びその中間体 |
| JPH0499731A (ja) * | 1990-08-15 | 1992-03-31 | Yoshiyuki Koyama | 高分子キヤリアーおよびそれを用いた複合体 |
| US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| JPH05117385A (ja) * | 1991-10-31 | 1993-05-14 | Res Dev Corp Of Japan | ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤 |
| KR940003548U (ko) * | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| AU6521094A (en) * | 1993-03-18 | 1994-10-11 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon, The | Chemical functionalization of polymers |
| KR0148704B1 (ko) * | 1994-01-10 | 1998-08-17 | 김상응 | 생체분해성 약물전달용 고분자 |
| JPH07247355A (ja) * | 1994-03-10 | 1995-09-26 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | オリゴオキシアルキレン誘導体および生体適合性材料 |
| JP3481318B2 (ja) * | 1994-09-30 | 2003-12-22 | 剛 遠藤 | リビングポリマーの生長末端の変換とブロック共重合体の製造方法 |
| JP3485404B2 (ja) * | 1994-11-24 | 2004-01-13 | 竹本油脂株式会社 | ポリオレフィン系繊維用耐久親水処理剤及びこれを用いるポリオレフィン系繊維への耐久親水性付与方法 |
-
1996
- 1996-08-05 SI SI9620107A patent/SI9620107A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-05 AT AT96925998T patent/ATE226604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-05 KR KR1019970708224A patent/KR19990014879A/ko active IP Right Grant
- 1996-08-05 CA CA002229068A patent/CA2229068A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-05 BR BR9610053A patent/BR9610053A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-08-05 DE DE69624488T patent/DE69624488T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-05 JP JP50831597A patent/JP3711288B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-05 AU AU66310/96A patent/AU726749B2/en not_active Expired
- 1996-08-05 CN CN96196186A patent/CN1087317C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-05 HU HU9900662A patent/HUP9900662A3/hu unknown
- 1996-08-05 NZ NZ313769A patent/NZ313769A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-05 WO PCT/JP1996/002200 patent/WO1997006202A1/ja active IP Right Grant
- 1996-08-05 US US09/011,329 patent/US5929177A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-05 RU RU98104071/04A patent/RU2174989C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-05 EP EP96925998A patent/EP0844269B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-05 IL IL12202197A patent/IL122021A0/xx unknown
- 1997-12-03 NO NO19975584A patent/NO314589B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5929177A (en) | 1999-07-27 |
| NO975584L (no) | 1997-12-03 |
| DE69624488D1 (de) | 2002-11-28 |
| BR9610053A (pt) | 1999-07-06 |
| HUP9900662A2 (hu) | 1999-06-28 |
| SI9620107A (sl) | 1998-10-31 |
| JP3711288B2 (ja) | 2005-11-02 |
| KR19990014879A (ko) | 1999-02-25 |
| NZ313769A (en) | 2000-02-28 |
| CN1087317C (zh) | 2002-07-10 |
| EP0844269A1 (en) | 1998-05-27 |
| WO1997006202A1 (fr) | 1997-02-20 |
| EP0844269B1 (en) | 2002-10-23 |
| CN1192759A (zh) | 1998-09-09 |
| CA2229068A1 (en) | 1997-02-20 |
| ATE226604T1 (de) | 2002-11-15 |
| NO975584D0 (no) | 1997-12-03 |
| AU726749B2 (en) | 2000-11-16 |
| DE69624488T2 (de) | 2003-06-26 |
| IL122021A0 (en) | 1998-03-10 |
| HUP9900662A3 (en) | 2006-04-28 |
| EP0844269A4 (en) | 1999-01-27 |
| AU6631096A (en) | 1997-03-05 |
| RU2174989C2 (ru) | 2001-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314589B1 (no) | Blokkpolymer som har funksjonelle grupper ved begge ender, levende blokkpolymer, fremgangsmåte for fremstilling av blokkpolymeren samtpolymermicelle | |
| Roy et al. | RAFT polymerization of methacrylates containing a tryptophan moiety: controlled synthesis of biocompatible fluorescent cationic chiral polymers with smart pH-responsiveness | |
| CN1754893A (zh) | 用于基于酶电化学的传感器的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物 | |
| CN112375191B (zh) | 嵌段共聚物及其制备方法和应用 | |
| CN109232885B (zh) | 一种改性树枝状pamam聚合物及其制备方法与应用 | |
| US20090215167A1 (en) | Cationic graft-copolymer for non-viral gene delivery vector | |
| CN113292711B (zh) | 一种合成荧光功能型聚酯基双亲高分子的方法 | |
| JPH07101965A (ja) | アルコキシシラン化合物 | |
| Farmer et al. | Synthesis of Poly (propylene oxide)–Poly (N, N′-dimethylacrylamide) Diblock Copolymer Nanoparticles via Reverse Sequence Polymerization-Induced Self-Assembly in Aqueous Solution | |
| JP2008297534A (ja) | リポポリマー | |
| MXPA98001148A (en) | Block polymer that has functional groups in its two extreme | |
| Mbarushimana | Anionic polymerization of activated aziridines | |
| JPH07247355A (ja) | オリゴオキシアルキレン誘導体および生体適合性材料 | |
| JP2009274998A (ja) | 遺伝子導入剤及びその製造方法並びに核酸複合体 | |
| JP2004331637A (ja) | 二官能性架橋剤モノマーとその製造法及びポリマー架橋体 | |
| JP2010065202A (ja) | 両親媒性イタコン酸エステル及びその重合体 | |
| JP4169862B2 (ja) | スターポリマーの製法 | |
| CN106957401B (zh) | 一种胆固醇基团锚定的聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯聚合物及其合成方法和应用方法 | |
| WO2024130674A1 (zh) | 一种两亲性聚合物的制备方法 | |
| WO2024130673A1 (zh) | 一种聚合物及其制备方法 | |
| JP2004256676A (ja) | ポリ（エチレンオキシド）誘導体およびその重合開始剤としての用途 | |
| JP4231112B2 (ja) | （メタ）アクリル酸系エステル、重合体及び製造方法 | |
| CN118325070A (zh) | 一种抗菌聚类肽及其用途 | |
| JPH07101967A (ja) | アンモニウムホスフェイト誘導体および製造方法 | |
| Dong et al. | Synthesis of Novel pH-responsive PEGylated Zwitterionic Triblock Copolymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |