WO1997006202A1

WO1997006202A1 - Polymere sequence pourvu de groupes fonctionnels aux deux extremites

Info

Publication number: WO1997006202A1
Application number: PCT/JP1996/002200
Authority: WO
Inventors: Kazunori Kataoka; Masao Kato; Yukio Nagasaki; Teruo Okano
Original assignee: Kazunori Kataoka; Masao Kato; Yukio Nagasaki; Teruo Okano
Priority date: 1995-08-10
Filing date: 1996-08-05
Publication date: 1997-02-20
Also published as: HUP9900662A3; CN1192759A; JP3711288B2; NO975584D0; EP0844269A4; AU6631096A; KR19990014879A; ATE226604T1; HUP9900662A2; NO975584L; BR9610053A; NZ313769A; CA2229068A1; CN1087317C; DE69624488T2; EP0844269A1; RU2174989C2; EP0844269B1; IL122021A0; US5929177A

Description

明細書両末端に官能基を有するプロックポリマー技術分野

本発明は、両末端に官能基を有するブロックポリマーならびにその製造方法およびその高分子ミセルへの使用に関する。より具体的には、本発明は、両末端に官能基を有し、主鎖に親水性セグメントとしてポリォキシェチレン鎖を、そして疎水性セグメントとしてポリエステルまたは

(メタ）ァクリル酸誘導体に由来する鎖を有するブロックポリマーを開不^ 。

なお、本発明にいうポリマーの語は、オリゴマーを包含する概念で使用している。

背景技術

ポリェチレンォキシドのような親水性高分子と他の疎水性高分子を分子レベルで結合させた親水疎水型のプロックポリマーから成る高分子ミセルあるいはナノスフィァ一は薬物担持用担体などとして注目されつつある。高分子ミセルおよびナノスフィァ一の調製は親水性ポリマ一と疎水性ポリマーとを分子レベルで結合させた親水ノ疎水型プロックポリマーによって達成されている。

しかしながら、従来法による親水ノ疎水型ブロックポリマーの製造方法ではその末端官能基を導入するには限界があり、メトキシあるいはヒドロキシル基等の限定された官能基を有するプロックポリマーが提案されているにずぎない。特に、ミセルの表面に任意の反応性官能基を任意の割合で導入することに成功すれば、医薬等の生体内標的指向化等に有利に使用できる機能的高分子ミセルを提供することが可能になるであろラ o

したがって、本発明の目的は、高分子ミセルを形成しうる多機能高分子として、高分子主鎖の両末端に、それぞれ官能基を有するブロックポリマ一を提供することにある。

発明の開示

本発明者らは、ある種の保護されたァミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基及び水酸基を有するアルキレン、フヱニレンまたはフヱニルアルキレン誘導体をリビング重合の開始剤として利用し、モノマーとしてエチレンォキシドおよびラクチドもしくはラクトンまたは（メタ）ァクリル酸エステルを重合せしめ、必要により親電子剤を反応せしめると、分子の一つの末端に、場合により保護されたァミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基と、もう一つの末端に多様な官能基を有するブロックポリマーを容易に提供できることを見い出した。

しかも、こうして得られるブロックポリマーは、水性溶媒中で極めて安定な高分子ミセルを形成することも確認した。

したがって、本発明によれば、下記式（ I ) で表され、分子の両末端に、それぞれ官能基を有するプロックポリマーが提供される。

X - 0— C H ₂ C H

）式中、は、場合により、 1 もしくは 2個のアミノ保護基によってブロックされたァミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基およびメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子 1〜1 0個のアルキル基、あるいは前記置換基をベンゼン環上に有するフエニル基またはフニル一アルキル基を示し、

Yは式

0 0 0

II II II

CCHOCCHO - C(CH₂>^0

R¹ R²

R³

CH₂C- -CH₂C-

COOR⁴ C N

(上記各式中、 R¹および R²は独立して、水素原子、炭素原子 1~5 個のアルキル基を示し、

R³は水素原子またはメチル基を示し、

R⁴は、場合によって水酸基で置換された炭素原子 1〜5個のァルキル基を示し、そして qは 2〜5の整数である）で表される繰り返し単位よりなる群から選ばれる基であり、そして

Zは、水素原子、ァクリロイル基（CH₂=CH— CO— ) 、メタクリロイル基（CH₂ = C(CH₃)— CO— ) 、ビニルベンジル基 ( ) 、ァリル基（CH₂=CH— CH₂— ) .

パラトルエンスルホニル基（ CH₃ ))-S 0₂- ) 、メルカプト基、場合により炭素原子 1〜 5個のアルキル基でモノーもしくはジー置換されたァミノ基を有するアルコキシ基、カルボキシル基もしくはそのエステル基を有するアルキル基、ァセタール基を有するアルキル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる官能基を示し、そして mおよび nは、独立して、 2〜10， 000の整数である。上記ブロックポリマーは、本発明に従えば、下記式（Π) で表されるリビングポリマーから容易に製造することができる。したがって、本発明によれば、下記式（Π) で表されるリビングポリマーを出発原料として用いる式（ I ) のブロックポリマーの製造方法、ならびに、このような製造方法に加え、例えば、さらなる親水性または疎水性セグメントを有するブロックポリマーの製造にも用いることのできる式（Π) のリビングポリマー自体も提供される。

Χ¾-0— ( CH₂CH zO^Y^nTj-Ya M (Π) 式中、 X aは 1もしくは 2個のアミノ保護基によってプロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックさ RIれたカルボキシル基お

Θ 3

よびメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子 1〜10個のアルキル基、あるいは前記置換基をベンゼン環上に有するフヱニル基またはフヱニルーアルキル基を示し、 Yおよび Y aは、それぞれ式、

0 0 0 0

II II II II Θ

C-CHOCCHO- および -C-CHOC CHO

0 0

II II Θ

C(CH₂ q-0- および -C(CH₂V〇

CH₂-C および — CH₂— C

COOR⁴ C OOR⁴ R³ R³

I l _e

- CH₂- C- および - CH₂- Cリ

CN CN

(上記各式中、 R¹および R²は独立して、水素原子、炭素原子 1〜5 個のアルキル基を示し、

R ³は水素原子またはメチル基を示し、

R⁴は、場合により水酸基によって置換された炭素原子 1〜 5個のアルキル基を示し、そして qは 2〜5の整数である）で表される基からなる群より選ばれる基であり、

M®はリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムよりなる群から選ばれるアルカリ金属のカチオンを示し、そして

nおよび mは独立して、 2〜10， 000の整数である。また、上記式（ I ) で表されるブロックポリマ一は、溶媒中で処理することにより、それらを活性成分として含んでなる安定な高分子ミセルを形成する。したがって、本発明によれば、そのような高分子ミセルも提供される。こうして提供される式（ I ) のプロックポリマーおよびそれより調製された高分子ミセルは、それらの構成成分から理解できるように生体親和性または生物学的利用能が高いことが予期できる。したがって、そのまま、或いは両末端官能基のいずれか一方または両方を利用して、さらなるポリマーとして、例えば生体に直接適用される材料、例えば、医薬の担持用担体材料等に利用でき、また殊に本発明の第三の態様に従い、水性溶媒中で極めて安定な高分子ミセルを提供できるので、生体内の標的指向性医薬担体としても有用である。

