RU2174989C2 - Блок-полимер, имеющий функциональные группы на обоих концах - Google Patents

Блок-полимер, имеющий функциональные группы на обоих концах Download PDF

Info

Publication number
RU2174989C2
RU2174989C2 RU98104071/04A RU98104071A RU2174989C2 RU 2174989 C2 RU2174989 C2 RU 2174989C2 RU 98104071/04 A RU98104071/04 A RU 98104071/04A RU 98104071 A RU98104071 A RU 98104071A RU 2174989 C2 RU2174989 C2 RU 2174989C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
amino
mercapto
Prior art date
Application number
RU98104071/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98104071A (ru
Inventor
Катаока Казунори (Jp)
Катаока Казунори
КАТО Масао (JP)
Като Масао
НАГАСАКИ Юкио (JP)
Нагасаки Юкио
ОКАНО Теруо (JP)
Окано Теруо
Original Assignee
Катаока Казунори
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Катаока Казунори filed Critical Катаока Казунори
Publication of RU98104071A publication Critical patent/RU98104071A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2174989C2 publication Critical patent/RU2174989C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/668—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/676—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds in which at least one of the two components contains aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2618—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing nitrogen
    • C08G65/2621—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing nitrogen containing amine groups
    • C08G65/2627—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing nitrogen containing amine groups containing aromatic or arylaliphatic amine groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G85/00—General processes for preparing compounds provided for in this subclass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение описывает блок-полимер, формулы I
Figure 00000001
, в которой X означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода и один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из защищенной или незащищенной аминогруппы, защищенной или незащищенной карбоксильной группы, защищенной или незащищенной меркаптогруппы, фенильную или фенилалкильную группы, где бензольное кольцо у фенила или фенилалкила может быть замещено защищенной или незащищенной аминогруппой, защищенной или незащищенной карбоксильной группой или защищенной или незащищенной меркаптогруппой; причем указанная защищенная аминогруппа является аминогруппой, блокированной амино-защищающей группой, указанной защищенной карбоксильной группой является карбоксильная группа, блокированная карбоксильной защищающей группой, и указанной меркаптогруппой является меркаптогруппа, блокированная меркапто-защищающей группой; Y означает группу, выбранную из группы, состоящей из следующих повторяющихся звеньев
Figure 00000002

Figure 00000003

в которых R1 и R2 независимо означают атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R3 означает атом водорода или метильную группу, R4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая в этих условиях замещена гидроксильной группой, q означает целое число от 2 до 5, Z означает функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, акрилоильной группы (-CO-CH=CH2), метакрилоильной группы (-CO-C(CH3)= CH2), венилбензильной группы (-CH2-фенилен-CH= CH2) аллильной группы (-CH2-CH=CH2), пара-толуолсульфонильной группы (-SO2-фенилен-CH3), меркаптогруппы, алкильной группы, имеющей аминогруппу, которая в этих условиях моно- или ди-замещена алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, имеющим карбоксильную группу или сложно-эфирную группу, алкилом, имеющим альдегидную или ацетальальдегидную группу, и атом галогена, и m и n независимо означает число от 2 до 10000. Описан также способ получения блок-сополимера и его применение для получения высокомолекулярной мицеллы. Блок-полимер имеет функциональные группы на обоих концах, содержит гидрофильно/гидрофобные сегменты, блок-полимер содержит функциональные группы - аминогруппу, карбоксильную группу или меркаптогруппу в α-концевой группе и гидроксильную, карбоксильную, альдегидную или винильную группу в ω-концевой группе. Гидрофильный сегмент содержит полиэтиленоксид, гидрофобный сегмент получен из лактида, лактиона или эфира (мет)акриловой кислоты. Блок-полимер этого изобретения используется для получения высокомолекулярной мицеллы, которая применяется в качестве био-совместимых материалов, изобретение будет использовано в области медицины. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к блок-полимеру, который имеет функциональные группы на обоих концах молекулы, способу его получения и его применению для получения высокомолекулярной мицеллы. Более конкретно в этом изобретении описан полимер, который имеет функциональные группы на обоих концах молекулы, и в то же время содержит в основной цепи полиэтиленоксидную цепь в качестве гидрофильного сегмента и другую цепь, полученную из полиэфира или производной (мет) акриловой кислоты, в качестве гидрофобного сегмента.
В этом изобретении термин "полимер" включает в себя олигомер.
В настоящее время полимерные мицеллы или наносферы, состоящие из блок-полимера гидрофильно/гидрофобного типа, в котором гидрофильный полимер типа полиэтиленоксида сочетается с гидрофобным полимером на молекулярном уровне, привлекают внимание в качестве носителя при подаче лекарства или т.п. Такие полимерные мицеллы и наносферы были приготовлены из блок-полимера гидрофильно/гидрофобного типа, в котором гидрофильный полимер типа полиэтиленоксида сочетается с гидрофобным полимером на молекулярном уровне.
Однако в традиционных способах получения блок-полимера гидрофильно/гидрофобного типа существует ограничение на виды введенных концевых функциональных групп, причем были предложены только блок-полимеры, в которых функциональные группы были ограничены метоксильной или гидроксильной группами. Если бы удалось осуществить введение необязательных функциональных групп на поверхность мицеллы в выбранном соотношении, то стало бы возможной разработка функциональной полимерной мицеллы, которая могла быть полезной при подаче лекарства в определенные органы.
Целью настоящего изобретения является разработка блок-полимера, который имеет функциональные группы на обоих концах основной цепи, в качестве многофункционального полимера, способного образовывать высокомолекулярную мицеллу.
Патент США N 5683723 описывает блок-сополимер полиоксиэтилена и полиактида. Этот сополимер похож на сополимер настоящего изобретения тем, что имеет полиоксиэтиленовые и полиактидные полимерные сегменты. Однако сополимер по патенту США' 723 явно отличается от сополимера по настоящему изобретению, как можно видеть из определения радикала "R'" в формуле (I) по патенту США. Сополимер по настоящему изобретению имеет определенную функциональную концевую группу в альфа-положении. В патенте США' 723 не упоминается и не предполагается способ получения сополимера, который имеет такую функциональную группу.
Сополимер настоящего изобретения имеет определенную функциональную группу на каждом конце цепи и благодаря этому признаку обладает совершенно новыми свойствами по сравнению с сополимером США' 723.
Авторы настоящего изобретения установили, что можно легко получить блок-полимер, имеющий защищенную или незащищенную аминогруппу, карбоксильную группу или меркаптогруппу на одном конце молекулы и различные функциональные группы на другом конце, когда алкиленовая, фениленовая или фенилалкиленовая производная, имеющая определенного вида защищенную аминогруппу, карбоксильную группу или меркаптогруппу, и гидроксильную группу, применяется как инициатор полимеризации в живой цепи и когда в качестве мономеров полимеризуются оксид этилена и лактид, или лактон, или эфир (мет) акриловой кислоты и, кроме того, когда инициируется взаимодействие с электрофильным агентом в случае необходимости.
Они также установили, что полученный таким образом блок-полимер образует полимерную мицеллу, которая вполне стабильна в водном растворителе.
Таким образом, это изобретение обеспечивает блок-полимер, который имеет функциональные группы на обоих концах молекулы и который представлен следующей ниже формулой (I):
Figure 00000005

в которой X означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, и один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из аминогруппы, блокированной защищающей группой, карбоксильной группы, блокированной защищающей карбоксильной группой, и меркаптогруппы, блокированной защищающей меркаптогруппой, или фенильную, или фенилалкильную группу, которая имеет указанные выше заместители в бензольном кольце,
Y означает группу, выбранную из группы, состоящей из следующих повторяющихся звеньев
Figure 00000006

Figure 00000007

в которых R1 и R2 независимо означают атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R3 означает атом водорода или метильную группу, R 4- означает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая в этих условиях замещена гидроксильной группой, q означает целое число от 2 до 5,
Z означает функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, акрилоильной группы (-CO-CH=CH2), метакрилоильной группы (-CO-C(CH3)= CH2), винилбензильной группы (-CH2-фенилен-CH= CH2), аллильной группы (-CH2-CH=CH2), пара-толуол-сульфонильной группой (-SO2-фенилен-CH3), меркаптогруппой, алкильной группой, имеющей аминогруппу, которая в этих условиях однократно или двукратно замещена алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, имеющим карбоксильную группу или сложно-эфирную группу, алкилом, имеющим ацетальную группу, и атом галогена, и
m и n независимо означает целое число от 1 до 10000.
Указанный выше блок-полимер можно легко получить из полимера с растущей цепью, представленного формулой (II), в соответствии с настоящим изобретением. Следовательно, это изобретение обеспечивает не только способ получения блок-полимера формулы (I) с использованием в качестве исходного материала полимера с растущей цепью, представленного формулой (II), но также собственно полимер с растущей цепью формулы (II), который может применяться для дальнейшего получения блок-полимера, имеющего гидрофильный или гидрофобный сегмент.
Figure 00000008

