JP2001131271A - ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法 - Google Patents
ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 規制された層の厚さを有するポリマーミセル
の層の積層した表面の提供。 【解決手段】 支持体表面に存在する官能基と複数のポ
リマーミセル層表面に存在する官能基との共有結合を介
して形成される表面。
の層の積層した表面の提供。 【解決手段】 支持体表面に存在する官能基と複数のポ
リマーミセル層表面に存在する官能基との共有結合を介
して形成される表面。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はポリマーミセルの層
の積層した表面およびその作成方法に関する。具体的に
は前記ポリマーミセルは本質的にポリ（エチレングリコ
ール）からなる親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリ
マーセグメントを有するブロックコポリマーに由来す
る。
の積層した表面およびその作成方法に関する。具体的に
は前記ポリマーミセルは本質的にポリ（エチレングリコ
ール）からなる親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリ
マーセグメントを有するブロックコポリマーに由来す
る。
【０００２】
【従来の技術】今日まで、生体適合性や医療デバイスを
目的とした高分子のヒドロゲルによる表面の修飾の研究
開発が行われてきた。このようなゲルは蛋白質など生体
内の高分子化合物との相互作用（おもに吸着）を抑制
し、またその内部に酵素などの機能性物質をその活性を
劣化させずに担持することが可能である。表面にこのよ
うなゲルをコートすることによりノイズの少ないバイオ
センサやクロマトグラフィや高効率な人工透析や体内移
植型のデバイス等への応用が期待されている。しかし、
このようなゲルをその厚さをコントロールして表面に修
飾することは容易ではない。特に表面にコートしてデバ
イス化する場合その厚さを一定にし、そしてバッチごと
の差を最小に抑える必要がある。
目的とした高分子のヒドロゲルによる表面の修飾の研究
開発が行われてきた。このようなゲルは蛋白質など生体
内の高分子化合物との相互作用（おもに吸着）を抑制
し、またその内部に酵素などの機能性物質をその活性を
劣化させずに担持することが可能である。表面にこのよ
うなゲルをコートすることによりノイズの少ないバイオ
センサやクロマトグラフィや高効率な人工透析や体内移
植型のデバイス等への応用が期待されている。しかし、
このようなゲルをその厚さをコントロールして表面に修
飾することは容易ではない。特に表面にコートしてデバ
イス化する場合その厚さを一定にし、そしてバッチごと
の差を最小に抑える必要がある。
【０００３】上記のような必要性に応えるべく、本発明
者らもヒドロゲルの作成に適する物質として親−疎水性
ポリマーセグメントを有するブロックコポリマーや、そ
れから調製されるポリマーミセルを提供した（例えば、
ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３３、ＷＯ
９７／０６２０３参照）。さらに、これらのポリマー
ミセルにより改質された表面を有する物品等も提案した
（例えば Emoto，et al．Langmuir，１９９９，１５，
５２１２）。
者らもヒドロゲルの作成に適する物質として親−疎水性
ポリマーセグメントを有するブロックコポリマーや、そ
れから調製されるポリマーミセルを提供した（例えば、
ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３３、ＷＯ
９７／０６２０３参照）。さらに、これらのポリマー
ミセルにより改質された表面を有する物品等も提案した
（例えば Emoto，et al．Langmuir，１９９９，１５，
５２１２）。
【０００４】かような表面は、例えば血清アルブミンや
リゾチームの吸着を有意に抑制できる等の極めて優れた
特性を有する。
リゾチームの吸着を有意に抑制できる等の極めて優れた
特性を有する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上述のように、ポリマ
ーミセルにより改質された表面は極めて優れた特性を示
すものの、このような特性を確実にもたらせ、さらなる
特性を付与することができれば、より望ましいであろ
う。
ーミセルにより改質された表面は極めて優れた特性を示
すものの、このような特性を確実にもたらせ、さらなる
特性を付与することができれば、より望ましいであろ
う。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記ポリマーミセルから
なる層で形成された表面層は、使用態様により一種のヒ
ドロゲル層を形成する。このようなヒドロゲル層の厚さ
を制御できれば、各種表面特性を調整できるものと考
え、上記表面層の厚さを制御する手段を探求してきた。
その結果、本発明者らは、表面に官能基を有するポリマ
ーミセルを支持体表面に共有結合した後、支持体表面と
未反応のまま残存する官能基を別の高分子化合物または
多官能性低分子化合物との共有結合形成反応に利用し、
ポリマーミセル層を積層することにより、所望の厚さを
有するヒドロゲル層の構築が可能であることを、ここに
見出した。
なる層で形成された表面層は、使用態様により一種のヒ
ドロゲル層を形成する。このようなヒドロゲル層の厚さ
を制御できれば、各種表面特性を調整できるものと考
え、上記表面層の厚さを制御する手段を探求してきた。
その結果、本発明者らは、表面に官能基を有するポリマ
ーミセルを支持体表面に共有結合した後、支持体表面と
未反応のまま残存する官能基を別の高分子化合物または
多官能性低分子化合物との共有結合形成反応に利用し、
ポリマーミセル層を積層することにより、所望の厚さを
有するヒドロゲル層の構築が可能であることを、ここに
見出した。
【０００７】したがって、本発明は、相互に共有結合を
形成しうる一方の官能基を表面に有するポリマーミセル
の層ともう一方の官能基を表面に有する支持体とが前記
両官能基の共有結合を介して形成したポリマーミセルの
層の積層した表面であって、前記ポリマーミセルの層が
２つのポリマーミセルの層とその間に存在しそして前記
もう一方の官能基を複数有する高分子化合物またはもう
一方の官能基を２個以上有する多官能性低分子化合物を
介して共有結合した形態にある層を少なくとも１つ含ん
でなり、そして前記ポリマーミセルが本質的にポリ（エ
チレングリコール）からなる親水性ポリマーセグメント
と疎水性ポリマーセグメントを有するブロックコポリマ
ーから形成されたものである、前記表面に関する。本発
明は、かようなポリマーミセル層の積層した表面を構成
する少なくとも１個のポリマーミセルがそのミセル内に
疎水性薬物を含有するポリマーミセルの積層した表面に
も関する。
形成しうる一方の官能基を表面に有するポリマーミセル
の層ともう一方の官能基を表面に有する支持体とが前記
両官能基の共有結合を介して形成したポリマーミセルの
層の積層した表面であって、前記ポリマーミセルの層が
２つのポリマーミセルの層とその間に存在しそして前記
もう一方の官能基を複数有する高分子化合物またはもう
一方の官能基を２個以上有する多官能性低分子化合物を
介して共有結合した形態にある層を少なくとも１つ含ん
でなり、そして前記ポリマーミセルが本質的にポリ（エ