発明の詳細な記述

式（ I ) のブロックポリマ一は基 Xが保護されていてもよいアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基を置換基として有するので、これらは保護されたままもしくは保護基の脱離によって、ポリマーの一つの末端に遊離の官能基を担持する。本明細書では、当該末端を便宜上、 α— 末端と称する。

上記の保護基は、当該技術分野で常用されているァミノ保護基、カルボキシ保護基およびメルカプト保護基であって、加水分解または接触水素化等により脱離でき、しかも本発明に従うリビング重合に悪影響を及ぼさないものであれば、いずれであつてもよい。

ァミノ保護基の具体的なものとしては、ァミノ基の窒素原子とシッフ塩基（ィミノ基）を形成する、ベンゼン環が炭素原子 1〜3個のアルキル基、特にメチル基、またはハロゲン原子、特にフッ素もしくは塩素によって置換されていてもよい、ベンジリデン基、好ましくは非置換ベンジリデン基；炭素原子 1〜5個のアルコキシカルボニル、特に t e r t . 一ブトキシカルボニル基；ならびに炭素原子 1〜3個のアルキル基およびフエニル基から選ばれる基を 3個有するシリル基、特にトリメチルシリル、トリェチルシリルおよびジメチルーフヱニルシリル基、等が挙げられる。ァミノ保護基によってプロックされたァミノ基には、一定の還元によりアミノ基を形成するシァノ基も包含される。

カルボキシ保護基の具体的なものとしては、カルボキシル基とのエステルの一部を構成する、炭素原子 1 ~ 5個のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 i s o—プロボキシ、 n—ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、フヱニル置換メトキシ、特にベンジルォキン、ジフヱニルメトキシおよびトリフヱニルメトキシ基が挙げられる。カルボキシ保護基によってプロックされたカルボキシル基には一定の加水分解によりカルボキシル基を形成するシァノ基も包含される。

メルカプト保護基の具体的なものとしては、フヱニル、ベンジル、トリメチルシリル、ァセチル、 o， m， p—メチルベンジル、トリェチルシリノレ、 0， m， p— トリノレおよび t e r t . —ブチルジメチルシリル基が挙げられる。

一方、基 Xを構成する炭素原子 1〜1 0個のアルキル基としては、直鎖もしくは分岐のアルキレン基を形成することのできるものであって、具体的には、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i s o .—プロピル、 n ーフ"チノレ、 s e c . —フ"チノレ、 n—ペンチノレ、 s e c .—ペンチノレ、 n— へキシル、ヘプチルおよびデシル基であり、特にメチル、ェチル、 n— プロピルおよび n—ブチル基を挙げることができる。

また、基 Xはフヱニルまたはフヱニル一アルキル、特にベンジル、フエネチルから構成されていてもよい。

したがって、ァミノ保護基を有する基 X (すなわち、 X aの一部）の具体的なものとしては、限定されるものでないが、 1—もしくは 2—べンザルイミノェチル基、 1一、 2—もしくは 3—ベンザルイミノプロピル基、 1—、 2—、 3—もしくは 4—ベンザルイミノブチル基、 1一、 2—、 3—、 4一もしくは 5—ベンザルイミノペンチル基、 2—、 3— もしくは 4—ベンザルイミノフヱニル基、 2—、 3—もしくは 4一ベンザルイミノべンジル基、 2—、 3—もしくは 4—ベンザルイミノフエネチル基、 N， N— (ピストリメチルシリル）アミノメチル基、 1—もしくは 2— N， N— (ピストリメチルシリル）アミノエチル基、 1—、 2 一もしくは 3— N， N— (ピストリメチルシリル）ァミノプロピル基、

1—、 2—、 3—もしくは 4一 N， N— (ピストリメチルシリル）アミノブチル基、 1 一、 2—、 3—、 4一もしくは 5— N， N— (ビストリメチルシリル）ァミノペンチル基、 2—、 3—もしくは 4— N， N— (ビストリメチルシリル）アミノフヱニル基、 2—、 3—もしくは 4— N , N— (ピストリメチルシリル）ァミノべンジル基、 2—、 3—もしくは 4 N - (ピストリメチルシリル）アミノフヱネチル基、 N— トリメチルシリル一 N—メチルァミノメチル基、 1 一もしくは 2— N— トリメチルシリル一 N—メチルアミノエチル基、 1—、 2—もしくは 3— N — トリメチルシリル一 N—メチルァミノプロピル基、 1一、 2—、 3— もしくは 4— N— トリメチルシリル一N—メチルァミノブチル基、 1 一、

2—、 3—、 4 一もしくは 5— N— トリメチルシリル一 N—メチルアミノペンチル基、 2—、 3—もしくは 4— N—トリメチルシリル一 N—メチルァミノフエニル基、 2—、 3—もしくは 4一 N—トリメチルシリル —N—メチルァミノべンジル基、 2—、 3—もしくは 4— N— トリメチルシリルー N—メチルァミノフヱネチル基、 N— トリメチルシリルー N —ェチルァミノメチル基、 1—もしくは 2— N— トリメチルンリル一 N 一ェチルアミノエチル基、 1—、 2—もしくは 3— N— トリメチルシリルー N—ェチルァミノプロピル基、 1 一、 2—、 3—もしくは 4— N— トリメチルシリル一N—ェチルアミノブチル基、 1—、 2 _、 3—、 4 —もしくは 5— N— トリメチルシリル一 N—ェチルアミノペンチル基、 2—、 3—もしくは 4一 N— トリメチルシリルー N—ェチルァミノフエニル基、 2—、 3—もしくは 4— N—トリメチルシリル一 N—ェチルァミノべンジル基、 2—、 3—もしくは 4—N—トリメチルシリル一N— ェチルアミノフヱネチル基、ジメチルァミノメチル基、 1一もしくは 2 —ジメチルアミノエチル基、 1一、 2—もしくは 3—ジメチルアミノブ口ピル基、 1一、 2—、 3—もしくは 4—ジメチルアミノブチル基、 1 一、 2—、 3—、 4一もしくは 5—ジメチルァミノペンチル基、 2—、

3—もしくは 4ージメチルアミノフヱニル基、 2—、 3 _もしくは 4— ジメチルァミノべンジル基、 2—、 3—もしくは 4—ジメチルァミノフエネチル基、ジェチルァミノメチル基、 1—もしくは 2—ジェチルァミノェチル基、 1一、 2—もしくは 3—ジェチルァミノプロピル基、 1一、 2—、 3—もしくは 4—ジェチルアミノブチル基、 1一、 2—、 3—、 4一もしくは 5—ジェチルァミノペンチル基、 2—、 3—もしくは 4— ジェチルァミノフエニル基、 2—、 3 _もしくは 4—ジェチルァミノべンジル基、 2—、 3—もしくは 4ージェチルァミノフヱネチル基等が挙げられる。なお、保護基がベンジリデン以外の場合には、保護されたァミノ基は、メチルァミノ、ェチルァミノもしくはプロピルァミノの保護ァミノ基またはシァノ基であることができる。