в которой Xa означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода и один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из аминогруппы, блокированной защищающей группой, карбоксильной группы, блокированной защищающей группой, и меркаптогруппой, блокированной защищающей группой, или означает фенильную или фенилалкильную группу, которая имеет указанные выше заместители в бензольном кольце,
Y и Ya означают группу, выбранную из групп, представленных следующими формулами:
Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

в которых R1 и R2 независимо означают атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R3 означает атом водорода или метильную группу, R4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая в этих условиях замещена гидроксильной группой и q означает целое число от 2 до 5,
M⊕ означает катион щелочного металла, выбранный из группы, состоящей из атома лития, натрия, калия и цезия, и
m и n независимо означает целое число от 2 до 10000.
Блок-полимер указанной выше формулы (I) при обработке в растворителе образует стабильную полимерную мицеллу, которая содержит указанный блок-полимер в качестве активного компонента. Таким образом, это изобретение также обеспечивает полимерную мицеллу.
Как будет видно из составляющих их компонентов, можно ожидать, что блок-полимер формулы (I) и приготовленные из них мицеллы будут обладать высоким биологическим сродством или биологической пригодностью. Следовательно, эти блок-полимеры или полимерные мицеллы как таковые, или полимеры, которые можно в последующем получить из них путем превращения одной или обеих терминальных функциональных групп, могут использоваться для получения материалов, которые непосредственно могут применяться для живого организма, таких как носитель для подачи лекарств. Более того, поскольку это изобретение предоставляет полимерные мицеллы, которые вполне стабильны в водных растворителях, следовательно, полимер этого изобретения также является эффективным для подачи лекарств в определенные органы.
Подробное описание
Блок-полимер формулы (I), в которой группа X замещена аминогруппой, карбоксильной группой или меркаптогруппой, которые могут быть защищены, включает свободную функциональную группу на одном конце полимерной цепи, когда она фактически защищена или не имеет защиты. В этом изобретении указанная концевая группа в целях удобства называется α-терминальной группой.
Упомянутые выше защищающие группы включают амино-защищающие группы, карбокси-защищающие группы и меркапто-защищающие группы, которые обычно используются в этой области химии. Можно использовать любые такие группы, поскольку они могут быть удалены посредством гидролиза или каталитическим гидрированием и не оказывают вредного воздействия на полимеризацию живых цепей этого изобретения.
Конкретные примеры амино-защищающей группы включают бензилиденовую группу, которая образует основание Шиффа (иминогруппу) вместе с атомом азота аминогруппы, причем бензольное кольцо этого основания может быть замещено алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, в частности метильной группой или атомом галогена, в частности фтора или хлора, предпочтительна незамещенная бензилиденовая группа; алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, в частности трет-бутоксикарбонил; и силильную группу, имеющую три группы, выбранные из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и фенильной группы, в частности триметилсилил, триэтилсилил и диметилфенилсилил. Аминогруппа, блокированная амино-защищающей группой, включает цианогруппу, которая образует аминогруппу при восстановлении специальным образом.
Конкретные примеры карбокси-защищающей группы включают алкоксигруппы, имеющие от 1 до 5 атомов углерода, которые составляют часть сложного эфира с карбоксильной группой, в частности метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси, фенилзамещенная метоксигруппа, в частности бензилокси-, дифенилметокси- и трифенилметокси-. Карбоксильная группа, блокированная карбоксил-защищающей группой, включает цианогруппу, которая образует карбоксильную группу при гидролизе специальным образом.
Конкретные примеры меркапто-защищающей группы включают фенил, бензил, триметилсилил, ацетил, о-, м- и п-метилбензил, триэтилсилил, о-, м- и п-толил и трет-бутилдиметилсилил.
Примеры алкильной группы, которая составляет группу X, включают такие алкильные группы, которые способны образовать алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепочкой, конкретно метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор-бутильная, н-пентильная, втор-пентильная, н-гексильная, гептильная и децильная группа, в особенности метильная, этильная, н-пропильная и н-бутильная группа.
Группа X может быть составлена из фенила или фенилалкила, в частности бензила или фенетила.
В таком случае конкретные примеры группы X (часть группы Xa), которая имеет амино-защищающую группу, включают без ограничения 1- или 2-бензальиминоэтильную группу, 1-, 2- или 3-бензальиминопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-бензальиминобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-бензальиминопентильную группу, 2-, 3- или 4-бензальиминофенильную группу, 2-, 3- или 4-бензальиминобензильную группу, 2-, 3- или 4-бензальиминофенетильную группу, N, N-(бистриметилсилил) аминометильную группу,
1- или 2-N,N-(бистриметилсилил)аминоэтильную группу, 1-, 2- или 3-N,N-(бистриметилсилил)аминопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-N,N-(бистриметилсилил)-аминобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-N, N-(бистриметилсилил)аминопентильную группу, 2-, 3- или 4-N,N-(бистриметилсилил)- аминофенильную группу, 2-, 3- или 4-N,N-(бис-триметилсилил)аминобензильную группу, 2-, 3- или 4-N, N(бистриметилсилил)аминофенетильную группу, N-триметилсилил-N-метиламинометильную группу, 1- или 2-N-триметилсилил-N-метиламиноэтильную группу, 1-, 2- или 3-N-триметилсилил-N-метиламинопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-метиламинобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-N-триметилсилил- N-метиламинофенильную группу, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-метиламинопентильную группу, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-метиламинобензильную группу, 2-, 3-или 4-N-триметилсилил-N-метиламинофенетильную группу, N-триметилсилил-N-этиламинометильную группу, 1- или 2-N-триметилсилил-N-этиламиноэтильную группу, 1-, 2-, 3-N-триметилсилил-N-этилминопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-этиламинобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4-или 5- N-триметилсилил-N-этиламинопентильную группу, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-этиламинофенильную группу, 2-, 3- или 4- N-триметилсилил-N-этиламинобензильную группу, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-этиламинофенетильную группу, диметиламинометильную группу, 1- или 2-диметиламиноэтильную группу, 1-, 2-, или 3- диметиламинопропильную группу, 1-2-, 3- или 4- диметиламинобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5- диметиламинопентильную группу, 2-, 3- или 4-диметиламинофенильную группу, 2-, 3- или 4-диметиламинобензильную группу, 2-, 3- или 4- диметиламинофенетильную группу, диэтиламинометильную группу,
1- или 2-диэтиламиноэтильную группу, 1-, 2- или 3-диэтиламинопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-диэтиламинобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-диэтиламинопентильную группу, 2-, 3- или 4-диэтиламинофенильную группу, 2-, 3- или 4-диэтиламинобензильную группу, 2-, 3- или 4-диэтиламинофенетильную группу. Между прочим, когда защищающая группа отличается от бензилиденовой, защищенная аминогруппа может быть метиламино-, этиламино- или пропиламино-, или цианогруппой.
Конкретные примеры группы X (часть группы Xa), которая имеет карбокси-защищающую группу, включают без ограничения метоксикарбонилметильную группу, 1- или 2-метоксикарбонилэтильную группу, 1-, 2-, или 3-метоксикарбонилпропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-метоксикарбонилбутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-метоксикарбонилпентильную группу, 2- 3- или 4- метоксикарбонилфенильную группу, 2-, 3- или 4- метоксикарбонилбензильную группу, 2-, 3- или 4-метоксикарбонилфенетильную группу, этоксикарбонилметильную группу, 1- или 2-этоксикарбонилэтильную группу, 1-, 2- или 3-этоксикарбонилпропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-этоксикарбонилбутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-этоксикарбонилпентильную группу, 2-, 3- или 4-этоксикарбонилфенильную группу, 2-, 3- или 4- этоксикарбонилбензильную группу, 2-, 3- или 4- этоксикарбонилфенетильную группу, трет-бутоксикарбонилметильную группу, 1- или 2-трет-бутоксикарбонилэтильную группу, 1-, 2-, или 3-трет-бутоксикарбонилпропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-трет- бутоксикарбонилбутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-трет- бутоксикарбонилпентильную группу, 2-, 3- или 4- трет-бутоксикарбонилфенильную группу, 2-, 3- или 4-трет- бутоксикарбонилбензильную группу, 2-, 3- или 4-трет- бутоксикарбонилфенетильную группу, нитрильную группу, такую как 3- цианопропильную группу.
Конкретные примеры группы X (часть группы Xa), которая имеет меркапто-защищающую группу, включают без ограничения фенилмеркаптометильную группу, 1- или 2-фенилмеркаптоэтильную группу, 1-, 2- или 3-фенилмеркаптопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-фенилмеркаптобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-фенилмеркаптопентильную группу, 2-, 3- или 4-фенилмеркаптофенильную группу, 2-, 3- или 4-фенилмеркаптобензильную группу, 2-, 3- или 4-фенилмеркаптофенетильную группу, бензилмеркаптометильную группу, 1- или 2-бензилмеркаптоэтильную группу, 1-, 2- или 3-бензилмеркаптопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-бензилмеркаптобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5- бензилмеркаптопентильную группу, 2-, 3- или 4- бензилмеркаптофенильную группу, 2-, 3- или 4- бензилмеркаптобензильную группу, 2-, 3- или 4-бензилмеркаптофенетильную группу, толилмеркаптометильную группу, 1-или 2- толилмеркаптоэтильную группу, 1-, 2- или 3-толилмеркаптопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-толилмеркаптобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-толилмеркаптопентильную группу, 2-, 3- или 4-толимеркаптофенильную группу, 2-3- или 4-толилмеркаптобензильную группу, 2-, 3- или 4- толилмеркаптофенетильную группу и ацетилтиоэтильную группу.
Другим сегментом Y, кроме оксиэтиленового сегмента в формуле (I), является группа, которая произведена из циклического диэфира, образовавшегося путем дегидратации двух молекул α -гидроксикислоты, и которая представлена следующей формулой:
Figure 00000013