チレングリコール）からなる親水性ポリマーセグメント
と疎水性ポリマーセグメントを有するブロックコポリマ
ーから形成されたものである、前記表面に関する。本発
明は、かようなポリマーミセル層の積層した表面を構成
する少なくとも１個のポリマーミセルがそのミセル内に
疎水性薬物を含有するポリマーミセルの積層した表面に
も関する。
【０００８】また、本発明は上記のポリマーミセルの層
の積層した表面の作成方法にも関する。
の積層した表面の作成方法にも関する。
【０００９】本発明によれば、ポリマーミセルの層の積
層数を選ぶことにより、任意の厚さのヒドロゲル層を担
持する表面が提供できる。
層数を選ぶことにより、任意の厚さのヒドロゲル層を担
持する表面が提供できる。
【００１０】
【発明の好適な態様の説明】本発明にいう「支持体」
は、本発明の目的に沿う限りいかなる材料、中間製品ま
たは完成品であってもよい。限定されるものでないが、
特に強く意図している支持体は、使用に際してその表面
が生物学的流体と接触する可能性のあるものである。生
物学的流体とは、ヒトを初めとする動物の体液、たとえ
ば涙、血液、尿、汗及び唾液等を代表的なものとして挙
げることができる。したがって、代表的な完成品として
は、人工器官（例、人工心臓、人工血管、人工骨、ペー
スメーカー等）、コンタクトレンズ、診断用器具（例、
カテーテル等）、体液の貯蔵容器、実験室で使用する試
験器具（例、試験官、ビーカー等）を挙げることがで
き、また、材料および中間品としては、列挙した完成品
に向けられるものが意図されている。さらに、支持体
は、後述する、ポリマーミセルとポリマーミセル間に存
在ないしは介在する高分子化合物からなるフィルム状の
構造物であってもよい。フィルム状とは、必ずしも全体
にわたって連続したフィルムであることを必要とするも
のでないことを意味する。
は、本発明の目的に沿う限りいかなる材料、中間製品ま
たは完成品であってもよい。限定されるものでないが、
特に強く意図している支持体は、使用に際してその表面
が生物学的流体と接触する可能性のあるものである。生
物学的流体とは、ヒトを初めとする動物の体液、たとえ
ば涙、血液、尿、汗及び唾液等を代表的なものとして挙
げることができる。したがって、代表的な完成品として
は、人工器官（例、人工心臓、人工血管、人工骨、ペー
スメーカー等）、コンタクトレンズ、診断用器具（例、
カテーテル等）、体液の貯蔵容器、実験室で使用する試
験器具（例、試験官、ビーカー等）を挙げることがで
き、また、材料および中間品としては、列挙した完成品
に向けられるものが意図されている。さらに、支持体
は、後述する、ポリマーミセルとポリマーミセル間に存
在ないしは介在する高分子化合物からなるフィルム状の
構造物であってもよい。フィルム状とは、必ずしも全体
にわたって連続したフィルムであることを必要とするも
のでないことを意味する。
【００１１】このような支持体の表面に積層されるポリ
マーミセルは、本質的にポリ（エチレングリコール）
（以下、ＰＥＧと略記する場合あり）からなる親水性ポ
リマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントを有する
ブロックコポリマーから形成される。「本質的に・・・
なる」とは、親水性ポリマーセグメントの主要部分をＰ
ＥＧが占め、該セグメントの親水性に本質的に影響を及
ぼさない何等かの連結基等をＰＥＧ鎖内または疎水性ポ
リマーセグメントとの間に若干含んでいてもよいことを
意味する。しかし、ＰＥＧ鎖はＰＥＧのみからなるもの
が好ましい。
マーミセルは、本質的にポリ（エチレングリコール）
（以下、ＰＥＧと略記する場合あり）からなる親水性ポ
リマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントを有する
ブロックコポリマーから形成される。「本質的に・・・
なる」とは、親水性ポリマーセグメントの主要部分をＰ
ＥＧが占め、該セグメントの親水性に本質的に影響を及
ぼさない何等かの連結基等をＰＥＧ鎖内または疎水性ポ
リマーセグメントとの間に若干含んでいてもよいことを
意味する。しかし、ＰＥＧ鎖はＰＥＧのみからなるもの
が好ましい。
【００１２】一方、疎水性ポリマーセグメントは、例え
ば、対応するブロックコポリマーをＰＥＧセグメントの
溶解性を有するが該疎水性セグメントの溶解性を示さな
い選択溶媒に溶解または分散させて、安定なポリマーミ
セルを形成するものであれば、いかなるポリマーに由来
するものであってもよい。しかし、好ましい疎水性ポリ
マーセグメントとしてはグリコリドもしくはラクチド等
から誘導されるポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）であ
るか、またはγ−ラクトン、δ−ラクトンもしくはε−
ラクトン等から誘導されるポリ（ω−ヒドロキシカルボ
ン酸）であるか、あるいはそれらのコポリマー由来のも
のを挙げることができる。また、これらの疎水性ポリマ
ーセグメントは、親水性ポリマーセグメントと結合する
末端の逆の末端にエチレン系不飽和重合性基を有してい
てもよい。このような重合性基は、メタ（アクリル）酸
やビニルベンジルクロライド等から導入することができ
る。さらにこれらの重合性基は、ポリマーミセル形成
後、重合反応にかけ、重合した（架橋）状態であること
もできる。このような状態にあるとき、ポリマーミセル
それ自体はより安定性を増すことになる。
ば、対応するブロックコポリマーをＰＥＧセグメントの
溶解性を有するが該疎水性セグメントの溶解性を示さな
い選択溶媒に溶解または分散させて、安定なポリマーミ
セルを形成するものであれば、いかなるポリマーに由来
するものであってもよい。しかし、好ましい疎水性ポリ
マーセグメントとしてはグリコリドもしくはラクチド等
から誘導されるポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）であ
るか、またはγ−ラクトン、δ−ラクトンもしくはε−
ラクトン等から誘導されるポリ（ω−ヒドロキシカルボ
ン酸）であるか、あるいはそれらのコポリマー由来のも
のを挙げることができる。また、これらの疎水性ポリマ
ーセグメントは、親水性ポリマーセグメントと結合する
末端の逆の末端にエチレン系不飽和重合性基を有してい
てもよい。このような重合性基は、メタ（アクリル）酸
やビニルベンジルクロライド等から導入することができ
る。さらにこれらの重合性基は、ポリマーミセル形成
後、重合反応にかけ、重合した（架橋）状態であること
もできる。このような状態にあるとき、ポリマーミセル
それ自体はより安定性を増すことになる。
【００１３】一方、親水性ポリマーセグメントは、疎水
性ポリマーセグメントと結合する末端の逆の末端に官能
基を有する。ブロックコポリマーがポリマーミセルを形
成したとき、該官能基が、一般に、該ポリマーミセル表
面ないしは表面付近に存在することになる。該官能基
は、ポリマーミセルを支持体表面およびポリマーミセル
層の間に存在ないしは介在する高分子化合物または多官
能性低分子化合物が有するもう一方の官能基と共有結合
を形成する官能基となる。限定されるものでないが、ブ
ロックコポリマーが有する上記官能基としては、アルデ
ヒド基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基および
アミノ基を挙げることができる。
性ポリマーセグメントと結合する末端の逆の末端に官能
基を有する。ブロックコポリマーがポリマーミセルを形
成したとき、該官能基が、一般に、該ポリマーミセル表
面ないしは表面付近に存在することになる。該官能基