また、カルボキシ保護基を有する基 X (すなわち、 X aの一部）の具体的なものとしては、限定されるものでないが、メトキシカルボニルメチル基、 1一もしくは 2—メトキシカルボニルェチル基、 1—、 2—もしくは 3—メトキシカルボニルプロピル基、 1一、 2—、 3—もしくは

4—メトキシカルボニルノブチル基、 1一、 2—、 3—、 4—もしくは

5—メトキシカルボ二ルペンチル基、 2—、 3—もしくは 4—メトキシカルボニルフエニル基、 2—、 3—もしくは 4—メトキシカルボニルべンジル基、 2—、 3—もしくは 4—メトキシカルボ二ルフヱネチル基、ェトキシカルボニルメチル基、 1—もしくは 2—ェトキシカルボニルェチル基、 1—、 2—もしくは 3—エトキシカルボニルプロピル基、 1—、

2—、 3—もしくは 4一エトキシカルボニルノブチル基、 1—、 2—、

3—、 4—もしくは 5—エトキシカルボニルベンジル基、 2—、 3—もしくは 4—エトキンカルボニルフヱニル基、 2—、 3—もしくは 4—ェトキシカルボニルベンジル基、 2—、 3—もしくは 4一エトキンカルボ二ルフヱネチル基、 t e r t —ブトキシカルボニルメチル基、 1一もしくは 2— t e r t —ブトキシカルボニルェチル基、 1—、 2—もしくは

3— t e r t —ブトキンカルボニルプロピル基、 1—、 2—、 3—もしくは 4— t e r t —ブトキシカルボニルノブチル基、 1一、 2—、 3—、

4—もしくは 5— t e r t—ブトキシカルボ二ルペンチル基、 2—、 3 —もしくは 4— t e r t —ブトキシカルボニルフヱニル基、 2—、 3— もしくは 4— t e r t —ブトキシカルボニルベンジル基、 2—、 3—もしくは 4— t e r tーブ卜キシカルボニルフヱネチル基、 3—シァノプ口ピル基のような二トリル基等が挙げられる。

また、メルカプト保護基を有する基 X (すなわち、 X aの一部）の具体的なものとしては、限定されるものでないが、フヱニルメルカプトメチル基、 1一もしくは 2—フヱニルメルカプトェチル基、 1—、 2—もしくは 3—フヱニルメルカプトプロピル基、 1一、 2—、 3—もしくは 4—フヱニルメルカプトブチル基、 1一、 2—、 3—、 4一もしくは 5 一フヱニルメルカプトペンチル基、 2—、 3—もしくは 4—フヱニルメルカプトフヱニル基、 2—、 3—もしくは 4一フヱニルメルカプトベンジル基、 2—、 3—もしくは 4一フヱニルメルカプトフヱネチル基、ベンジルメルカプトメチル基、 1一もしくは 2—ベンジルメルカプトェチル基、 1一、 2—もしくは 3—ベンジルメルカプトプロピル基、 1—、 2—、 3—もしくは 4一べンジルメルカプトブチル基、 1一、 2—、 3 一、 4—もしくは 5—ベンジルメルカプトペンチル基、 2—、 3—もしくは 4—ベンジルメルカプトフヱニル基、 2—、 3—もしくは 4一ベンジルメルカプトべンジル基、 2—、 3—もしくは 4一べンジルメルカプ卜フエネチル基、トリルメルカプトメチル基、 1 一もしくは 2— トリノレメルカプトェチル基、 1一、 2—もしくは 3— トリルメルカプトプロピル基、 1一、 2—、 3—もしくは 4— トリルメルカプトブチル基、 1一、 2—、 3 _、 4—もしくは 5— トリルメルカプトペンチル基、 2—、 3 —もしくは 4— トリルメルカプトフヱニル基、 2—、 3—もしくは 4— トリルメルカプトべンジル基、 2—、 3—もしくは 4一トリルメルカプトフユネチル基、ァセチルチオェチル基等があげられる。式（ I ) におけるォキシェチレンセグメントに加え、もう一種のセグメントを構成する Yは、式 0 0

II II

- C C H O C C H 0 -

I I

R ¹ R ² 式中、 R ¹および R ²は独立して、水素原子、炭素原子 1〜5個のアルキル基である、で表される、 α—ヒドロキシ酸を 2分子脱水して生じる環状ジエステルから誘導される基である。この環状ジエステルは、同一または異なる α 一ヒドロキシ酸から形成したものであってもよいが、好ましくは同一の α—ヒドロキシ酸の 2分子に由来するものである。特に好ましくは、 Υ の R ¹および R ²が共に水素原子を示すか、或いは共にメチル基を示すものである。

また、 Yは、式

0

II

-C-iCH₂ 0 式中、 Qは、 2~5のいずれかの整数を示す、

で表される、ラクトン、具体的には、一ラクトン、 β—ラウトン、 7 ーラクトン、 5—ラクトンまたは ε—ラクトンから誘導される基であることができる。これらのうち、 qが整数 4 ( 7—ラクトン由来）および整数 5 (5—ラクトン由来）が好ましい。

さらにまた、 Yは、式

R 3 R³

I I

-CH₂C- または一 CH₂C—

C OOR⁴ C N

式中、 R³は水素原子またはメチル基を示し、そして R⁴は、場合によつて、保護されていてもよい水酸基で置換された炭素原子 1〜5個のアルキル基を示す、

で表される、（メタ）アクリル酸エステルまたは（メタ）アタリロニトリルから誘導される基であることもできる。 R ⁴の具体的なものとしては、メチル、ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 t e r t .—ブチル、 2— トリメチルシ口キシェチル、 2— ( t e r t .ーブチルジメチルシ口キシェチル）、 2—ヒドロキシェチルを挙げることができる。なお、 (メタ）ァクリル酸および（メタ）ァクリロニトリルの記載は、メタクリル酸またはァクリル酸およびメタクリロ二トリルまたはァクリロニトリルを表すものとして使用している。

式（ I ) のセグメントォキシエチレンは、 mが整数 2〜10, 000 のうちの任意の数であることができ、しかも本発明の製造方法に従えば、リビングァニオン重合の開始剤 Χ— Ο^θΜ®に対するエチレンォキシドの使用量を調整することにより、ほぼ単分散性（または一峰性）の所望とする m数をもつセグメントとすることができる。したがって、本発明のプロックポリマーは生物適合性材料に提供するのに都合がよく、上記 m数は、具体的な用途に応じて適宜選ぶことができる。

同様に、セグメント Yも nが整数 2〜10， 000のうち、分子量分布が極めて狭い、所望の n数からなるものを提供できる。

式（ I ) における Zは、上記ブロックポリマーのひ一末端に対するもう一つの末端（以下、便宜上、 ω—末端という：式（ I ) の構造上、右端に相当する）の官能基である。

理論上、式（Π) のリビングブロックポリマーの ω—末端のァニオン部分に対する求電子置換反応により、 Ζ部分としていかなる官能基も導入可能であるが、本発明の目的上、生体適合性を向上させるか、或いはさらなる反応に利用できる基が好ましい。