в которой R1 и R2 независимо означают атом водорода или алкил, который имеет от 1 до 5 атомов углерода.
Указанный выше циклический диэфир может образоваться либо из одинаковых, либо из различных α-гидроксикислот, но предпочтительно его получают из двух молекул одинаковых α-гидроксикислот. В особенно предпочтительном примере Y как R1 так и R2 представляют собой либо атом водорода, либо метильную группу.
Кроме того, Y может быть группой, полученной из такого лактона, как представлено следующей формулой, конкретно α-лактон, β-лактон, γ-лактон, δ-лактон или ε-лактон:
Figure 00000014

в которой q означает целое число от 2 до 5.
Предпочтительно знак q означает целое число 4 (Y произведен из γ-лактона) или 5 (Y произведен из δ-лактона).
Кроме того, Y может быть группой, полученной из эфира (мет)акриловой кислоты или (мет)акрилонитрила, которая представлена следующими формулами:
Figure 00000015

в которых R3 означает атом водорода или метильную группу, а R4 означает алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, которая замещена гидроксильной группой, которая в этом случае может быть защищена.
Конкретные примеры R4 включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, 2-триметилсилилоксиэтил, 2-(трет-бутилдиметилсилилоксиэтил) и 2-гидроксиэтил. В этом описании термины (мет)акриловая кислота, а также (мет)акрилонитрил означают соответственно метакриловую или акриловую кислоту, а также метакрилонитрил и акрилонитрил.
Что касается числа этиленоксидных звеньев в формуле (I), m может быть любым целым число от 1 до 10000. В соответствии со способом получения этого изобретения можно получить почти монодисперсный (мономодальный) сегмент, имеющий желаемое число m звеньев, если устанавливается количественное соотношение между этиленоксидом и инициатором полимеризации
Figure 00000016
для анионной полимеризации в живых цепях. Следовательно, блок-полимер этого изобретения можно удобно использовать для получения материалов, применяемых в живом организме, и указанное выше число m может быть определено в соответствии с конкретным использованием полимера.
Что касается сегмента Y, аналогично n может быть любым целым числом от 2 до 10000, так что молекулярно-весовое распределение может быть вполне узким.
Группа Z означает функциональную группу на другом конце цепи (в последующем называется ω-терминальной группой для удобства; концевая группа на правом краю структурной формулы (I)), помимо α-терминальной группы указанного выше блок-полимера.
Хотя любая функциональная группа может быть введена вместо Z по реакции электрофильного замещения в анионной части ω-терминальной группы растущего блок-полимера формулы (II), предпочтительно используется такая, как группа для улучшения био-совместимости или которая применима для дальнейших превращений в связи с целью этого изобретения.
В таком случае примеры группы в формуле (I) включают атом водорода (который образует гидроксильную группу, когда группа Y, в частности, получена из лактида или лактона), акрилоильную группу (-COCH=CH2), метакрилоильную группу (-CO-C(CH3)=CH2), винилбензильную группу (-CH2-фенилен-CH=CH2), аллильную группу (-CH2-CH=CH2), алкильную группу, имеющую карбоксильную группу или сложноэфирную группу, такую как этилоксикарбонилметильная группа (C2H5OCOCH2-), метил-оксикарбонилметильная группа (CH3OCOCH2-), карбоксиметильная группа (HOOC-CH2-), этилоксикарбонилэтильная группа (C2H5OCOCH4-),
карбоксиэтильная группа (HOOCOC2H4-); алкильную группу, имеющую альдегидную или ацетальную группу, такую как формилэтан (OCH-C2H4-), 3,3-диметоксипропан ((CH3O)2CH-C2H4-), пара-толуол-сульфонильную группу (-SO2-фенилен-CH3), меркаптогруппу, атом галогена, такой как хлор, бром и иод; алкильную группу, которая в этом случае однократно или двукратно замещена алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, такой как 2-аминоэтил, N-метил-1,2-аминоэтил, N, N-диметил-2-аминоэтил. В данном случае меркаптогруппа и последующие могут использоваться, только когда сегмент Y получен из лактида или лактона. Когда сегмент Y получен из эфира (мет)акриловой кислоты или (мет)акрилонитрила, этиленоксид присоединяется например к ω -терминальной группе живой цепи блок-полимера формулы (II), так что может образоваться 2-гидроксиэтильная группа, и после этого, используя гидроксильную группу, можно ввести указанную выше меркаптогруппу, атом галогена и алкильную группу, которая однократно или двукратно замещена алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода.
В приведенной в конце описания таблице указаны примеры типичных блок-полимеров этого изобретения, которые включают указанные выше заместители (или сегменты) в различных взаимных сочетаниях.
В этой таблице Bu(t) означает трет-бутильную группу.
Упомянутый выше блок-полимер, который будет предоставлен этим изобретением, может быть эффективно получен по способу этого изобретения согласно следующим схемам реакции,представленным в конце описания.
Группы Xa, X, M⊕, Y, Ya и Z в приведенных реакциях имеют вышеуказанные значения и Z' является остатком от нуклеофила.
Превращение (A) в (II)
Инициатор (A) разбавляют апротонным растворителем и затем добавляют в указанном порядке этиленоксид и гидрофобный мономер (который способен производить сегмент Y) в реакционную систему, с тем, чтобы могла протекать реакция полимеризации. Примеры апротонных растворителей включают бензол, толуол, гексан, тетрагидрофуран и диоксан. Концентрация инициатора составляет от 0,1 до 95 вес.%, предпочтительно от 1 до 70 вес.%, наиболее предпочтительно от 2 до 5 вес.%. Соотношение инициатора полимеризации к этиленоксиду, хотя полимеризация возможна при любом соотношении в соответствии с желаемым числом m, которое будет достигнуто, составляет от 1:1 до 1:10000, предпочтительно 1: 1000, наиболее предпочтительно 1:200. Что касается соотношения инициатора к гидрофобному мономеру, хотя полимеризация возможна при любом соотношении в соответствии с желаемым числом n, которое будет достигнуто, составляет от 1: 1 до 1:10000, предпочтительно 1:1000, наиболее предпочтительно 1:200. Предпочтительно реакцию проводят в автоклаве или в стеклянной трубке под давлением. Температура реакции составляет от -50 до 150oC, предпочтительно 0-100oC и наиболее предпочтительно 30-50oC. Реакцию проводят под избыточным давлением от 0,1 до 10 ати (110-1100 кПа), предпочтительно от 1 до 2 ати (200-300 кПа). Что касается времени взаимодействия, обычно этиленоксиду дают прореагировать в течение 0,01-200 ч, предпочтительно от 1 до 100 ч, и наиболее предпочтительно от 20 до 50 ч, причем после добавления гидрофобного мономера в реакционную систему, взаимодействие продолжается в течение дополнительных 0,01-200 ч, предпочтительно от 1 до 100 ч и наиболее предпочтительно от 20 до 50 ч.
Полученный таким способом живой блок-полимер (II) имеет количественное содержание защищенных функциональных групп на конце инициатора (α-терминальная группа) и алкоксида щелочного металла на другом конце цепи ( ω -терминальная группа). Когда полимер формулы (II) обрабатывают, например, кислотой, можно получить блок-полимер, который имеет такую функциональную группу, как аминогруппу, карбоксильную группу и меркаптогруппу в α-терминальной группе и гидроксильную группу в ω-терминальной группе (случай, когда Y получают из лактида или лактона). Этот блок-полимер включен в блок-полимер формулы (I).
Другие полимеры, представленные формулой (I), которые имеют различные функциональные группы в ω-терминальной группе, получают добавлением электрофильного реагента к растущему блок-полимеру формулы (II) в указанной выше реакционной системе.
Примеры электрофильных реагентов включают соединения, которые представлены следующими формулами:
Figure 00000017