は、ポリマーミセルを支持体表面およびポリマーミセル
層の間に存在ないしは介在する高分子化合物または多官
能性低分子化合物が有するもう一方の官能基と共有結合
を形成する官能基となる。限定されるものでないが、ブ
ロックコポリマーが有する上記官能基としては、アルデ
ヒド基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基および
アミノ基を挙げることができる。
【００１４】本発明で使用できるブロックコポリマーと
しては、上述のＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３
３２３３またはＷＯ ９７／０６２０３、さらには米国
特許第５,４１０,０１６号に記載されているブロックコ
ポリマーまたはそれらに適当な官能基（エチレン系不飽
和重合性基を含む）を導入して修飾したものを挙げるこ
とができる。好ましいものとしては、上記３件の国際公
開パンフレットに記載されたものか、また、例えば、Ｗ
Ｏ ９６／３２４３４のごとき、親水性ポリマーセグメ
ントの末端に糖残を有するブロックコポリマーにあって
は、糖残基のマラプラード（Malaprade）酸化により対
応するアルデヒド基の生成したものを挙げることができ
る。
しては、上述のＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３
３２３３またはＷＯ ９７／０６２０３、さらには米国
特許第５,４１０,０１６号に記載されているブロックコ
ポリマーまたはそれらに適当な官能基（エチレン系不飽
和重合性基を含む）を導入して修飾したものを挙げるこ
とができる。好ましいものとしては、上記３件の国際公
開パンフレットに記載されたものか、また、例えば、Ｗ
Ｏ ９６／３２４３４のごとき、親水性ポリマーセグメ
ントの末端に糖残を有するブロックコポリマーにあって
は、糖残基のマラプラード（Malaprade）酸化により対
応するアルデヒド基の生成したものを挙げることができ
る。
【００１５】これらの具体的なブロックコポリマーとし
ては、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表さ
れるものを例示することができる。 式（Ｉ）：
ては、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表さ
れるものを例示することができる。 式（Ｉ）：
【００１６】
【化８】
【００１７】式中、Ｌは式
【００１８】
【化９】
【００１９】ここでＲ1およびＲ2は独立して水素原子、
Ｃ1-10アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1-3アル
キルを示し、ｒは２〜５の整数であり、ｍは２〜１０,
０００の整数であり、ｎは２〜１０,０００の整数であ
り、ｐは１〜５の整数であり、ｑは０または１〜２０の
整数であり、そしてＺは、アセチル、アクリロイル、メ
タクリロイル、シンナモイル、アリルもしくはビニルベ
ンジルである、式（ＩＩ）：
Ｃ1-10アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1-3アル
キルを示し、ｒは２〜５の整数であり、ｍは２〜１０,
０００の整数であり、ｎは２〜１０,０００の整数であ
り、ｐは１〜５の整数であり、ｑは０または１〜２０の
整数であり、そしてＺは、アセチル、アクリロイル、メ
タクリロイル、シンナモイル、アリルもしくはビニルベ
ンジルである、式（ＩＩ）：
【００２０】
【化１０】
【００２１】式中、Ｘはアミノ基、カルボキシル基また
はメルカプト基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル
基であり、Ｙは、式
はメルカプト基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル
基であり、Ｙは、式
【００２２】
【化１１】
【００２３】ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原
子、炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、Ｒ3は水素
原子またはメチル基を示し、Ｒ4は、場合によって、保
護されていてもよい水酸基で置換された炭素原子１〜５
個のアルキル基を示し、かつｑは２〜５の整数であり、
Ｚはアクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ア
リルまたはビニルベンジルであり、そしてｍは２〜１
０,０００の整数であり、そしてｎは２〜１０,０００の
整数である。式（ＩＩＩ）：
子、炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、Ｒ3は水素
原子またはメチル基を示し、Ｒ4は、場合によって、保
護されていてもよい水酸基で置換された炭素原子１〜５
個のアルキル基を示し、かつｑは２〜５の整数であり、
Ｚはアクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ア
リルまたはビニルベンジルであり、そしてｍは２〜１
０,０００の整数であり、そしてｎは２〜１０,０００の
整数である。式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化１２】
【００２５】式中、Ａは、式
【００２６】
【化１３】
【００２７】ここで、破線（- - -）は、いずれか一方
が単結合を示し、他方が水素原子を示し、そしてａおよ
びｂは独立して０もしくは１の整数である、の糖残基か
らマラプラード（Malaprade）酸化により誘導された基
であり、Ｌは、式
が単結合を示し、他方が水素原子を示し、そしてａおよ
びｂは独立して０もしくは１の整数である、の糖残基か
らマラプラード（Malaprade）酸化により誘導された基
であり、Ｌは、式
【００２８】
【化１４】
【００２９】の連結基（ここで、Ｒ1およびＲ2は独立し
て、水素原子Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはＣ1-3ア
ルキルアリールである）を表し、ｍは２〜１０,０００
の整数であり、ｎは２〜１０,０００の整数であり、そ
してＺはアクリロイル、メタクリロイル、シンナモイ
ル、アリル、またはビニルベンジルである。
て、水素原子Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはＣ1-3ア
ルキルアリールである）を表し、ｍは２〜１０,０００
の整数であり、ｎは２〜１０,０００の整数であり、そ
してＺはアクリロイル、メタクリロイル、シンナモイ
ル、アリル、またはビニルベンジルである。
【００３０】上記ブロックコポリマーから形成されるポ
リマーミセルは、通常、親水性ポリマーセグメント末端
の官能基が保護された形態（例えば、アルデヒド基にあ
ってはアセタールもしくはケタール化された形態、アミ
ノ基にあってはアミノ保護によって保護されている等）
で形成され、その後に脱保護基化反応に供される。一
方、疎水性ポリマーセグメント末端にエチレン系不飽和
重合性基が存在する場合には、ポリマーミセル形成後
に、該重合性基を介して各ブロックコポリマーを重合架
橋してもよい。
リマーミセルは、通常、親水性ポリマーセグメント末端
の官能基が保護された形態（例えば、アルデヒド基にあ
ってはアセタールもしくはケタール化された形態、アミ
ノ基にあってはアミノ保護によって保護されている等）