したがって、式（ I ) の基 Ζとしては、水素原子（特に、 Υがラクチドまたはラクトンに由来する場合には、水酸基を形成する）、ァクリロィル基（CH₂=CH— CO— ) 、メタクリロイル基（CH₂=C(CH₃) -CO-) 、ビニルベンジル基（ CH₂=CH<( )^)-CH₂- ) 、ァリル基（CH₂=CH— CH₂—）、カルボキシル基もしくはそのエステル基を有するアルキル基、例えば、ェチルォキシカルボニルメチル基

(C₂H₅OCOCH₂-) 、メチルォキシカルボニルメチル基（CH₃0 COCH₂— ) 、カルボキシメチル基（HOOC— CH₂—）、ェチルォキシカルボニルェチル基（C ₂H₅0 C O C H₂—）、カルボキシェチル基（HOOC— CH₂CH₂— ) 等、アルデヒドもしくはそのァセタール基を有するアルキル基、例えば、ホルミルエタン（OCH— CH₂CH₂ 一）、 3， 3—ジメトキシプロパン（（CH₃0)₂CHCH₂CH₂— ) 等、ノラトルエンスルホニル基（ CH₃ (0"^s °^2_ ) 、メルカプト基、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、場合により炭素原子 1〜 5個のアルキル基でモノ—もしくはジ—置換されたアルキル基、例えば、 2—アミノエチル、 N—メチル一 2—アミノエチル、 N，N—ジメチル — 2—アミノエチル等が挙げられる。なお、上記のメルカプト基以後の基は、 Yのセグメントがラクチドまたはラクトン由来の場合に、とりうる基である。 Yのセグメントが、（メタ）アクリル酸エステルまたは (メタ）ァクリロ二トリルに由来する場合には、式（ Π ) のリピングブロックポリマーの ω—末端に、例えばエチレンォキシドを付加させて、 2—ヒドロキシェチル基を形成させた後、その水酸基を介して、上記メルカプト基、ハロゲン原子、場合により炭素原子 1〜5個のアルキル基でモノ一もしくはジ一置換されたアルキル基を誘入することができる。以上の各基（またはセグメント）が組み合わさって構成する本発明に従うブロックポリマーの典型的なものとしては、下記表のものを挙げることができる。

(なお、 mおよび nは、それぞれ整数 2〜10， 000の範囲内で任意の数をとる）化合物 NO. Z

0 0

II II

1 <0>CH=N-CH₂CH₂- CCHOCCHO- I I

0 0

II II

H₂N-CH₂CH₂- CCHOCCHO-

0 0 0

II II II

<0)CH == N-CH₂CH₂- •CCHOCCHO- CC=CH₂

0 0 0

II II II

H₂N-CH₂CH₂- CCHOCCHO - CC = CH₂

0 0

II II

NC-(CH₂ 3 CCHOCCHO - H

0 0 0

II II II

NC-(CH₂>3- CCHOCCHO- CC=CH₂

化合物 NO.

0 0 0

II II II

7 NC-6CH₂ - CCHOCCHO- CCH=CH₂

0

II

NC-(CH₂ -C(CH₂)₅0-

0 0

II II

NC-(CH₂ 3- — C(CH₂)₅0— CC = CH₂

0

II

14 H₂f CH₂ C(CH₂)₅0— H 化合物 NO.

0 0

II II

15 H₂ -^CH₂ T C(CH₂)₅0- CC=CH₂

CH_;

0

II

16 H₂f CH₂ C(CH₂)₅0-

0 0

II II

17 NC-(CH₂ - CCHOCCHO- S0₂(O)CH_;

I I

18 NC- CH₂ 3-

c o = c

0 0 H

II II

19 NC- CH HO- (CH₂)₂CH( H

2ノ 3 CCHOCC 0C 2H₂CH₃)₂

0 0

II II

20 H₂N- CH₂ 4- CCHOCCHO - S0₂<O>CH₃

0 0 0

II II II

21 H₂N-6CH₂ CCHOCCHO- CH₂C0-Bu(t)

0 0

II II

22 NC- CH 2ノ 3 ■CCHOCCHO- CH₂CH₂CH0 化合物 NO.

CH₃

23 NC-6CH 2ノ 3 -CH₂C-

COOCHs

CH₃

24 NC- CH₂ T- — CH₂C— CH₂CH₂0H

C00CH₃

CH₃ 0

II

25 NC- CH 2ノ 3 — CH₂C— CH₂CH₂0CC=CH₂

COOCHg CH₃

CH₃

C00CH₃

CH₃

27 H₂IKCH₂^r -CH₂C- CH₂CH₂0H

COOCH3

CH₃ 0

II

28 H₂ -(CH₂- — CH₂C— CH₂CH₂0CC=CH₂

COOCH3 CH_; CH₃

29 NC- CH 2ノ 3 -CH₂C- H

C00CH₂CH₂0Si(CH₃)₂

Bu(t) 化合物 NO. Z

CH₃

C00CH₂CH₂0H

0 0 0

II II II

31 ©> H= N-CH₂CH_: - CCHOCCHO - CCH=CH₂

32 H₂N-(CH₂

0 0 0

II II II

33 Bu(t)0C-^CH₂)r- CCHOCCHO - I I CH₃ CH₃

0 0 0 0

II II II II

34 Bu(t)0C- CH₂ T CCHOCCHO - CC = CH₂

I I

0 0 0

II II II

35 HOC- CHz^r • CCHOCCHO -

0 0 0 0

II II II II

36 HOC-^CH 272 - CCHOCCHO - CC=CH₂

化合物 NO. Y

0 0

II II

37 (0)cH₂S-(CH₂)r CCH0CCH0-

0 0

II II

38 HS~(CH^ CCH0CCH0-

CH₃

39 CH=N-CH₂CH₂- CH₂C-

C00CH₂CH₂0Si(CH₃)₂

Bu(t)

CH₃

40 H₂N-CH₂CH₂ CH₂C- H C00CH₂CH₂0H

上記式中： Bu(t) = -C(CH₃)₃

以上の本発明で提供されるプロックコポリマーは、下記反応スキームに従って効率よく製造することができる。反応スキーム

Η 2— G Η 2

\。ζ

X_a- 0

(Α)

X— 0— CH₂CH₂0 _irj-CH₂CH₂0^€)M®

(Β)

0 または CH₂= C— C OOR

Y誘導性、

モノマーノ

加水分解

(Π) (および、場合によって

X aの脱保護基）

Z導入性親電子剤

(1- 1)

必要により脱保護

(1- 2) 求核試薬

(1- 2) ： ( Z力 CH: S 0₂—の場合）

(1- 3)

(なお、上記反応式中の略号： X a、 X、 M®、 Y、 Y a、 Zは上記したとおりであり、 Z'は求核試薬由来の残基である） (A) から（Π) までの反応