в которых A означает группу, образующую активный эфир, например часть, образующую атом галогена, такой как хлор или бром, или ангидрид кислоты, D означает атом хлора, брома или иода и Q - функциональную группу, содержащую такие группы, как
Figure 00000018

Конкретные неограничивающие примеры электрофильных реагентов включают хлорид акриловой кислоты, ангидрид акриловой кислоты, акриловую кислоту, хлорид метакриловой кислоты, ангидрид метакриловой кислоты, метакриловую кислоту, винилбензилхлорид, винилбензилбромид, аллилхлорид, аллилбромид, аллилиодид, хлорид пара-толуолсульфоновой кислоты, этилхлорацетат, этилбромацетат, 2-этилхлорпропионат и 3,3-диметоксипропилбромид.
Когда Z является пара-толуолсульфонильной группой и когда группа Y произведена от гликозида или лактона, может быть дополнительно введена другая функциональная группа посредством нуклеофильного замещения, осуществляя взаимодействие нуклеофильного реагента с ω-терминальной группой, которая активирована пара-толуолсульфоновой кислотой. Каждая из этих реакций может быть осуществлена обычным способом. Конкретные неограничивающие примеры нуклеофильных реагентов включают гидросульфид натрия, гидросульфид калия, 2-аминоэтоксид натрия, 2-аминоэтоксид калия и галоген. В случае необходимости защищающая группа (сложноэфирная группа и др.) в части X и/или части Z полученного блок-полимера формулы (I) может быть удалена известными реакциями гидролиза, восстановления или каталитического гидрирования. Таким способом может быть предоставлен блок-полимер формулы (I), в которой освобождены функциональные группы в α-терминальной группе и/или в ω-терминальной группе.
Молекула блок-полимера формулы (I) включает гидрофильный и гидрофобный сегменты. Следовательно, возможно регулировать баланс между гидрофильностью и гидрофобностью путем соответствующего подбора вида или молекулярного веса сегментов. Поэтому блок-полимер формулы (I) способен образовывать полимерную мицеллу в растворителе.
Для образования полимерной мицеллы, которая включает блок-полимер формулы (I) в качестве составного элемента, полимер обрабатывают термически, ультразвуком или обрабатывают органическим растворителем, отдельно или в сочетании таких обработок. Что касается термической обработки, ее осуществляют посредством растворения смеси одного или нескольких типов блок-полимеров формулы (I) в воде, и полученный раствор нагревают до 30-100oC. Что касается обработки ультразвуком, ее осуществляют посредством растворения смеси одного или нескольких типов блок-полимеров формулы (I) в воде, и полученный раствор обрабатывают при мощности, находящейся в интервале от 1 до 20 Вт, предпочтительно от 2 до 4 Вт, в течение от 1 с до 24 ч, предпочтительно в интервале от 30 мин до 10 ч, наиболее предпочтительно от 2 до 4 ч.
Что касается обработки органическим растворителем, ее осуществляют посредством растворения смеси одного или нескольких типов блок-полимеров формулы (I) в органическом растворителе, полученный раствор диспергируют в воде с последующим выпариванием органического растворителя. Примеры органических растворителей включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, бензол, толуол, диметилсульфоксид, диметилформамид и хлористый метилен. Соотношение воды к органическому растворителю можно выбрать любым, однако обычно оно составляет от 1 до 1000 раз и несомненно предпочтительно от 5 до 20 раз. Эту обработку проводят при температуре в интервале от 0 до 100oC, предпочтительно при 5-25oC. В этих способах можно использовать диализ.
Ниже это изобретение подробно поясняется примерами, однако эти примеры не ограничивают объем защиты этого изобретения.
Пример 1. Получение полимера, представленного следующей формулой
Figure 00000019

В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 2- бензальиминоэтанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталинкалия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, получают 2-бензальиминоэтоксид калия.
В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор лактид в количестве 7,2 г и затем перемешивают еще 1 ч. После удаления в вакууме реакционного растворителя добавляют 50 мл 1-нормальной соляной кислоты, и затем раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и удаляют защитную группу. Затем этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 15 г (94%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен примерно 15000.
В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса (ПМР) полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеротелехелевым олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные (ПЭО), так и полилактидные (ПЛ) звенья, и количественно содержит аминогруппу в α-терминальной части и гидроксильную группу в ω-терминальной части. Длина цепи блок-полимера, вычисленная по отношению интегральных сигналов в спектре, составляет около 9000 для полиэтиленоксида и около 7000 для полилактида.
Ниже приведены данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса:
ПМР (в de-диметилсульфоксиде), δ (м.д.), 1,6 (а, 294 H), 2,8 (b, 2 H), 3,6 (с, 820 H), 5,2 (d, 98 H).
Обозначения a-d соответствуют различным атомам водорода в приведенной выше формуле (это имеет силу и в следующих примерах).
Пример 2. Получение полимера, представленного следующей формулой:
Figure 00000020

В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 2- бензальиминоэтанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталин-калия в тетрагирофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, получают 2-бензальиминоэтоксид калия.
В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор 5,0 г дельта-валеролактона и перемешивают еще 1 ч. После удаления в вакууме реакционного растворителя добавляют 50 мл 1-нормальной соляной кислоты и затем раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и удаляют защитную группу. Затем этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 12,5 г (90%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен примерно 14000.
В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеро-телехелевым олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные, так и поливалеролактоновые звенья, и количественно содержит аминогруппу в α -терминальной части и гидроксильную группу в ω-терминальной части. Длина цепи блок-полимера, вычисленная по отношению интегральных сигналов в спектре, составляет около 800 для полиэтиленоксида и около 5200 для поливалеролактона.
Ниже приведены данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса:
ПМР (в de-диметилсульфоксиде), δ (м.д.,), 1,7 (а, 208 H), 2,4 (b, 104 H), 2,8 (с, 2 H), 3,6 (d, 904 H).
Пример 3. Получение полимера, представленного следующей формулой:
Figure 00000021

В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 2-бензальиминоэтанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталин-калия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, получают 2-бензальиминоэтоксид калия.
В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор 10,0 г 2-(триметилсилилокси)-этилового эфира метакриловой кислоты и перемешивают еще 1 ч. После удаления в вакууме реакционного растворителя добавляют 50 мл 1-нормальной соляной кислоты и затем раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и удаляют защитную группу. Затем этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 15,0 г (96%). Полимер, выделенный методом гельпроникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен примерно 14000.
В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса полученного полимера в дейтерометаноле было установлено, что он является гетеротелехелевым олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные, так и поли(2-гидроксиэтилметакрилатные) звенья, и количественно содержит аминогруппу в α-терминальной части. Длина цепи блок-полимера, вычисленная по отношению интегральных сигналов в спектре, составляет около 8800 для полиэтиленоксида и около 7000 для поли(2-гидроксиэтилметакрилата).
Ниже приведены данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса:
ПМР (в de-диметилсульфоксиде), δ (м.д.). 0,9-1,3 (а, 150 H), 2,0 (b, 100 H), 2,8 (C, 2 H), 3,6 (d, 800 H), 3,8 (e, 100 H), 4,1 (f, 100 H).
Пример 4. Получение полимера, представленного следующей формулой:
Figure 00000022