で形成され、その後に脱保護基化反応に供される。一
方、疎水性ポリマーセグメント末端にエチレン系不飽和
重合性基が存在する場合には、ポリマーミセル形成後
に、該重合性基を介して各ブロックコポリマーを重合架
橋してもよい。
【００３１】本発明の表面は、上記のようなポリマーミ
セルから形成される２つのポリマーミセル層が、その間
に存在し、そしてポリマーミセル中のブロックコポリマ
ーが有する官能基と共有結合しうるもう一方の官能基を
複数有する高分子化合物またはもう一方の官能基を２個
以上、好ましくは２もしくは３個有する低分子化合物を
介して共有結合した形態にある層を少なくとも１つ含ん
でなる。かような層と表面は、また、その表面上に存在
する上記高分子化合物または多官能性低分子化合物が有
する官能基に相当する官能基と、ポリマーミセル中のブ
ロックコポリマーの官能基との共有結合を介して結合し
ている。また、目的により、最外層は上記高分子化合物
の層であってもよい。
セルから形成される２つのポリマーミセル層が、その間
に存在し、そしてポリマーミセル中のブロックコポリマ
ーが有する官能基と共有結合しうるもう一方の官能基を
複数有する高分子化合物またはもう一方の官能基を２個
以上、好ましくは２もしくは３個有する低分子化合物を
介して共有結合した形態にある層を少なくとも１つ含ん
でなる。かような層と表面は、また、その表面上に存在
する上記高分子化合物または多官能性低分子化合物が有
する官能基に相当する官能基と、ポリマーミセル中のブ
ロックコポリマーの官能基との共有結合を介して結合し
ている。また、目的により、最外層は上記高分子化合物
の層であってもよい。
【００３２】したがって、上記高分子化合物および表面
上に存在しうる官能基としては、ブロックコポリマーの
官能基、例えば、アルデヒドと共有結合しうるアミノ基
（アルデヒド基とアミノ基とが形成するシッフ塩基をさ
らに還元してもよい）、カルボキシル基と共有結合しう
る水酸基およびアミノ基、水酸基と共有結合しうるカル
ボキシル基およびスルホ基、メルカプト基と共有結合し
うるメルカプト基、ならびにアミノ基と共有結合しうる
カルボキシル基、スルホ基を挙げることができる。前記
のような共有結合は、酸化・還元条件下、脱水縮合条件
下、付加条件下のそれら自体既知の反応条件下で形成す
ることができる。
上に存在しうる官能基としては、ブロックコポリマーの
官能基、例えば、アルデヒドと共有結合しうるアミノ基
（アルデヒド基とアミノ基とが形成するシッフ塩基をさ
らに還元してもよい）、カルボキシル基と共有結合しう
る水酸基およびアミノ基、水酸基と共有結合しうるカル
ボキシル基およびスルホ基、メルカプト基と共有結合し
うるメルカプト基、ならびにアミノ基と共有結合しうる
カルボキシル基、スルホ基を挙げることができる。前記
のような共有結合は、酸化・還元条件下、脱水縮合条件
下、付加条件下のそれら自体既知の反応条件下で形成す
ることができる。
【００３３】本発明で使用できる上記高分子化合物は、
天然起源および合成されたものであって、例えば、アミ
ノ基を有するものとしては、ポリアリルアミン、ポリビ
ニルアミン、ポリリシン、キトサン、ポリエチレンイミ
ン等が、カルボキシル基を有するものとしてはポリ（メ
タ）アクリル酸、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸等が、スルホ基（または硫酸基）を有するものとし
ては、ヘパリン、ポリスチレンスルホン酸等が挙げられ
る。他方、多官能性低分子化合物としては、限定される
ものでないが、低級アルキレンジアミ（例、エチレンジ
アミン）、グルタールアルデヒド、エタンジチオール等
を挙げることができる。また、これらの官能基を有する
支持体表面（例えば、ガラス、シリコンウエハ、ポリプ
ロピレン等製）は、上記高分子化合物で支持体それ自体
形成または適当な支持体を被覆するか、あるいは表面
を、物質的または化学的に処理するそれ自体既知の方法
により導入することにより調製したものに由来する。こ
のような調製方法は、例えば上述の Emoto et al，に記
載されている方法が挙げられる。本発明の表面の概念図
は、図１のように表すことができる。
天然起源および合成されたものであって、例えば、アミ
ノ基を有するものとしては、ポリアリルアミン、ポリビ
ニルアミン、ポリリシン、キトサン、ポリエチレンイミ
ン等が、カルボキシル基を有するものとしてはポリ（メ
タ）アクリル酸、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸等が、スルホ基（または硫酸基）を有するものとし
ては、ヘパリン、ポリスチレンスルホン酸等が挙げられ
る。他方、多官能性低分子化合物としては、限定される
ものでないが、低級アルキレンジアミ（例、エチレンジ
アミン）、グルタールアルデヒド、エタンジチオール等
を挙げることができる。また、これらの官能基を有する
支持体表面（例えば、ガラス、シリコンウエハ、ポリプ
ロピレン等製）は、上記高分子化合物で支持体それ自体
形成または適当な支持体を被覆するか、あるいは表面
を、物質的または化学的に処理するそれ自体既知の方法
により導入することにより調製したものに由来する。こ
のような調製方法は、例えば上述の Emoto et al，に記
載されている方法が挙げられる。本発明の表面の概念図
は、図１のように表すことができる。
【００３４】上記本発明に従う、ポリマーミセルが積層
された表面は、都合よくは、次の工程から作成すること
ができる。 （Ａ） 相互に共有結合を形成しうる一方の官能基を表
面に有するポリマーミセルの分散液をもう一方の官能基
を表面に有する支持体と接触させて該支持体上に該ポリ
マーミセルを堆積させ、次いで前記両官能基を反応させ
て共有結合を形成し、必要により、未反応のポリマーミ
セルを上記共有結合形成物から除去し、（Ｂ） こうし
て形成される支持体上に共有結合したポリマーミセルの
層を前記もう一方の官能基を複数有する高分子化合物ま
たはもう一方の官能基を２個以上、好ましくは２もしく
は３個有する低分子化合物を含有する溶液と接触させ
て、ポリマーミセルの層上に該高分子化合物を堆積さ
せ、次いでポリマーミセルの有する前記一方の官能基と
高分子化合物または低分子化合物の有するもう一方の官
能基を反応させて共有結合を形成し、必要により、未反
応の高分子化合物または低分子化合物を除去し、そして
（Ｃ） 工程（Ｂ）で得られる高分子化合物または低分
子化合物の共有結合した積層体に、さらに前記ポリマー
ミセルの分散液を接触させ、該積層体の高分子化合物ま
たは低分子化合物の層上に該ポリマーミセルを堆積さ
せ、次いで高分子化合物または低分子化合物とポリマー
ミセルを共有結合させ、必要により、未反応ポリマーミ
セルを除去する、工程を含んでなり、そして必要によ
り、工程（Ｂ）および（Ｃ）を繰り返す工程。
された表面は、都合よくは、次の工程から作成すること
ができる。 （Ａ） 相互に共有結合を形成しうる一方の官能基を表
面に有するポリマーミセルの分散液をもう一方の官能基
を表面に有する支持体と接触させて該支持体上に該ポリ
マーミセルを堆積させ、次いで前記両官能基を反応させ
て共有結合を形成し、必要により、未反応のポリマーミ
セルを上記共有結合形成物から除去し、（Ｂ） こうし
て形成される支持体上に共有結合したポリマーミセルの
層を前記もう一方の官能基を複数有する高分子化合物ま
たはもう一方の官能基を２個以上、好ましくは２もしく
は３個有する低分子化合物を含有する溶液と接触させ
て、ポリマーミセルの層上に該高分子化合物を堆積さ
せ、次いでポリマーミセルの有する前記一方の官能基と