重合反応は開始剤（Α) を非プロトン性溶媒で希釈し、エチレンォキシド、疎水性モノマー（セグメント Υ誘導性モノマー）の順に反応系に加え、重合させていく。非プロトン性溶媒としてはベンゼン、トルエン、へキサン、テトラヒドロフラン、ジォキサン等が用いられる。開始剤濃度は 0.1から 95重量％、好ましくは 1から 70重量％とし、そして 2から 5重量％とするのが最も望ましい。開始剤とエチレンォキシドとの比は、達成すべき所望の m数に応じて任意の割合で重合可能であるが好ましくは 1 ： 1から 1 ： 10, 000、より好ましくは 1 ： 1, 000 とし、そして 1 ： 200とするのが最も望ましい。さらに開始剤に対する疎水性モノマーの比もまた、達成すべき所望の n数に応じて任意の割合で可能であるが、好ましくは 1 ： 1から 1 ： 10, 000、より好ましくは 1 ： 1, 000とし、そして 1 ： 200とするのが最も望ましい。反応容器は耐圧ガラス管またはォートクレーブ中で行うのが望ましい。反応温度は一 50°Cから 150°Cが好ましく、 0°Cから 100°Cとし、そして 30°Cから 50°Cで行うのが最も望ましい。反応圧力は 0.1から 10k g f /cm² Gが好ましく、 1から 2 k g f Zcm² Gがより好ましい。反応時間はエチレンォキシドに対して通常 0.01から 20 0時間、 1から 100時間がより好ましく、最も望ましくは 20〜50 時間反応させた後、疎水性モノマーを反応系に加え、さらに 0.01から 200時間、より好ましくは、 1から 100時間、最も望ましくは 2 0〜50時間反応させることが好ましい。

このようにして得られるリビングブロックポリマー（Π) は開始剤末端（α—末端）に保護された官能基を定量的に有し、他の末端（ω—末端）にアルカリ金属アルコキシドを有する。この式（Π) のポリマーを、例えば酸で処理すると α—末端にアミノ基、カルボキシル基、メルカプト基等の官能基、 ω—末端に水酸基を有するプロックポリマーが得られる（Υがラクチドまたはラクトンから誘導された場合）。これは式（ I ) のブロックポリマーに包含される。 ω—末端に種々の官能基を有するその他の式（I) のポリマーの製造は、式（Π) のリビングブロックポリマーに求電子剤（反応体）を上記反応系に加えて反応させることによって行う。求電子剤としては、下記式

R⁵

I

A-COC=CH₂、

A- S 0₂ (( )^"(:Η₃ または D - CH₂ - Q

(上記式中、 Aは活性エステルを形成する基、例えば、塩素、臭素等のハロゲン原子、酸無水物を形成する部分であり、 Dは塩素、臭素またはヨウ素であり、そして Qは官能基を含有する基、例えば

^Q - CH = CH₂、 - CH = CH₂、 - COOC₂H₅、 - CH₂ CH₂(OCH₃)₂、等である）で表される化合物を挙げることができる。限定されるものでないが、求電子剤の具体的なものとしては、アクリル酸クロリド、アクリル酸無水物、アタリル酸、メタクリル酸クロリド、メタクリル酸無水物、メタクリル酸、ビュルべンジルクロリド、ビニルベンジルブロミド、ァリゾレク口リド、ァリルブロミド、ァリルョード、パラトルエン酸ク口リド、クロロ酢酸ェチル、ブロモ酢酸ェチル、 2—クロ口プロピオン酸ェチル、 3， 3—ジメトキシプロピルプロマイド等が挙げられる。

Zがパラトルエンスルホニル基であって、セグメント Yがグリコリドまたはラクトンに由来する場合は、パラトルエンスルホン酸によって活 5 性化された ω—末端に求核試薬を反応させて、求核置換を行うことにより、さらに別の官能基を導入することができる。これらの反応は、それぞれ常法によって行うことができる。上記求核試薬の具体的なものとしては、限定されるものでないが、例えば、水硫化ナトリウム、水硫化力リウム、ナトリウム 2—アミノエトキシド、カリウム 2—アミノエトキ

1 0 シド、ハロゲンなどが挙げられる。

以上により、得られた式（ I ) のブロックポリマーは、必要により、 X部分における保護基およびノまたは Ζ部分における保護基（エステル基等）をそれ自体既知の加水分解反応または還元もしくは接触水素化反応に付して脱離することができる。こうして、ひ一末端およびノまたは i s ω—末端の官能基が遊離した状態の式（ I ) で表されるブロックポリマ一を提供することができる。

式（ I ) で表されるブロックポリマ一は、分子中に親水性セグメントおよび疎水性セグメントを含有するので、それらのセグメントの種類、または分子量等を適当に選ぶことによって、親水性および疎水性のバラ

2 0 ンスを適度に調節することができる。したがって、式（ I ) のブロックポリマ一は、溶媒中で高分子ミセルを形成することができる。

ブロックポリマー（ I ) を構成成分とする高分子ミセルを調製するには、加温処理、超音波照射処理、有機溶媒処理等があげられ、これらは単独或いは組み合わせて用いられる。加温処理はブロックポリマー（ I ) の 1種類もしくは 2種類以上の混合物を水中に溶解させ、 30°Cから 1 00°Cの温度で調製する。超音波照射処理はブロックポリマ一（I) の 1種類もしくは 2種類以上の混合物を水中に溶解させ、 1Wから 20W、好ましくは 2ないし 4 Wの範囲で 1秒から 24時間、より好ましくは 3 0分〜 10時間行い、 2ないし 4時間行うのが最も望ましい。有機溶媒処理はブロックポリマー（I) の 1種類もしくは 2種類以上の混合物を有機溶媒に溶解させ、その溶液を水中に分散後有機溶媒を蒸発させる。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、塩化メチレン等が用いられる。有機溶媒に対して水は任意の割合で用いることが出来るが、 1 から 1000倍、好ましくは 1から 100倍、より好ましくは 5から 2 0倍の割合が望ましい。調製温度は 0でから 100°Cの間がよく、望ましくは 5°Cから 25°Cが好ましい。これらの方法は透析法を使うこともできる。以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲をなんら限定するものではない。実施例 1 ：下記式で表されるポリマーの製造

0 0

b e c c II d II d

H₂N - CH₂CH₂0(CH2CH₂0 _i- C CHOC CH0 -|rH

CH₃ CH₃

a a 反応容器にテトラヒドロフラン（THF) 20m lおよび 2—ベンザルイミノエタノール 0.15 gおよび力リゥムナフタレンの 0.5mo 1 ZL— THF溶液 2m 1を加え、アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 2— ベンザルイミノエタノールのカリゥム化物（カリウム 2—ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。

この溶液にエチレンォキシド 8.8 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。 2日間反応後この反応液にラクチド 7.2 gを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、 1 N—塩酸 50m 1を加え、室温下 2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマ一を沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は 15.0 g (94%) であった。ゲルパ一ミエーシヨンクロマトグラフィ一により得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約 15000であった。

得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スぺクトノレより、このポリマーはポリエチレンォキシド（PEO) とポリラクチド（PL) の両ュニットを有し、 —末端にアミノ基、 ω—末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマ一であることが確認された。このスぺクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長は ?£0が約9， 000、 P Lが約 7， 000であった。