В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,13 г трет-бутоксикарбонилэтанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталинкалия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, получают трет-бутоксикарбонилэтоксид калия.
В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор лактид в количестве 7,2 г и затем перемешивают еще 1 ч. После удаления в вакууме реакционного растворителя добавляют 50 мл 1-нормальной соляной кислоты и затем раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и удаляют защитную группу. Затем этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 14 г (88%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен примерно 14000.
В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеротелехелевым олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные, так и полилактидные звенья, и количественно содержит карбоксильную группу в α-терминальной части и гидроксильную группу в ω-терминальной части. Длина цепи блок-полимера, вычисленная по отношению интегральных сигналов в спектре, составляет около 8000 для полиэтиленоксида и около 6000 для полилактида.
Ниже приведены данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса:
ПМР (в de-диметилсульфоксиде), δ (м.д.) 1,6 (а, 252 H), 2,4 (b, 2 H), 3,6 (c, 730 H), 5,2 (d, 84 H), 9,8 (e, 1 H).
Пример 5. Получение полимера, представленного следующей формулой:
Figure 00000023

В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,13 г бензилтиола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталинкалия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, получают калиевое соединение бензилтиола (бензилтиокалий).
В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор 7,2 г лактида и затем перемешивают еще 1 ч. После удаления в вакууме реакционного растворителя добавляют 50 мл водного раствора боргидрида натрия, смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и удаляют защитную группу. Затем этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 14,5 г (91%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен примерно 16000.
В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеротелехелевым олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные, так и полилактидные звенья, и количественно содержит меркаптогруппу в α-терминальной части и гидроксильную группу в ω-терминальной части. Ниже приведены данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса:
ПМР (в de-диметилсульфоксиде), δ (м.д.), 1,6 (а, 300 H), 3,6 (b, 800 H), 5,2 (с, 100 H).
Пример 6. Получение полимера, представленного следующей формулой:
Figure 00000024

В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 2-бензальиминоэтанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталин-калия в тетрагидрофуране и перешивают 3 мин в атмосфере аргона, получают 2-бензальиминоэтоксид калия.
В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор 7,2 г лактида и затем перемешивают еще 1 ч. После удаления в вакууме реакционного растворителя добавляют 50 мл 1-нормальной соляной кислоты и затем раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и удаляют защитную группу. Затем этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 14 г (88%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен примерно 15000.
В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеротелехелевым олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные, так и полилактидные звенья, и количественно содержит аминогруппу α -терминальной части и метакрилоильную группу в ω -терминальной части. Длина цепи блок-полимера, вычисленная по отношению интегральных сигналов в спектре, составляет около 8800 для полиэтиленоксида и около 6800 для полилактида.
Ниже приведены данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса:
ПМР (в de-диметилсульфоксиде), δ (м.д.), 1,6 (а, 283 H), 1,9 (b, 3 H), 2,8 (с, 2 H), 3,6 (d, 800 H), 5,2 (e, 94 H), 5,7 и 6,2 (f, 2 H).
Пример 7. Получение полимера, представленного следующей формулой:
Figure 00000025

В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,04 г ацетонитрила и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталинкалия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, таким образом получают цианометилкалий.
В образовавшийся раствор добавляют 4,4 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор 7,2 г лактида и затем дают прореагировать еще 1 ч. После отгонки реакционного растворителя полученный таким образом раствор выливают в охлажденный пропанол, чтобы можно было осадить образовавшийся полимер. Осадок выделяют центрифугированием и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 11 г (95%). Методом гель-проникающей хроматографии показано, что полученный полимер является мономодальным и его среднечисловой молекулярный вес равен примерно 11000.
Ниже приведены данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса:
ПМР (в дейтерохлороформе), δ (м.д.), 2,4 (а, 2 H), 1,8 (b, 2 H), 3,6 (с, 400 H), 5,2 (d, 50 H), 1,6 (e, 150 H).
Пример 8. Получение полимера, представленного следующей формулой изобретения:
Figure 00000026

В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,04 г ацетонитрила и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталинкалия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, таким образом получают цианометилкалий.
В образовавшийся раствор добавляют 4,4 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор 7,2 г лактида и затем дают прореагировать еще 1 ч.
Таким образом, получают реакционную смесь, содержащую полимер, который соответствует живущему блок-полимеру, представленному формулой (II).
Затем в эту реакционную смесь добавляют 10 г ангидрида метакриловой кислоты и дают смеси прореагировать еще 2 ч при комнатной температуре. После отгонки реакционного растворителя полученный таким образом раствор выливают в охлажденный пропанол, чтобы можно было осадить образовавшийся полимер. Осадок выделяют центрифугированием и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 10,5 г (91%). Методом гель-проникающей хроматографии показано, что полученный полимер является мономодальным и его среднечисловой молекулярный вес равен примерно 11000.
Ниже приведены данные спектра протонного и углеродного ядерного магнитного резонанса (УЯМР):
ПМР (в дейтерохлороформе), δ (м.д.), 1,6 (f, 150 H), 1,8 (b, 2 H), 1,9 (h, 3 H), 2,4 (a, 2 H), 3,6 (с, d: 400 H), 5,2 (e, 50 H), 5,6 и 6,2 (д, 2 H).
УЯМР (в дейтерохлороформе), δ (м.д.), 13,9 (2)*, 16,5 (10), 18,0 (8), 25,2 (3), 64,2 (7), 69,2 (9), 68,8 (4), 70,0 (5,6), 119,4 (1), 126,5 (13), 135,2 (12), 169,5 (8,11).
*Цифры в скобках соответствуют номерам атомов углерода в следующей формуле:
Figure 00000027

Пример 9. Получение полимера, представленного следующей формулой:
Figure 00000028

Растворяют 200 мг полимера, полученного в примере 7, в 40 мл метанола, насыщенного аммикаком, и полученный раствор подвергают гидрированию при 25oC и давлении 35 атм (3,6 МПа) с использованием 0,5 г ренеевского катализатора -Ni-W2. Спустя 1 ч отгоняют реакционный растворитель и затем выделяют полимер охлажденным пропанолом. Выход полимера, полученного посредством лиофильной сушки из бензола, составляет 180 мг (90%). Методом гель-проникающей хроматографии показано, что полученный полимер является мономодальным и его среднечисловой молекулярный вес равен примерно 11000.
Ниже приведены данные спектра протонного и углеродного ядерного магнитного резонанса (УЯМР):
ПМР (в дейтерохлороформе), δ (м.д.), 1,6 (b, f, 150 H), 1,8 (с, 2 H), 2,7 (а, 2 H), 3,6 (d, 400 H), 5,2 (e, 50 H),
УЯМР (в дейтерохлороформе), δ (м.д.), 16,5 (10)*, 25,1 (3), 26,4 (2), 40,9 (1), 64,2 (7), 69,2 (9), 68,8 (4), 70,0 (5,6), 169,4 (8).
*Цифры в скобках соответствуют номерам атомов углерода в следующей формуле:
Figure 00000029