高分子化合物または低分子化合物の有するもう一方の官
能基を反応させて共有結合を形成し、必要により、未反
応の高分子化合物または低分子化合物を除去し、そして
（Ｃ） 工程（Ｂ）で得られる高分子化合物または低分
子化合物の共有結合した積層体に、さらに前記ポリマー
ミセルの分散液を接触させ、該積層体の高分子化合物ま
たは低分子化合物の層上に該ポリマーミセルを堆積さ
せ、次いで高分子化合物または低分子化合物とポリマー
ミセルを共有結合させ、必要により、未反応ポリマーミ
セルを除去する、工程を含んでなり、そして必要によ
り、工程（Ｂ）および（Ｃ）を繰り返す工程。
【００３５】上記ポリマーミセルに存在する官能基と高
分子化合物もしくは低分子化合物または表面の官能基と
による共有結合形成反応は、それぞれ低分子間で実施さ
れているそれ自体既知の反応に従い、そして必要があれ
ば若干改変して、行うことができる。
分子化合物もしくは低分子化合物または表面の官能基と
による共有結合形成反応は、それぞれ低分子間で実施さ
れているそれ自体既知の反応に従い、そして必要があれ
ば若干改変して、行うことができる。
【００３６】こうして本発明によれば、ポリマーミセル
からなるヒドロゲル層の厚が数１０ナノメーターから１
００ナノメーターを超えるものまで、調整された安定な
表面およびその作成方法が提供される。かような表面上
のポリマーミセルの層を構成するポリマーミセルは、該
表面を水性溶媒中で疎水性薬物と昇温下で接触させるこ
とにより、ポリマーミセル内に疎水性薬物を装填するこ
とができる。このような薬物は、周囲温度下の水性媒体
中で徐放されうる。この装填および徐放は繰り返えすこ
とも可能である。また、薬物の装填は、予めポリマーミ
セルへ薬物を装填した後、それらを積層化してもよい。
また、提供される表面は生体親和性に極めて優れてい
る。
からなるヒドロゲル層の厚が数１０ナノメーターから１
００ナノメーターを超えるものまで、調整された安定な
表面およびその作成方法が提供される。かような表面上
のポリマーミセルの層を構成するポリマーミセルは、該
表面を水性溶媒中で疎水性薬物と昇温下で接触させるこ
とにより、ポリマーミセル内に疎水性薬物を装填するこ
とができる。このような薬物は、周囲温度下の水性媒体
中で徐放されうる。この装填および徐放は繰り返えすこ
とも可能である。また、薬物の装填は、予めポリマーミ
セルへ薬物を装填した後、それらを積層化してもよい。
また、提供される表面は生体親和性に極めて優れてい
る。
【００３７】
【実施例】以下、特定のブロックコポリマー、高分子化
合物および処理表面を使用する具体例を挙げて、本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明をこれらに限定す
ることを意図するものでない。
合物および処理表面を使用する具体例を挙げて、本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明をこれらに限定す
ることを意図するものでない。
【００３８】例１（参考）：アセタール末端ポリエチレ
ングリコール−ポリラクチドブロックコポリマー（Ａｃ
ｅｔ−ＰＥＧ−ＰＬＡ）の製造 アルゴン雰囲気下において反応容器にＴＨＦ３０ｍｌ及
び３,３−ジエトキシプロパノール０.１４７ｇ及びカリ
ウムナフタレン０.３４ｍｏｌ／ｌ−ＴＨＦ溶液３.０ｍ
ｌを加え室温下で１０分間撹拌し、３,３−ジエトキシ
プロパノールのカリウム化物を生成させた。この溶液に
エチレンオキシド７.０４ｇ加え、一気圧、室温下で撹
拌を行った。二日間反応後この溶液にＤＬ−ラクチド
１.９２ｍｏｌ／ｌ−ＴＨＦ溶液２６.０ｍｌ加え更に２
時間撹拌した。更に、無水メタクリル酸３.１ｇ加え室
温下で二日間撹拌を行った。この溶液を冷却した２−プ
ロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈澱させた。遠心分
離によって得た沈澱をベンゼンからの凍結乾燥によって
精製した。この収量は１１.４８ｇ（７９.４％）であっ
た。ＧＰＣ及び1Ｈ−ＮＭＲにより求めたポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）セグメント、ポリラクチド（ＰＬ
Ａ）セグメント及びブロックコポリマーの分子量（数平
均分子量：以下同じ）は、各々５８００、４０００及び
９８００であった。
ングリコール−ポリラクチドブロックコポリマー（Ａｃ
ｅｔ−ＰＥＧ−ＰＬＡ）の製造 アルゴン雰囲気下において反応容器にＴＨＦ３０ｍｌ及
び３,３−ジエトキシプロパノール０.１４７ｇ及びカリ
ウムナフタレン０.３４ｍｏｌ／ｌ−ＴＨＦ溶液３.０ｍ
ｌを加え室温下で１０分間撹拌し、３,３−ジエトキシ
プロパノールのカリウム化物を生成させた。この溶液に
エチレンオキシド７.０４ｇ加え、一気圧、室温下で撹
拌を行った。二日間反応後この溶液にＤＬ−ラクチド
１.９２ｍｏｌ／ｌ−ＴＨＦ溶液２６.０ｍｌ加え更に２
時間撹拌した。更に、無水メタクリル酸３.１ｇ加え室
温下で二日間撹拌を行った。この溶液を冷却した２−プ
ロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈澱させた。遠心分
離によって得た沈澱をベンゼンからの凍結乾燥によって
精製した。この収量は１１.４８ｇ（７９.４％）であっ
た。ＧＰＣ及び1Ｈ−ＮＭＲにより求めたポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）セグメント、ポリラクチド（ＰＬ
Ａ）セグメント及びブロックコポリマーの分子量（数平
均分子量：以下同じ）は、各々５８００、４０００及び
９８００であった。
【００３９】例２（参考）：Ａｃｅｔ−ＰＥＧ−ＰＬＡ
ミセルの調製とアルデヒドＰＥＧ−ＰＬＡミセルへの変
換 例１に従って得たブロックコポリマー２８０ｍｇをジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡｃ）４０ｍｌに溶解させ、分
画分子量１２−１４０００の透析膜を用い水に対して透
析した（２ｌで２時間、５時間及び８時間）。この透析
液に１Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨ２に調整し室温下で２時
間撹拌した。その溶液に０.１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加
えてｐＨ７に調製した。その後、分画分子量１２−１４
０００の透析膜を用い水に対して２４時間透析した。ア
ルゴン雰囲気下、フラスコにこの透析液を移し、ミセル
に対して１.８（ｗ／ｗ）％の過硫酸カリウムを加え、
脱気した後、５０℃で２４時間反応させた。動的光散乱
（ＤＬＳ）測定より、重合反応前後のポリマーミセルの
粒径及び多分散度の指標μ／Γ２は、各々３５.５ｎ
ｍ、０.０９４及び４１.０ｎｍ、０.１２５であった。
重合の前後では粒径はほとんど変化していなかった。
ミセルの調製とアルデヒドＰＥＧ−ＰＬＡミセルへの変
換 例１に従って得たブロックコポリマー２８０ｍｇをジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡｃ）４０ｍｌに溶解させ、分
画分子量１２−１４０００の透析膜を用い水に対して透
析した（２ｌで２時間、５時間及び８時間）。この透析
液に１Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨ２に調整し室温下で２時
間撹拌した。その溶液に０.１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加