プロトン核磁気共鳴スぺクトルの結果は次の通りである。

!H-NMR (DMSO) 、 δ (p pm)

1.6 (a ； 294 H)

2.8 (b ； 2H)

3.6 (c ； 82 OH)

5.2 (d ; 98H)

(なお、 a~cは、上記式中に示した水素原子に対応する、以下同じ）実施例 2 ：下記式で表されるポリマーの製造

0

c d d d II b a a d

反応容器に TH F 20m lおよび一ベンザルイミノエタノール 0.1 5 gおよびカリウムナフタレンの 0.5mo 1 ZL— THF溶液 2m 1 を加え、アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 2—ベンザルイミノエタノールのカリゥム化物（力リゥム 2—ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。この溶液にエチレンォキシド 8.8 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。 2日間反応後この反応液にバレロラクトン 5.0 gを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、 1N—塩酸 50m 1を加え、室温下 2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は 12.5 g (90%) であつた。ゲルパ一ミエーシヨンクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約 14000であった。得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンォキシド（PEO) とポリ (5—バレロラクトン）（PVL) の両ュニットを有し、 α—末端にァミノ基、 ω—末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスぺクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎮長は ΡΕΟが約 8, 800、 P VLが約 5， 200であつプロトン核磁気共鳴スぺクトルの結果は次の通りである。

— NMR (DMSO) 、 δ (p pm)

1.7 (a ； 208 H)

2.4 (b ； 104H)

2.8 (c ； 2H)

3.6 (d ； 904 H) 実施例 3 ：下記式で表されるポリマーの製造 c d d d b a

H₂N— CH₂CH₂0(CH₂CH₂0 r^CH₂C(CH₃) H

COOCH2CH2OH

e f 反応容器に THF 20m lおよび 2—ベンザルイミノエタノール 0. 15 gおよびカリウムナフタレンの 0.5mo 1 ZL— THF溶液 2m 1を加え、アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 2—べンザルイミノエタノ一ルのカリゥム化物（力リゥム 2—ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。この溶液にエチレンォキシド 8.8 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。 2日間反応後この反応液にメタクリル酸 2— （トリメチルシロキシ）ェチル 10.0 gを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、 1 N—塩酸 50m 1を加え、室温下 2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈澱させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は 15.0 g (96%) 。ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィーにより得られたポリマ一は一峰性であり、ポリマーの分子量は約 1400 0であった。

得られたポリマーの重メタノール中でのプロトン核磁気共鳴スぺクトルより、このポリマーはポリエチレンォキシド（PEO) とポリ（メタクリル酸 2—ヒドロキシェチル）（PHEMA) の両ュニットを有し、 α—末端にアミノ基を有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスぺクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長は Ρ Ε 0が約 8， 800、 ΡΗΕΜΑが約 7， 000であった。プロトン核磁気共鳴スぺクトルの結果は次の通りである。 —腿 R (DMSO) 、 δ (p pm)

0.9〜： L.3 (a ； 15 OH)

2.0 (b ； 10 OH)

2.8 (c ; 2H)

3.6 (d ； 800 H)

3.8 (e ; 10 OH)

4.1 (f ; 10 OH) 実施例 4 ：下記式で表されるポリマーの製造

0 0

e b e c c II d II d

HO C CH₂CH₂0(CH₂CH₂0 ~^C CHOC CHO^ppH

O CH₃ CH₃

a a 反応容器に T H F 20 m 1および t e r t .—ブトキシカルポニルェタノール 0.13 gおよびカリウムナフタレンの 0.5mo l ZL— TH F溶液 2m 1を加え、アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 t e r t .—ブトキシカルボニルェタノ一ルの力リゥム化物（カリウム t e r t .ーブトキシカルボニルェトキシド）を生成させた。

この溶液にエチレンォキシド 8. 8 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。 2日間反応後この反応液にラクチド 7.2 gを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、 1 N—塩酸 50m 1を加え、室温下 2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマ一を沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は 1 4.0 g (88%) であった。ゲルパ一ミエーシヨンクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約 1 4000であった。

得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スぺクトルよりこのポリマーはポリエチレンォキシド（P E 0) とボリラクチド（P L) の両ュニットを有し、 α—末端にカルボキシル基、 ω—末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスぺクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長は Ρ Ε 0が約 8， 000、 P Lが約 6， 000であった。

プロトン核磁気共鳴スぺクトルの結果は次の通りである。

'Η- NMR (DMS 0) 、 δ (p pm)

1.6 (a ； 252 H)

2. 4 (b ; 2 H)

3. 6 ( c ； 73 O H)

5. 2 (d ; 84 H)

9. 8 ( e ； 1 H)

実施例 5 ：下記式で表されるポリマーの製造 0 0

a b b b II c II c

HS CH₂CH₂0(CH₂CH₂0 i—c CHOCCHO^H

CH₃ C H₃

a a 反応容器に THF 20m 1およびベンジルチオール 0. 13 gおよびカリウムナフタレンの 0.5mo 1 /L一 THF溶液 2 m 1を加え、ァルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、ベンジルチオールのカリウム化物（ベンジルチオカリウム）を生成させた。この溶液にエチレンォキシド 8.8 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。 2日間反応後この反応液にラクチド 7.2 gを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、水素化ホウ素ナトリウム水溶液 50m 1を加え、室温下 2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は 14.5 g (91 %) であった。ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約 16, 000であった。得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スぺクトルより、このポリマーはポリエチレンォキシド（PEO) とポリラクチド（P L) の両ュニットを有し、 α—末端にメルカプト基、 ω—末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。プロトン核磁気共鳴スぺクトルの結果は次の通りである。 !H— NMR (DMSO) 、 6 (p pm)

1.6 (a ； 30 OH) 3.6 (b ； 80 OH)

5.2 (c ; 10 OH) 実施例 6 ：下記式で表されるポリマーの製造

0 0 o

d d II II f H₂N-CH₂CH₂0(CH₂CH₂0 ₅— CCHOCCHO _ii-CC = CH₂

CH₃ CH₃ CH_S

a a b 反応容器に TH F 20m lおよび 2—ベンザルイミノエタノール 0. 15 gおよびカリウムナフタレンの 0.5mo 1 ZL— THF溶液 2m 1を加え、アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 2—ベンザルイミノエタノ一ルのカリゥム化物（力リゥム 2—ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。この溶液にェチレンォキシド 8.8 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。 2日間反応後この反応液にラクチド 7.2 gを加え一時間撹拌、 2m 1の無水メタクリル酸を加え、さらに一時間反応させた。反応後溶媒を減圧留去した後、 0.1 N—塩酸 50 m 1を加え、室温下 2時間撹拌し保護基をはずした。精製したポリマーは冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は 14.0 g (88%) であった。ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約 15， 000であった。得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スぺクトノレより、このポリマーはポリエチレンォキシド（PEO) とポリラクチド（PL) の両ュニットを有し、 α—末端にアミノ基、 ω—末端にメタクリロイル基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスぺクトルの積分比より求めたプロックポリマ一の鎖長は PEOが約 8, 800、 P Lが約 6, 800であった。

プロトン核磁気共鳴スぺクトルの結果は次の通りである。

!H-NMR (DMSO) 、 δ (p pm)