Пример 10. Получение полимерной мицеллы
Растворяют 50 мг образца блок-сополимера, полученного в примере 1, в воде или подходящем буферном растворе до достижения концентрации 0,01-0,1 вес/об. %. Образование мицеллы в этом растворе подтверждается распределением частиц по размерам, измеренным методом динамического светорассеяния, было установлено образование единственной полимерной мицеллы со средним диаметром частиц 30 нм. Критическая концентрация мицелообразования для этой полимерной мицеллы составляет 10 мг/л. По данным структурного анализа было установлено, что эта полимерная мицелла является новой полимерной мицеллой, на поверхности которой имеются аминогруппы.
Пример 11. Получение полимерной мицеллы
Растворяют 50 мг образца блок-сополимера, полученного в примере 4, в воде или подходящем буферном растворе до достижения концентрации от 0,01 до 0,1 вес/об. %. Образование мицеллы в этом растворе подтверждается распределением частиц по размерам, измеренным методом динамического светорассеяния, было установлено образование единственной полимерной мицеллы со средним диаметром частиц 28 нм. Критическая концентрация мицелообразования для этой полимерной мицеллы составляет 11 мг/л. По данным структурного анализа было установлено, что эта полимерная мицелла является новой полимерной мицеллой, на поверхности которой имеются карбоксильные группы.
Пример 12. Получение полимерной мицеллы
Растворяют 50 мг образца блок-сополимера, полученного в примере 6, в воде до достижения концентрации 0,1 вес/об.%. Образование мицеллы в этом растворе подтверждается распределением частиц по размерам, измеренным методом динамического светорассеяния, было установлено образование единственной полимерной мицеллы со средним диаметром частиц 30 нм. Критическая концентрация мицелообразования для этой полимерной мицеллы составляет 10 мг/л.
В этом мицеллярном растворе солюбилизируют 0,01 г перекиси бензоила и при 80oC проводят реакцию в течение 5 ч. После реакции раствор подвергают диализу относительно воды с использованием мембранного фильтра, имеющего фракционный молекулярный вес 12000. По данным структурного анализа было установлено, что эта полимерная мицелла имеет средний диаметр частиц 30 нм, такой же как и до реакции. Диаметр мицелл не изменяется даже после добавления додецилсульфата, что свидетельствует о том, что эти мицеллы эффективно сшиты. По данным структурного анализа было установлено, что эта полимерная мицелла является новой сшитой полимерной мицеллой, на поверхности которой имеются аминогруппы.
Промышленная применимость
Это изобретение обеспечивает блок-полимер, в котором на обоих концах молекулы имеются различные функциональные группы, такие как аминогруппа, карбоксильная группа, гидроксильная группа и меркаптогруппа, которая обычно имеется в белках, и который в некоторых случаях имеет винильную группу, которая в дальнейшем может полимеризоваться. Более того, в этой молекуле можно установить соответствующий баланс гидрофильных и гидрофобных свойств. Поэтому этот блок-полимер может выгодно применяться в области производства и переработки биологически совместимых материалов.
Кроме того, возможно эффективное связывание молекул живых организмов, таких как антитела, с полимерными мицеллярными соединениями, которые получают из указанного выше полимера и которые имеют на своей поверхности функциональные группы, такие как аминогруппа, карбоксильная группа и меркаптогруппа. Таким образом, указанная мицелла имеет следующие характеристики:
1. В ядро мицеллы можно вводить медикаменты.
2. Благодаря наличию ω -терминальной функциональной группы возможно приготовление стабильной сшитой мицеллы (наносферы).
3. Поверхностные функциональные группы стабильны в воде и способны взаимодействовать с амином или тиолом.
С другой стороны, известно, что эти цепочки полиэтиленоксида, полигликолевой кислоты и полилактона, которые являются сегментами, составляющими блок-полимер этого изобретения, могут разлагаться в живом организме, а следовательно, легко можно изменять электрический заряд на поверхности полимерных мицеллярных соединений. На основании этих фактов можно ожидать, что полимерные мицеллярные соединения, которые предоставляются в этом изобретении и на поверхности которых имеются функциональные группы, будут применяться в качестве i) носителя для подачи лекарств в определенные органы и ii) лекарства, такого как диагностическая наносфера.
Поэтому имеется вероятность, что это изобретение будет использовано в области медикаментозного лечения.

Claims (10)

1. Блок-полимер, который представлен следующей ниже формулой I
Figure 00000030

в которой X означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода и один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из защищенной или незащищенной аминогруппы, защищенной или незащищенной карбоксильной группы, защищенной или незащищенной меркаптогруппы, фенильную или фенилалкильную группы, где бензольное кольцо у фенила или фенилалкила может быть замещено защищенной или незащищенной аминогруппой, защищенной или незащищенной карбоксильной группой или защищенной или незащищенной меркаптогруппой; причем указанная защищенная аминогруппа является аминогруппой, блокированной амино-защищающей группой, указанной защищенной карбоксильной группой является карбоксильная группа, блокированная карбоксильной защищающей группой, и указанной меркаптогруппой является меркаптогруппа, блокированная меркапто-защищающей группой;
Y означает группу, выбранную из группы, состоящей из следующих повторяющихся звеньев:
Figure 00000031

Figure 00000032

Figure 00000033

Figure 00000034

в которых R1 и R2 независимо означают атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R3 означает атом водорода или метильную группу, R4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая в этих условиях замещена гидроксильной группой, q означает целое число от 2 до 5;
Z означает функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, акрилоильной группы (-СО-СН=СH2), метакрилоильной группы (-СО-С(СН3)= СН2), винилбензильной группы (-СН2-фенилен-СН= СН2), алкильной группы (-СН2-СН= СН2), пара-толуол-сульфонильной группы (-SO2-фенилен-СН3), меркаптогруппы, алкильной группы, имеющей аминогруппу, которая в этих условиях моно- или ди-замещена алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, имеющим карбоксильную группу или сложно-эфирную группу, алкилом, имеющим альдегидную или ацетальальдегидную группу, и атом галогена;
m и n независимо означает число от 2 до 10000.
2. Блок-полимер по п. 1, отличающийся тем, что Х означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, и которая замещена аминогруппой, карбоксильной группой или меркаптогруппой, не блокированной защищающей группой.
3. Блок-полимер по п. 1, отличающийся тем, что Х означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая замещена аминогруппой, блокированной амино-защищающей группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы, имеющей от 1 до 5 атомов углерода; бензилиденовой группы, бензольное кольцо которой в этих условиях замещено алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или атомом галогена; силильной группы, имеющей три группы, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и фенильной группы; и цианогруппы или карбоксильной группой, блокированной защищающей группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксильной группы, имеющей от 1 до 5 атомов углерода; бензилоксигруппы; дифенилметоксигруппы; трифенилметоксигруппы; и цианогруппы или меркаптогруппой, блокированной защищающей группой, выбранной из группы, состоящей из фенильной и бензильной.
4. Блок-полимер по п. 1, отличающийся тем, что Х означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая замещена аминогруппой, блокированной защищающей группой, которая является бензилиденовой группой, триметилсилильной группой, или цианогруппой, или замещена карбоксильной группой, блокированной карбоксил-защищающей группой, представляющей собой трет-бутоксигруппу.
5. Блок-полимер по п. 1, отличающийся тем, что Х означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, и которая замещена аминогруппой или карбоксильной группой, не блокированной защищающей группой.
6. Блок-полимер по п.1, отличающийся тем, что Y означает повторяющиеся звенья, представленные следующими формулами:
Figure 00000035

Figure 00000036

Figure 00000037

Figure 00000038

Figure 00000039

Figure 00000040

в которых алк означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, которая в этом случае замещена гидроксильной группой.
7. Блок-полимер по п.1, отличающийся тем, что Z означает атом водорода, акрилоильную группу или метакрилоильную группу.
8. Живущий блок-полимер, представленный следующей формулой (II)
Figure 00000041

в которой Ха означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода и один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из аминогруппы, блокированной амино-защищающей группой, карбоксильной группы, блокированной карбоксил-защищающей группой, и меркаптогруппы, блокированной меркапто-защищающей группой, или означает фенильную, или фенилалкильную группу, которая имеет указанные выше заместители в бензольном кольце;
Y и Ya означает группу, выбранную из групп, представленных следующими формулами
Figure 00000042

Figure 00000043

Figure 00000044

Figure 00000045

Figure 00000046

Figure 00000047

Figure 00000048

Figure 00000049

в которых R1 и R2 независимо означают атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R3 означает атом водорода или метильную группу, R4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая в этих условиях замещена гидроксильной группой; и q означает целое число от 2 до 5;
M⊕ означает катион щелочного металла, выбранный из группы, состоящей из атома лития, натрия, калия и цезия;
m и n независимо означают целое число от 2 до 10000.
9. Способ получения блок-полимера по п.1, включающий следующие стадии: 1) взаимодействие живущего блок-полимера по п.8, в инертном растворителе с электрофильным реагентом, представленным следующими формулами:
Figure 00000050

D-CH3-Q,
в которых А означает группу, образующую активный сложный эфир, D означает атом хлора, брома или иода, и Q означает группы: -фенилен-СН=СН2, -СН= СН2, -СООС2Н5 или -СН2СН2(ОСН3)2, 2) превращение в случае необходимости, группы
Figure 00000051
связанной с Ya, в меркаптогруппу, аминогруппу которая в этих условиях моно- или ди-замещена алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбоксильной группой или атомом галогена с использованием соответствующего нуклеофильного реагента, и 3) удаление, в случае необходимости, группы, защищающей Xa.
10. Полимерная -мицелла, содержащая в качестве активного компонента блок-полимер по п.1.
RU98104071/04A 1995-08-10 1996-08-05 Блок-полимер, имеющий функциональные группы на обоих концах RU2174989C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7/204547 1995-08-10
JP20454795 1995-08-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98104071A RU98104071A (ru) 1999-12-10
RU2174989C2 true RU2174989C2 (ru) 2001-10-20

Family

ID=16492323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98104071/04A RU2174989C2 (ru) 1995-08-10 1996-08-05 Блок-полимер, имеющий функциональные группы на обоих концах