えてｐＨ７に調製した。その後、分画分子量１２−１４
０００の透析膜を用い水に対して２４時間透析した。ア
ルゴン雰囲気下、フラスコにこの透析液を移し、ミセル
に対して１.８（ｗ／ｗ）％の過硫酸カリウムを加え、
脱気した後、５０℃で２４時間反応させた。動的光散乱
（ＤＬＳ）測定より、重合反応前後のポリマーミセルの
粒径及び多分散度の指標μ／Γ２は、各々３５.５ｎ
ｍ、０.０９４及び４１.０ｎｍ、０.１２５であった。
重合の前後では粒径はほとんど変化していなかった。
【００４０】重合反応前後の溶液２ｍｌずつに、各々ド
デシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液（２０ｇ／ｌ）
を１ｍｌずつ加え、２４時間撹拌し、ＤＬＳ測定した。
その結果、反応前のポリマーミセルはほぼ完全に消失し
たものの、反応後のポリマーミセルは粒径及び多分散度
が４７.２ｎｍ、０.１０６の粒子を保っていた。この様
に反応後のポリマーミセルは界面活性剤で処理しても全
く分解しない安定なミセルであることが分かる。反応前
後のミセルの凍結乾燥を行い、重クロロホルム中で1Ｈ
−ＮＭＲ測定を行ったところ、反応前に見られた末端オ
レフィンに由来するピーク（５.６及び６.２ｐｐｍ）が
完全に消失し、効率よく重合が進行したことが分かる。
この様にポリラクチド末端のメタクリロイル基の重合に
より、極めて安定なポリマーミセルが得られた。
デシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液（２０ｇ／ｌ）
を１ｍｌずつ加え、２４時間撹拌し、ＤＬＳ測定した。
その結果、反応前のポリマーミセルはほぼ完全に消失し
たものの、反応後のポリマーミセルは粒径及び多分散度
が４７.２ｎｍ、０.１０６の粒子を保っていた。この様
に反応後のポリマーミセルは界面活性剤で処理しても全
く分解しない安定なミセルであることが分かる。反応前
後のミセルの凍結乾燥を行い、重クロロホルム中で1Ｈ
−ＮＭＲ測定を行ったところ、反応前に見られた末端オ
レフィンに由来するピーク（５.６及び６.２ｐｐｍ）が
完全に消失し、効率よく重合が進行したことが分かる。
この様にポリラクチド末端のメタクリロイル基の重合に
より、極めて安定なポリマーミセルが得られた。
【００４１】例３（参考）：支持体（または基板）の調
整 基板には、表面特性を測定する際の簡素化を目的とする
ことから、主として、スライドガラス、シリコンウエハ
またはポリプレン製のストリップを使用した。スライド
ガラスまたはシリコンウエハを適度な大きさに切断し、
超音波洗浄後に、約１００℃のＨ2ＳＯ4と３０％ Ｈ2Ｏ
の混合液（体積比１：１）中で洗浄し、次いで純水によ
り充分にすすいだ。こうして処理したスライドガラスま
たはシリコンウエハの断片を、常温、真空中で１６時間
乾燥させ、３−アミノプロピルトリエトキシシランのト
ルエン溶液に３〜４時間浸し、次いで真空中、１６０℃
で乾燥させることにより該断片の表面にアミノ基を導入
した。他方、基板材料にポリプロピレンを用いた場合に
は、Ｎ2：Ｈ2（体積比１：２）に由来するプラズマ処理
（サムコインターナショナル、モデルＢＰ−１、７５
Ｗ、３０分）により、基板表面上にアミノ基の導入を行
った。
整 基板には、表面特性を測定する際の簡素化を目的とする
ことから、主として、スライドガラス、シリコンウエハ
またはポリプレン製のストリップを使用した。スライド
ガラスまたはシリコンウエハを適度な大きさに切断し、
超音波洗浄後に、約１００℃のＨ2ＳＯ4と３０％ Ｈ2Ｏ
の混合液（体積比１：１）中で洗浄し、次いで純水によ
り充分にすすいだ。こうして処理したスライドガラスま
たはシリコンウエハの断片を、常温、真空中で１６時間
乾燥させ、３−アミノプロピルトリエトキシシランのト
ルエン溶液に３〜４時間浸し、次いで真空中、１６０℃
で乾燥させることにより該断片の表面にアミノ基を導入
した。他方、基板材料にポリプロピレンを用いた場合に
は、Ｎ2：Ｈ2（体積比１：２）に由来するプラズマ処理
（サムコインターナショナル、モデルＢＰ−１、７５
Ｗ、３０分）により、基板表面上にアミノ基の導入を行
った。
【００４２】以上のように処理された表面はゼータ電位
の測定により、低いｐＨ領域で表面がプラスにチャージ
されていることから、表面にアミノ基が存在することが
確認された。
の測定により、低いｐＨ領域で表面がプラスにチャージ
されていることから、表面にアミノ基が存在することが
確認された。
【００４３】例４（本発明）：ポリマーミセルの積層コ
ート 例３で調整したアミノ基を表面に担持するシリコンウエ
ハ（三菱マテリアル製）を、例２のようにして得たポリ
マーミセル約１ｍｇ／ｍｌ溶液（０.０４Ｍ ＨＥＰＥ
Ｓ、０.００３２（ｗ／ｖ）％ ＮａＣＮＢＨ2含有）
に、常温下で２時間浸漬した。純水で未結合ポリマーミ
セルを洗浄除去後、さらにポリマーミセル溶液への浸漬
および洗浄を繰り返して、積層型のミセルゲル膜を構築
した（図１の概念図参照）。なお、最後のミセルコート
を行う際には、ＮａＣＮＢＨ2の使用濃度は０.２５％と
した。
ート 例３で調整したアミノ基を表面に担持するシリコンウエ
ハ（三菱マテリアル製）を、例２のようにして得たポリ
マーミセル約１ｍｇ／ｍｌ溶液（０.０４Ｍ ＨＥＰＥ
Ｓ、０.００３２（ｗ／ｖ）％ ＮａＣＮＢＨ2含有）
に、常温下で２時間浸漬した。純水で未結合ポリマーミ
セルを洗浄除去後、さらにポリマーミセル溶液への浸漬
および洗浄を繰り返して、積層型のミセルゲル膜を構築
した（図１の概念図参照）。なお、最後のミセルコート
を行う際には、ＮａＣＮＢＨ2の使用濃度は０.２５％と
した。
【００４４】例５：積層した膜（ポリマーミセル層；以
下、ミセルコートという）の特性試験 ５−１：原子間力顕微鏡（Atomic force microscopy：
ＡＦＭ）による測定 例４に従って調製したミセルコートの厚さをＡＦＭによ
り調べた。表面のモルフォロジーは単層コートの場合に
はミセルそのものが表面に固定化されている像が得られ
たが多層コートにするに従い単層のものに比べて変化が
みられ凹凸が大きくなった。ミセルを多層コートした表
面をカンチレバーによるコンタクトモードで強い力によ
り１×１μｍ2を削った後その断面図をタッピングモー
ドで調べた。図２にそのコート回数による厚さの変化を
示す。単層コートでは約２０ｎｍであったのに対し２層
コートしたものでは４０−４５ｎｍ、３層では８０−９
０ｎｍに変化した。
下、ミセルコートという）の特性試験 ５−１：原子間力顕微鏡（Atomic force microscopy：
ＡＦＭ）による測定 例４に従って調製したミセルコートの厚さをＡＦＭによ
り調べた。表面のモルフォロジーは単層コートの場合に
はミセルそのものが表面に固定化されている像が得られ
たが多層コートにするに従い単層のものに比べて変化が
みられ凹凸が大きくなった。ミセルを多層コートした表
面をカンチレバーによるコンタクトモードで強い力によ
り１×１μｍ2を削った後その断面図をタッピングモー
ドで調べた。図２にそのコート回数による厚さの変化を
示す。単層コートでは約２０ｎｍであったのに対し２層
コートしたものでは４０−４５ｎｍ、３層では８０−９
０ｎｍに変化した。
【００４５】また３層コートのものに対してはコンタク
トモードで削った部分の面積が時間とともに減少して行
くことが認められた。これは、表面に形成された積層膜
内のミセルとポリアリルアミンとが化学結合で架橋され
ているため、カンチレバーにより切断圧縮されていた膜
が徐々に修復されてきたためと考えられる。
トモードで削った部分の面積が時間とともに減少して行