1.6 (a ； 283 H)

1.9 (b ; 3H)

2.8 (c ; 2H)

3.6 (d ； 80 OH)

5.2 (e ; 94 H)

5.7. 6.2 (f ; 2H)

実施例 7 ：下記式で表されるポリマーの製造

N C— C Η 2 C Η 2 C Η 2 C C 0 Η

s

e e

反応容器に THF 20m 1、ァセトニトリル 0.04 gおよび力リウムナフタレンの 0.5mo 1 ZL— THF溶液 2 m 1を加え、アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、シァノメチルカリウムを生成させた。

この溶液にエチレンォキシド 4.4 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。 2日間反応後、この反応液にラクチド 7.2 gを加え、さらに 1時間反応した。反応溶媒を減圧留去した後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は 11.0 g (95%) であった。ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィ一により得られたポリマーは、一峰性であり、ポリマーの分子量は約 11, 000であった。

プロトン核磁気共鳴スぺクトルの結果は次の通りである。

'H-NMR (CDC 1₃) 、 δ (p pm)

2.4 (a 2H)

1.8 (b 2H)

3.6 (c 40 OH)

5.2 (d 5 OH)

1.6 (e 15 OH)

実施例 8 ：下記式で表されるポリマーの製造

o

0

a b d d g o =

NC-CH₂CH₂CH₂0-6CH₂CH₂0)_i- C CHOCCHO^C C = CH₂ e

CH₃ CH₃ CH₃ f f h 反応容器に THF20m l、ァセトニトリル 0.04 gおよび力リウムナフタレンの 0.5mo 1 ZL— THF溶液 2m 1を加え、アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、シァノメチルカリウムを生成させた。この溶液にエチレンォキシド 4.4 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行なった。 2日間反応後この溶液にラクチド 7.2 gを加え、さらに 1時間反応させた。

この系に無水メタクリル酸 10 gを加え、室温下さらに 2時間反応させた。反応溶媒を減圧留去した後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマ —を沈殿させた。遠心分離で得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は 10.5 g (91%) であった。ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィーにより、得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約 11， 000であった。

プロトンおよび力一ボン核磁気共鳴スぺクトルの結果は次の通りである

!H-NMR (CDC 1₃) 、 δ (p p m)

1.6 (f ： 15 OH)

1.8 (b ： 2H)

1.9 (h ： 3H) 2.4 (a ： 2H) l o 3.6 (c、 d ： 40 OH) 5.2 (e ： 5 OH)

5.6

(g ： 2H)

6.2 '

¹³C -題 R (CDC 1₃) δ ( p p m)

15 13.9 (2) * 16.5 (10) 18.0 (8)

25.2 (3)

64.2 (7)

0 69.2 (9)

68.8 (4)

70.0 (5、 6)

119.4 (1) 126.5 (13) 135.2 (12)

169.5 (8、 11)

( ) 内は、下記式中に示した炭素に対応する

10 14

実施例 9 ：下記式で表されるポリマーの製造

0 0

a b e d d d || e || e

H 2 N - C H ₂ C H ₂ C H ₂ C H ₂ - 0 ~f C H 2 C H 20 C C H 0 C C H 0 H レ rl 3 C H 3

f f 実施例 7で得られたポリマー 20 Omgをアンモニア飽和メタノール 40m lに溶解させ、ラネー N i— W2 0.5 gを用い、 25°C、 3 5気圧で水素添加した。 1時間後、反応溶媒を減圧留去し、冷プロパノ一ルでポリマ一を回収した。ベンゼンからの凍結乾燥によって得られたポリマーの収量は 18 Omg (90%) であった。ゲルパーミエージョンクロマトグラフィーにより、得られたポリマ一は一峰性であり、分子量は約 11, 000であった。プロトンおよびカーボン核磁気共鳴スぺクトルの結果は次の通りである o

^!H-NMR (CDC 1₃) 、 δ (p pm)

1.6 (b、 f ： 150 H)

1.8 (c ： 2H) 2.7 (a : 2H)

3.6 (d ： 40 OH)

5.2 (e ： 5 OH)

1³C NMR (CDC 1₃) 、 δ ( p p m)

5 16.5 (10) *

25.1 (3)

26.4 (2)

40.9 (1)

64.2 (7)

J O 68.8 (4)

69.2 (9)

70.0 (5、 6)

169.4 (8)

* ( ) 内は下記式中に示した炭素に対応する。

¹⁵ 9

10

実施例 10 ：高分子ミセルの調製

20 実施例 1で得られたブロックポリマ一サンプル 5 Omgを、水または適当な緩衝溶液に 0.01から 0.1 % (w/v) になるように溶解させた。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、平均粒径が 30 nmの単一な高分子ミセルの形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は 1 OmgZLであつた。この高分子ミセルは構造解析の結果から、ミセル表面に一級アミノ基を有する新規高分子ミセルである。

実施例 11 ：高分子ミセルの調製

実施例 4で得られたプロックポリマ一サンプル 5 Omgを、水または 5 適当な緩衝溶液に 0.01から 0.1% (w/v) になるように溶解させる。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、平均粒径が 28 nmの単一な高分子ミセルの形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は 1 lmgZLであつた。この高分子ミセルは構造解析の結果から、ミセル表面にカルボキシ

! 0 ル基を有する新規高分子ミセルである。

実施例 12 ：高分子ミセルの調製

実施例 6で得られたプロックポリマーサンプル 5 Omgを、水 0.1 % (w/v) になるように溶解させた。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、平均粒径が 30 i s nmの単一な高分子ミセルの形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は 1 OmgZLであった。このミセル溶液に 0.01 gの過酸化ベンゾィルを可溶化させ、 80°Cで 5時間反応させた。反応後分画分子量 12000のメンブランフィルタで水に対して透析したのち動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、ミセルの平均粒径

20 は 30 nmと反応前と変化はなかった。ドデシル硫酸を添加においてもこのミセル径は変化せず、ミセルが効率的に架橋していることが確認された。この高分子ミセルは構造解析の結果から、ミセル表面にアミノ基を有する架橋型新規高分子ミセルである。

産業上の利用可能性本発明に従うプロックポリマーは、両末端にァミノ基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基等のタンパク質が備える官能基を有し、しかも、さらなる重合に付すことのできるビニール基をも有する場合もある。その上、分子中の親水性および疎水性バランスも適度に調節することができる。したがって、生物適合性材料の製造および加工業等で有利に利用できる。

また、上記ポリマーから調製できる表面にアミノ基、カルボキシル基メルカプト基等の官能基を有する高分子ミセル化合物は 1 ) ミセル内核に薬物導入が可能である、 2 ) ω—末端官能基により安定な架橋ミセル (ナノスフィァ一）を調製できる、 3 ) 表面官能基が水中で安定でありかつ、アミンゃチオールと反応しうるため、効率的に抗体等の生体分子をミセルに結合することが可能である。一方、本発明のブロックポリマ一の構成セグメントであるポリォキシェチレン鎖、ポリグリコール酸およびポリラクトンいづれも生体内で分解されることが知られており、高分子ミセル表面の電荷を自由に変えることが出来る。これらのことから、本発明により提供される表面に官能基を有する高分子ミセル化合物は i ) 標的指向性を有するドラッグデリバリ一用担体や ii ) 診断用ナノスフィァ等医薬品等への応用が期待できる。