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5929177A (ru)
EP (1) EP0844269B1 (ru)
JP (1) JP3711288B2 (ru)
KR (1) KR19990014879A (ru)
CN (1) CN1087317C (ru)
AT (1) ATE226604T1 (ru)
AU (1) AU726749B2 (ru)
BR (1) BR9610053A (ru)
CA (1) CA2229068A1 (ru)
DE (1) DE69624488T2 (ru)
HU (1) HUP9900662A3 (ru)
IL (1) IL122021A0 (ru)
NO (1) NO314589B1 (ru)
NZ (1) NZ313769A (ru)
RU (1) RU2174989C2 (ru)
SI (1) SI9620107A (ru)
WO (1) WO1997006202A1 (ru)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9524475D0 (en) * 1995-11-30 1996-01-31 Zeneca Ltd Compound preparation and use
WO1999057174A1 (fr) * 1998-05-07 1999-11-11 Nano Carrier Co. Derives de polyoxyethylene comportant a une extremite un groupe amino eventuellement protege, et leur procede de production
DE19930729A1 (de) * 1999-07-05 2001-01-11 Achim Goepferich Blockcopolymere zur Herstellung biomimetischer Oberflächen
JP2001048978A (ja) 1999-08-04 2001-02-20 Nano Career Kk オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
CA2389917A1 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Kazunori Kataoka A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface
JP2001131271A (ja) * 1999-11-04 2001-05-15 Kazunori Kataoka ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法
JP4659937B2 (ja) * 1999-11-19 2011-03-30 ナノキャリア株式会社 コア−シェル構造のポリイオンコンプレックスミセル
JP2001208754A (ja) * 2000-01-26 2001-08-03 Kazunori Kataoka 生物学的な被検体を検出するための組成物
EP1279959A4 (en) * 2000-05-11 2006-07-05 Toudai Tlo Ltd POLYMER COMPOSITION FOR FORMING THE SURFACE OF A BIOSENSOR
US7217770B2 (en) * 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US20050059031A1 (en) * 2000-10-06 2005-03-17 Quantum Dot Corporation Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes
EP2085781B2 (en) * 2000-10-06 2020-03-11 Life Technologies Corporation Transfectable micelles containing semiconductor nanocrystals
DE10101387A1 (de) 2001-01-13 2002-07-18 Merck Patent Gmbh Polyester mit Methacrylatendgruppen
US6939564B2 (en) * 2001-06-08 2005-09-06 Labopharm, Inc. Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes
US7094810B2 (en) * 2001-06-08 2006-08-22 Labopharm, Inc. pH-sensitive block copolymers for pharmaceutical compositions
KR100566911B1 (ko) 2001-06-25 2006-04-03 주식회사 삼양사 약물 전달체용 음이온기-함유 양친성 블록 공중합체 및 그의 양이온성 약물과의 복합체
US6939561B2 (en) * 2001-06-28 2005-09-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for polyene antibiotics with reduced toxicity
US7009033B2 (en) * 2001-07-02 2006-03-07 Polymer Source Inc. Heterofunctional polyethylene glycol and polyethylene oxide, process for their manufacture
JP4063510B2 (ja) * 2001-07-13 2008-03-19 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
US7226616B2 (en) * 2001-07-14 2007-06-05 Samyang Corporation Positively charged amphiphilic block copolymer as drug carrier and complex thereof with negatively charged drug
ATE406436T1 (de) 2001-07-26 2008-09-15 Transparent Inc Konstrukt aus kultivierten zellen mit spheroiden von kultivierten tierzellen und verwendung davon
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
CA2463517C (en) * 2001-10-18 2010-03-16 Samyang Corporation Ph responsive biodegradable polylactic acid derivatives forming polymeric micelles and uses thereof for poorly water soluble drug delivery
KR100492805B1 (ko) * 2001-10-18 2005-06-07 주식회사 삼양사 안정성이 향상된 고분자 미셀 조성물
KR100531269B1 (ko) * 2001-12-04 2005-11-28 주식회사 삼양사 수용액에서 안정한 미셀 또는 나노 파티클을 형성하는고분자 조성물
JPWO2003076933A1 (ja) * 2002-03-11 2005-07-28 株式会社東京大学Ｔｌｏ 増大した密度のポリ（エチレンオキシド）のブラシ様構造表面
AU2003230761A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-13 Abbott Laboratories Polymeric micelle formulations of hydrophobic compounds and methods
KR100502840B1 (ko) * 2002-09-04 2005-07-21 학교법인 포항공과대학교 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물
WO2004034992A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Encapsulation and deaggregation of polyene antibiotics using poly(ethylene glycol)-phospholipid micelles
DE60319727T2 (de) * 2002-10-21 2009-03-12 L'oreal Verfahren zum auflösen lipophiler verbindungen, und kosmetische zusammensetzung.
KR20050054129A (ko) * 2003-12-04 2005-06-10 주식회사 삼양사 고분자 미셀을 형성하는 생분해성 분지형 폴리락트산유도체, 및 그의 제조방법 및 용도
US20050214379A1 (en) * 2004-01-02 2005-09-29 Sandro Mecozzi Encapsulation of chemical compounds in fluorous-core and fluorous-inner-shell micelles formed from semifluorinated-block or fluorinated-block copolymers
WO2005073370A1 (ja) * 2004-01-31 2005-08-11 Transparent Inc. 酵素複合体
EP1796690A4 (en) * 2004-09-22 2011-08-03 Cartilix Inc KNORPELFÜLLVORRICHTUNG
EP2348096A3 (en) * 2005-01-04 2011-11-09 Intezyne Technologies Inc. Synthesis of hybrid block copolymers and uses thereof
EP1848460A4 (en) * 2005-02-11 2008-03-12 Intezyne Technologies Inc SYNTHESIS OF HOMOPOLYMERS AND COPOLYMERS SEQUENCES
PL2656840T3 (pl) 2005-06-09 2016-03-31 Nanocarrier Co Ltd Sposób wytwarzania spolimeryzowanych związków koordynacyjnych kompleksu platyny
CN1304451C (zh) * 2005-09-13 2007-03-14 华东师范大学 端醛基聚氧乙烯－二乙三胺五乙酸嵌段聚合物及其合成方法
WO2007099660A1 (ja) 2006-03-01 2007-09-07 The University Of Tokyo 核酸内包高分子ミセル複合体
CN101394866B (zh) * 2006-03-06 2011-07-27 那野伽利阿株式会社 疏水性化合物的稳定剂
EP2011516A4 (en) * 2006-04-24 2010-06-23 Nanocarrier Co Ltd PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A POLYMERIC MICELLE THAT CONTAINS A CHEMICAL PRODUCT OF LOW MOLECULAR WEIGHT ENCAPSULATED IN IT
WO2008010341A1 (fr) 2006-07-18 2008-01-24 Nanocarrier Co., Ltd. Polypeptide physiologiquement actif, micelle de polymère ayant une protéine enfermée dans celle-ci, et procédé d'obtention de la micelle de polymère
JP2010504318A (ja) * 2006-09-22 2010-02-12 ラボファーム インコーポレイテッド ｐＨ標的化薬剤送達のための組成物及び方法
JP5277599B2 (ja) * 2006-09-29 2013-08-28 日油株式会社 生分解性ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
JP5271715B2 (ja) 2006-11-22 2013-08-21 国立大学法人 東京大学 ジスルフィド架橋高分子ミセルを用いた環境応答性ｓｉＲＮＡキャリア
US9000048B2 (en) * 2006-11-28 2015-04-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics
US20100137206A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-03 The Governors Of The University Of Alberta Novel ligand guided block copolymers for targeted drug delivery
US8900562B2 (en) * 2007-01-12 2014-12-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Semi-fluorinated block copolymers for delivery of therapeutic agents
US20100178316A1 (en) * 2007-05-30 2010-07-15 Anuj Chauhan Extended release of bioactive molecules from silicone hydrogels
US8075909B2 (en) * 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
US20110060123A1 (en) 2008-04-30 2011-03-10 Kazunori Kataoka Charge conversional ternary polyplex
JP5737705B2 (ja) * 2008-05-02 2015-06-17 国立大学法人 筑波大学 高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物およびその使用