くことが認められた。これは、表面に形成された積層膜
内のミセルとポリアリルアミンとが化学結合で架橋され
ているため、カンチレバーにより切断圧縮されていた膜
が徐々に修復されてきたためと考えられる。
【００４６】これに対しコアを重合していないミセル
（ポリマーミセルに重合反応を行わなかったもの）を３
層コートしてＡＦＭによる観察を行ったところ、コート
した膜に亀裂が観察された。これは、多層にコートした
場合膜内部に張力が生じたが、コアが重合されていない
ために膜が破壊されて亀裂となったものと考えられる。
なお、このような亀裂は重合したミセルにはみられなか
った。 ５−２：ζ−電位の測定 上記ミセルコートのミセル表面のゼータ電位をｐＨ２な
いし１１の範囲で７.５ｍＭの塩化ナトリウム液中で測
定した。そのプロットを図３に示す。ミセル層が表面に
ある場合、ゼータ電位のｐＨによる変化は±５ｍＶと非
常に小さいのに対し、ポリアリルアミン層が最外表面に
ある場合ｐＨ８付近まで高い値を示しそれ以上は減少し
てゼロになる。また、３層コートまではその積層回数に
よらず各々のミセル表面、ポリアリルアミン表面でのゼ
ータ電位には差がみられなかった。図２のように積層を
繰り返すに従いその厚さが増加しているが、図３にみら
れるようにミセル層とポリアリルアミン層でのゼータ電
位は大きく異なるのに対し、積層回数による差は小さ
い。このことより、積層により層厚が増加してもミセル
層とポリアリルアミン層が混合せずラメラ状の層になっ
ていることを示唆している。 ５−３：蛋白質の吸着 上記のミセルコートのようなヒドロゲルが表面にコート
された場合、特にミセルが最外表面層となった場合ミセ
ルの単層コートの場合と同様に蛋白質の吸着が抑制され
ると期待される。これを調べるために、上記アミノ基を
導入したプロピレン基板表面に上記の様にミセルを多層
化したゲルをコートしそれぞれの表面への蛋白質（ウシ
血清アルブミン：ＢＳＡ）の吸着を調べた。ミセルコー
トしたサンプルを４５μｇ／ｍＬのＢＳＡ溶液に１時間
浸漬した。これを軽くリンスした後に界面活性剤（ドデ
シル硫酸ナトリウム）で強固に吸着した蛋白質を剥がし
この剥がれたＢＳＡをＢＣＡ法により測定し単位体積あ
たりに吸着したＢＳＡの量を求めた（Anal,Biochem.,１
９８５，１５０，７６）。その結果を図４に示す。これ
より、ミセルが表面にある場合には蛋白質の吸着が抑制
されることが確認された。また、ポリアリルアミンが表
面にある場合には高い蛋白質の吸着がみられる。これ
は、ＢＳＡがマイナスにチャージされているのに対し表
面がプラスにチャージされていること、また、ポリアリ
ルアミン表面は若干疎水性であると考えられることなど
による。この結果からもミセル層とポリアミン層とがラ
メラ状になっているといえる。 ５−４：ポリマーミセル内へのピレンの装填および放出 このようなヒドロゲル膜はミセルにより形成されてい
る。そのため、膜内部に疎水性のコアが存在する。この
ことよりミセルによって形成されているゲルの表面は液
中のものと同様にそのコア内部に疎水性の薬物を装填す
ることができ、コントロールされたリリースを示すと期
待される。
（ポリマーミセルに重合反応を行わなかったもの）を３
層コートしてＡＦＭによる観察を行ったところ、コート
した膜に亀裂が観察された。これは、多層にコートした
場合膜内部に張力が生じたが、コアが重合されていない
ために膜が破壊されて亀裂となったものと考えられる。
なお、このような亀裂は重合したミセルにはみられなか
った。 ５−２：ζ−電位の測定 上記ミセルコートのミセル表面のゼータ電位をｐＨ２な
いし１１の範囲で７.５ｍＭの塩化ナトリウム液中で測
定した。そのプロットを図３に示す。ミセル層が表面に
ある場合、ゼータ電位のｐＨによる変化は±５ｍＶと非
常に小さいのに対し、ポリアリルアミン層が最外表面に
ある場合ｐＨ８付近まで高い値を示しそれ以上は減少し
てゼロになる。また、３層コートまではその積層回数に
よらず各々のミセル表面、ポリアリルアミン表面でのゼ
ータ電位には差がみられなかった。図２のように積層を
繰り返すに従いその厚さが増加しているが、図３にみら
れるようにミセル層とポリアリルアミン層でのゼータ電
位は大きく異なるのに対し、積層回数による差は小さ
い。このことより、積層により層厚が増加してもミセル
層とポリアリルアミン層が混合せずラメラ状の層になっ
ていることを示唆している。 ５−３：蛋白質の吸着 上記のミセルコートのようなヒドロゲルが表面にコート
された場合、特にミセルが最外表面層となった場合ミセ
ルの単層コートの場合と同様に蛋白質の吸着が抑制され
ると期待される。これを調べるために、上記アミノ基を
導入したプロピレン基板表面に上記の様にミセルを多層
化したゲルをコートしそれぞれの表面への蛋白質（ウシ
血清アルブミン：ＢＳＡ）の吸着を調べた。ミセルコー
トしたサンプルを４５μｇ／ｍＬのＢＳＡ溶液に１時間
浸漬した。これを軽くリンスした後に界面活性剤（ドデ
シル硫酸ナトリウム）で強固に吸着した蛋白質を剥がし
この剥がれたＢＳＡをＢＣＡ法により測定し単位体積あ
たりに吸着したＢＳＡの量を求めた（Anal,Biochem.,１
９８５，１５０，７６）。その結果を図４に示す。これ
より、ミセルが表面にある場合には蛋白質の吸着が抑制
されることが確認された。また、ポリアリルアミンが表
面にある場合には高い蛋白質の吸着がみられる。これ
は、ＢＳＡがマイナスにチャージされているのに対し表
面がプラスにチャージされていること、また、ポリアリ
ルアミン表面は若干疎水性であると考えられることなど
による。この結果からもミセル層とポリアミン層とがラ
メラ状になっているといえる。 ５−４：ポリマーミセル内へのピレンの装填および放出 このようなヒドロゲル膜はミセルにより形成されてい
る。そのため、膜内部に疎水性のコアが存在する。この
ことよりミセルによって形成されているゲルの表面は液
中のものと同様にそのコア内部に疎水性の薬物を装填す
ることができ、コントロールされたリリースを示すと期
待される。
【００４７】モデル薬物としてピレンを用いた。ピレン
のアセトン溶液をフラスコに入れ、フラスコ内部表面に
ピレンを堆積させた。よく乾燥させた後、例２に従った
ポリマーミセル溶液をフラスコに入れ、６０℃で４時間
撹拌した。溶液を常温に戻した後、不溶物を０.４μｍ
のフィルターを通して除去した。ピレンが装填されたポ
リマーミセルを例４に従って、例３で調整したアミノ基
を担持するガラス基板上へ１ないし６層のコートを行っ
た。
のアセトン溶液をフラスコに入れ、フラスコ内部表面に
ピレンを堆積させた。よく乾燥させた後、例２に従った
ポリマーミセル溶液をフラスコに入れ、６０℃で４時間
撹拌した。溶液を常温に戻した後、不溶物を０.４μｍ
のフィルターを通して除去した。ピレンが装填されたポ
リマーミセルを例４に従って、例３で調整したアミノ基
を担持するガラス基板上へ１ないし６層のコートを行っ
た。
【００４８】各積層物を常温で水中に浸漬し、経時的に
基板のピレンによる蛍光強度を測定した。その結果を図
５に示す。積層回数を増加させるに従い、初期の蛍光強
度（単位面積あたりのピレンの装填量）は増加し放出の
速度は遅くなる。このように、ミセルによる積層化ゲル
は疎水性の薬物を装填することが可能で、積層回数によ
って薬物の装填量や放出の速度をコントロールすること
が可能である。
基板のピレンによる蛍光強度を測定した。その結果を図
５に示す。積層回数を増加させるに従い、初期の蛍光強
度（単位面積あたりのピレンの装填量）は増加し放出の
速度は遅くなる。このように、ミセルによる積層化ゲル