したがって、さらに医療分野での利用可能性も存在する。

Claims

. 下記式（ I ) で表されるブロックポリマ

式中、 Xは、場合により、 1もしくは 2個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってプロックされたカル請

ボキシル基およびメルカプト保護基によってプロックされたメルカプト基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子のアルキの 1〜10個ル基、あるいは前記置換基をベンゼン環上に有するフエニル基またはフ二ルーアルキル基を示し、囲

Yは式

0 0 0

II II

CCHOCCHO -C(CH₂>g-0

R¹ R²

R³ R³

I

CH₂C - または -CH₂C- I

C OOR⁴ CN

R³は水素原子またはメチル基を示し、

R⁴は、場合によって、保護されていてもよい水酸基で置換された炭素原子 1〜5個のアルキル基を示し、そして qは 2~5の整数である）で表される繰り返し単位よりなる群から選ばれる基であり、そして

Zは、水素原子、ァクリロイル基（CH₂=CH— CO— ) 、メタクリロイル基（CH₂=C(CH₃)— CO— ) 、ビニルベンジル基 ( （CH₂=CH— CH₂— ) 、ノヽ。 0₂- ) 、メルカプト基、

場合により炭素原子 1〜 5個のアルキル基でモノ一もしくはジ—置換されたァミノ基を有するアルキル基、カルボキシル基もしくはそのエステル基を有するアルキル基、アルデヒドもしくはそのァセタール基を有するアルキル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる官能基を示し、そして

mおよび nは、独立して、 2〜10， 000の整数である。

2. Xが保護基によってブロックされていないアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基を置換基として有する基である請求の範囲第 1項記載のブロックポリマー。

3. Xが、炭素原子 1〜5個のアルコキシカルボニル基、ベンゼン環が炭素原子 1〜3個のアルキル基もしくはハロゲン原子で場合によって置換されたベンジリデン基、ならびに炭素原子 1〜3個のアルキル基およびフエニル基から選ばれる基を 3個有するシリル基およびシァノ基よりなる群から選ばれるァミノ保護基によってプロックされたァミノ基、あるいは

炭素原子 1〜5個のアルコキシ基、ベンジルォキシ基、ジフヱニルメトキシ基、トリフエニルメトキシ基およびシァノ基よりなる群から選ばれるカルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、あるいはフユニル、ベンジル、よりなる群から選ばれるメルカプト保護基によつてプロックされたメルカプト基を置換基として有する基である請求の範囲第 1項記載のブロックポリマー。

4. Xがべンジリデン基、トリメチルシリル基もしくはシァノ基であるァミノ保護基によってブロックされたアミノ基または t e r t .—ブトキシ基であるカルボキシル基を置換基として有する基である請求の範囲

C o =

第 1項記載のプロ Cックポリマー。

H

5. Xが保護基によっ oてブロックされていないァミノ基またはカルボキ o c =

H

シル基を置換基として有する o炭素原子 1〜10個のアルキル基である請求の範囲第 1項記載のプロックポリマ一。 o

6. Yが、式

0 0

II II

CCHOCCHO

I I

C H 3 し rl 3

0 0

II II

C-6CH₂ 5-0- 、 - C CHK)

5

C H:

CH₂- CH- または一 CH₂— C—

COO alk COO alk

(上式中、 a 1 kは、場合によって水酸基により置換された炭素原子 1〜 3個のアルキル基である）である繰り返し単位である請求の範囲第 1項記載のプロックポリマー。

7. Zが水素原子、ァクリロイル基またはメタクリロイル基である請求の範囲第 1項記載のプロックポリマー。

8. 下記式（Π) で表されるリビングプロックポリマー：

式中、 X aは 1もしくは 2個のァミノ保護基によってプロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってプロックされたカルボキシル基およびメルカプト保護基によってプロックされたメルカプト基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子 1〜10個のアルキル基、あるいは前記置換基をベンゼン環上に有するフヱニル基またはフヱ二ルーアルキル基を示し、

Yおよび Y aは、それぞれ式、

0 0 0 0

II II II II Θ

C-CHOC CHO- および — C— CHOC CHO

R R R

0 0

Θ

C(CH₂ O- および C(CH₂>q-0

R 3 R³

I Θ

CH₂-C- および C H₂- C

COOR⁴ COOR'

R³

Ι _θ

一 CH₂— C および - CH₂- C

CN CN

R ³は水素原子またはメチル基を示し、 R⁴は、場合により水酸基によって置換された炭素原子 1〜5個のアルキル基を示し、そして qは 2〜5の整数である）で表される基からなる群より選ばれる基であり、

Μ^φはリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムよりなる群から選ばれるアルカリ金属のカチオンを示し、そして

mおよび ηは独立して、 2〜 10， 000の整数である。

9. 請求の範囲第 1項に記載のプロックポリマーの製造方法であって、下記式（Π)

式中、 X aは 1もしくは 2個のァミノ保護基によってプロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってプロックされたカルボキシル基およびメルカプト保護基によってプロックされたメルカプト基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子 1〜10個のアルキル基、あるいは前記置換基をベンゼン環上に有するフヱニル基またはフヱニルーアルキル基を示し、

Yおよび Yaは、それぞれ式、

0 0 0 0

II II II II

C - CHO C CHO- および - C - CHO C CHO®

R¹ R 2 R¹ R²

0 0

II Θ

CCCHz^O- および C(CH₂>q-0 CH₂ -

CH₂-C- および CH₂- C

CN CN

R³は水素原子またはメチル基を示し、

R⁴は、場合により水酸基によって置換された炭素原子 1〜 5個のアルキル基を示し、そして l

Θ

Qは 2〜5の整数である）

で表される基からなる群より選ばれる基であり、

M ®はリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムよりなる群から選ばれるアルカリ金属のカチオンを示し、そして

mおよび nは独立して、 2〜10， 000の整数である。

で表されるリビングブロックポリマーを、不活性溶媒中で、下記式

R⁵

A— COC = CH₂、

A一 S 02 - θ/~じ Η 3 または

D— C Η₂— Q (上記式中、 Aは活性エステルを形成する基であり、

Dは塩素、臭素またはヨウ素であり、そして

Qは、式一^)〉一 CH = CH₂もしくは一 CH = CH₂ または -COOC₂H₅ もしくは一 CH₂CH₂(OCH₃)₂ である）で表される親電子剤と反応させる工程、

必要により、 Yaに結合した式 — SO₂ ^ CH₃ 基を相当する求核試薬を用い、メルカプト基、場合により炭素原子 1〜5個のアルキル基でモノ一もしくはジ一置換されたアミノ基、カルボキシル基またはハロゲン原子に転化する工程、

そして必要により、 X aの保護基を脱離させる工程、

を含んでなる方法。

10. 請求の範囲第 1項記載のプロックポリマーを活性成分として含んでなる高分子ミセル。