ES2425772T3 (es) 2008-06-24 2013-10-17 Nanocarrier Co., Ltd. Composición líquida que comprende un compuesto de coordinación de cisplatino
CA2728960C (en) 2008-06-26 2016-04-12 Japan Science And Technology Agency Polymer-metal complex composite having mri contrast ability and mri contrasting and/or antitumor composition using the same
JP5327800B2 (ja) * 2009-07-31 2013-10-30 独立行政法人国立高等専門学校機構 カルボキシル基を末端基とするポリオキシアルキレン誘導体の製造
JP5522361B2 (ja) * 2009-09-18 2014-06-18 国立大学法人 筑波大学 ガンの中性子捕捉療法を可能とする架橋型ホウ素内包ミセル
EP2485768A1 (en) 2009-10-07 2012-08-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
JP4829351B2 (ja) 2010-02-05 2011-12-07 ナノキャリア株式会社 易崩壊型ポリマーミセル組成物
US20110262347A1 (en) 2010-04-08 2011-10-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
EP2626130B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Japan Science And Technology Agency Substance-encapsulating vesicle and process for producing the same
JP5826174B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-02 国立大学法人 東京大学 核酸送達用組成物及び担体組成物、それを用いた医薬組成物、並びに核酸送達方法
CN103328038A (zh) 2010-12-01 2013-09-25 史拜诺莫度雷森公司 向神经解剖结构直接递送药剂
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US10166295B2 (en) 2011-06-02 2019-01-01 Opko Biologics Ltd. Pegylated OXM variants
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
KR101286854B1 (ko) * 2011-09-29 2013-07-17 중앙대학교 산학협력단 폴리락트산（ａ）과 폴리에틸렌글리콜（ｂ）로 이루어진 ｂａｂ형 삼중 블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물전달체
SG10201702228QA (en) 2012-06-04 2017-04-27 Opko Biolog Ltd Pegylated oxm variants
CN103059289A (zh) * 2013-01-08 2013-04-24 东南大学 一种聚乙二醇修饰的d-氨基葡萄糖及其合成和应用
CN105188905B (zh) 2013-03-01 2019-01-15 国立研究开发法人科学技术振兴机构 物质包封微囊及其制备方法
SG11201509460UA (en) 2013-05-17 2015-12-30 Nanocarrier Co Ltd Polymeric micelle pharmaceutical composition
JP2015046867A (ja) 2013-07-31 2015-03-12 株式会社リコー 撮像装置
KR101770705B1 (ko) 2013-08-06 2017-08-23 고쿠리츠켄큐카이하츠호진 카가쿠기쥬츠신코키코 핵산 내포 고분자 미셀 복합체 및 그 제조 방법
JP6145612B2 (ja) 2013-08-23 2017-06-14 国立大学法人 東京大学 高分子ナノ粒子複合体、及びそれを含むｍｒｉ造影用組成物
JP5971264B2 (ja) 2014-01-10 2016-08-17 Ｊｆｅスチール株式会社 極厚肉油井管用ねじ継手
WO2016210423A2 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
US20170044316A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Gelest Technologies, Inc. Bifunctional Poly(alkyleneoxides) with Aminoalkyl and Unsaturated Termini and Derivatives Thereof
JP7067959B2 (ja) * 2017-03-08 2022-05-16 三洋化成工業株式会社 環状化合物組成物及びその製造方法
WO2018204392A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
KR20190119433A (ko) * 2018-04-12 2019-10-22 삼성전자주식회사 양자점 소자 및 전자 장치
KR102354882B1 (ko) * 2018-12-17 2022-01-25 주식회사 지아이셀 친수성 제1 블록, 소수성 제2 블록, 및 티올과 특이적으로 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 블록 공중합체
US20220119450A1 (en) 2019-02-04 2022-04-21 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008109A (en) * 1984-05-25 1991-04-16 Vestar, Inc. Vesicle stabilization
CA1263311A (en) * 1984-05-25 1989-11-28 George Wing-Yiu Tin Vesicle stabilization
JPH02224822A (ja) * 1989-02-27 1990-09-06 Rikio Atobe ベンダー用金型装置
JPH02242822A (ja) * 1989-03-16 1990-09-27 Hodogaya Chem Co Ltd ポリオキシアルキレン誘導体の製法
JP2626654B2 (ja) * 1990-03-31 1997-07-02 科学技術振興事業団 標的指向性高分子医薬化合物及びその中間体
JPH0499731A (ja) * 1990-08-15 1992-03-31 Yoshiyuki Koyama 高分子キヤリアーおよびそれを用いた複合体
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
JPH05117385A (ja) * 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
JPH08511284A (ja) * 1993-03-18 1996-11-26 オレゴン州 ポリマーの化学的官能化
KR0148704B1 (ko) * 1994-01-10 1998-08-17 김상응 생체분해성 약물전달용 고분자
JPH07247355A (ja) * 1994-03-10 1995-09-26 Nippon Oil & Fats Co Ltd オリゴオキシアルキレン誘導体および生体適合性材料
JP3481318B2 (ja) * 1994-09-30 2003-12-22 剛 遠藤 リビングポリマーの生長末端の変換とブロック共重合体の製造方法
JP3485404B2 (ja) * 1994-11-24 2004-01-13 竹本油脂株式会社 ポリオレフィン系繊維用耐久親水処理剤及びこれを用いるポリオレフィン系繊維への耐久親水性付与方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69624488T2 (de) 2003-06-26
CN1192759A (zh) 1998-09-09
NZ313769A (en) 2000-02-28
EP0844269A1 (en) 1998-05-27
EP0844269A4 (en) 1999-01-27
HUP9900662A2 (hu) 1999-06-28
AU6631096A (en) 1997-03-05
ATE226604T1 (de) 2002-11-15
HUP9900662A3 (en) 2006-04-28
CN1087317C (zh) 2002-07-10
NO975584L (no) 1997-12-03
IL122021A0 (en) 1998-03-10
WO1997006202A1 (fr) 1997-02-20
NO314589B1 (no) 2003-04-14
AU726749B2 (en) 2000-11-16
JP3711288B2 (ja) 2005-11-02
DE69624488D1 (de) 2002-11-28
SI9620107A (sl) 1998-10-31
EP0844269B1 (en) 2002-10-23
BR9610053A (pt) 1999-07-06
NO975584D0 (no) 1997-12-03
KR19990014879A (ko) 1999-02-25
CA2229068A1 (en) 1997-02-20
US5929177A (en) 1999-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2174989C2 (ru) Блок-полимер, имеющий функциональные группы на обоих концах
RU2169742C2 (ru) Гетеротелехелатный блок-сополимер и способ его получения
US10125222B2 (en) Method for the preparation of high molecular weight oligo(alkylene glycol) functionalized polyisocyanopeptides
EP1503802B1 (en) Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier
JP4560036B2 (ja) 生分解性ポリアセタール
JP4809768B2 (ja) 酸感受性ポリアセタールおよび製造方法
CN105968367B (zh) 一种两亲性聚肽共聚物、自组装体及制备方法和应用
Wu et al. Comb-like poly (L-cysteine) derivatives with different side groups: synthesis via photochemistry and click chemistry, multi-responsive nanostructures, triggered drug release and cytotoxicity
EP1076671B1 (fr) Polyetherester sequence non-reticule, sa preparation, et ses utilisations
Yang et al. Stealth dendrimers for antiarrhythmic quinidine delivery
Xu et al. Novel poly (ethylene imine) biscarbamate conjugate as an efficient and nontoxic gene delivery system
CN113292711B (zh) 一种合成荧光功能型聚酯基双亲高分子的方法
CN112851934B (zh) 一种含N-氧化三级胺基团的聚(β-氨基酯)及其制备方法和应用
CN114044908B (zh) 一种具有pH响应性的有机硅-聚乙二醇两亲性接枝聚合物及其制备与应用
US6590043B1 (en) Methacrylic polymer having a terminal functional group and composition thereof
Jiang et al. Oxidation and ATP dual-responsive block copolymer containing tertiary sulfoniums: self-assembly, protein complexation and triggered release
Tang et al. Poly (ethylenimine)-grafted-poly [(aspartic acid)-co-lysine], a potential non-viral vector for DNA delivery
JPH07101965A (ja) アルコキシシラン化合物
WO2011065916A1 (en) Crosslinking branched molecule through thiol-disulfide exchange to form hydrogel
Gulyuz et al. Poly (2-ethyl-2-oxazoline-co-ethyleneimine)-block-poly (ε-caprolactone) based micelles: synthesis, characterization, peptide conjugation and cytotoxic activity
Cardoen et al. Synthesis of heterobifunctional polyethylene glycols with azide functionality suitable for “click” chemistry
MXPA98001148A (en) Block polymer that has functional groups in its two extreme
JP3832633B2 (ja) アミノ基含有ポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
Xiang et al. Novel cyclen-based linear polymer as a high-affinity binding material for DNA condensation
CN112300307A (zh) 一种自由基引发的聚丙烯醛的制备方法及其在抗菌材料领域的应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050806