は疎水性の薬物を装填することが可能で、積層回数によ
って薬物の装填量や放出の速度をコントロールすること
が可能である。
【００４９】また、この積層表面ゲルの薬物放出は装填
を行うことにより繰り返し使用することが可能である。
通常の何も導入していないミセルを上記方法で６層コー
トしこれをピレンの導入されたミセル溶液に１２時間浸
漬する。これを、同様に水中に浸漬してピレンを放出さ
せた後、更にピレン導入ミセル溶液に浸漬し装填と放出
を繰り返して行ってみた。その結果を図６に示す。初期
の蛍光強度、放出共、図５のもの（ピレン装填ミセルの
コートの場合）と変わりなく、更に装填、放出を繰り返
して行ってもその挙動には変化がないことがわかる。こ
れより積層ミセルコートにより得られたゲルは繰り返し
使用が可能である。更に、３回目の放出を低温の水中に
て行ったが、放出速度の減少がみられる。温度によるピ
レンの拡散を考慮に入れる必要はあるが、ブロックコポ
リマーの疎水性のセグメントを変えた場合放出速度を更
にコントロールすることが可能である。
を行うことにより繰り返し使用することが可能である。
通常の何も導入していないミセルを上記方法で６層コー
トしこれをピレンの導入されたミセル溶液に１２時間浸
漬する。これを、同様に水中に浸漬してピレンを放出さ
せた後、更にピレン導入ミセル溶液に浸漬し装填と放出
を繰り返して行ってみた。その結果を図６に示す。初期
の蛍光強度、放出共、図５のもの（ピレン装填ミセルの
コートの場合）と変わりなく、更に装填、放出を繰り返
して行ってもその挙動には変化がないことがわかる。こ
れより積層ミセルコートにより得られたゲルは繰り返し
使用が可能である。更に、３回目の放出を低温の水中に
て行ったが、放出速度の減少がみられる。温度によるピ
レンの拡散を考慮に入れる必要はあるが、ブロックコポ
リマーの疎水性のセグメントを変えた場合放出速度を更
にコントロールすることが可能である。
【図１】本発明に従うポリマーミセルの積層された表面
および積層段階の概念図である。
および積層段階の概念図である。
【図２】ポリマーミセル層を積層した表面の原子間力顕
微鏡で調べた一部を削った後にスキャンして得られた断
面の状態を示す図である。
微鏡で調べた一部を削った後にスキャンして得られた断
面の状態を示す図である。
【図３】ポリマーミセルの積層表面の各ｐＨによるゼー
タ（ζ）電位の変化を示すグラフである。
タ（ζ）電位の変化を示すグラフである。
【図４】ポリマーミセルの積層化に伴う各表面へのＢＳ
Ａの吸着特性およびζ電位の変化を示すグラフである。
グラフ中、ＮＨ２／ＰＰは、プラズマ処理したポリプロ
ピレン、ＭＣＬ−１はミセル１層コートしたＮＨ２／Ｐ
Ｐ、ＰＡＩＡｍ−１はポリアリルアミンをコートしたＭ
ＣＬ−１、ＭＣＬ−２はミセルをコートしたＰＡＩＡｍ
−１、ＰＡＩＡｍ−２はポリアリルアミンをコートした
ＭＣＬ−２を、そしてＭＣＬ−３は、ミセルをコートし
たＰＡＩＡｍ−２を意味する。
Ａの吸着特性およびζ電位の変化を示すグラフである。
グラフ中、ＮＨ２／ＰＰは、プラズマ処理したポリプロ
ピレン、ＭＣＬ−１はミセル１層コートしたＮＨ２／Ｐ
Ｐ、ＰＡＩＡｍ−１はポリアリルアミンをコートしたＭ
ＣＬ−１、ＭＣＬ−２はミセルをコートしたＰＡＩＡｍ
−１、ＰＡＩＡｍ−２はポリアリルアミンをコートした
ＭＣＬ−２を、そしてＭＣＬ−３は、ミセルをコートし
たＰＡＩＡｍ−２を意味する。
【図５】ポリマーミセルの積層化表面からのピレンの放
出挙動を示すグラフである。
出挙動を示すグラフである。
【図６】ポリマーミセルの積層化表面へのピレンの装填
および放出を繰り返し行った場合の挙動を示すグラフで
ある。
および放出を繰り返し行った場合の挙動を示すグラフで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｆ Ｐ Ｚ 31/00 31/00 Ｚ (72)発明者 飯島 道弘 三重県四日市市曙２−１三菱化学曙社宅３ 棟23号室 Ｆターム(参考） 4C081 AB03 AB23 AB31 AB34 AB35 AC08 AC11 BA17 CA031 CA061 CA081 CA151 CA171 CA181 CC02 CD021 CD061 CD091 DA12 DC01 DC04 EA02 EA03 4J029 AB07 AC03 AD10 AE06 EA01 EG01 EG05 EG07 EG09 EH01 GA42 GA43 GA81 JE182 4J038 BA042 BA172 CC092 CG032 CQ001 DJ002 GA02 GA03 GA06 GA09 GA11 GA13 KA02 NA06 NA07 PA01 PA14 PB01 PC08
Claims (13)
- 【請求項１】 相互に共有結合を形成しうる一方の官能
基を表面に有するポリマーミセルの層ともう一方の官能
基を表面に有する支持体とが前記両官能基の共有結合を
介して形成したポリマーミセルの層の積層した表面であ
って、 前記ポリマーミセルの層が２つのポリマーミセルの層と
その間に存在し、そして前記もう一方の官能基を複数有
する高分子化合物またはもう一方の官能基を２個以上有
する多官能性低分子化合物を介して共有結合した形態に
ある層を少なくとも１つ含んでなり、そして前記ポリマ
ーミセルが本質的にポリ（エチレングリコール）からな
る親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメン
トを有するブロックコポリマーから形成されたものであ
る、前記表面。 - 【請求項２】 疎水性ポリマーセグメントがポリ（α−
ヒドロキシカルボン酸）類およびポリ（ω−ヒドロキシ
カルボン酸）類よりなる群から選ばれる請求項１記載の
表面。 - 【請求項３】 疎水性ポリマーセグメントがその末端に
エチレン系不飽和重合性基を有し、かつその重合性基が
ポリマーミセル内で重合している請求項１または２記載
の表面。 - 【請求項４】 ポリマーミセルの有する官能基がアルデ
ヒド基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基および
アミノ基からなる群より選ばれる請求項１〜３のいずれ
かに記載の表面。 - 【請求項５】 高分子化合物または低分子化合物および
支持体の有する官能基が、独立して、アミノ基、メルカ
プト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、カルボ
キシル基およびスルホ基からなる群より選ばれる請求項
４記載の表面。 - 【請求項６】 ポリマーミセルが、式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｌは式 【化２】 ここでＲ1およびＲ2は独立して水素原子、Ｃ1-10アルキ
ル、アリールまたはアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、 ｒは２〜５の整数であり、 ｍは２〜１０,０００の整数であり、 ｎは２〜１０,０００の整数であり、 ｐは１〜５の整数であり、 ｑは０または１〜２０の整数であり、そしてＺは、アセ
チル、アクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、
アリルもしくはビニルベンジルである、で表されるブロ
ックコポリマーか、あるいは式（ＩＩ） 【化３】 式中、Ｘはアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト
基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基であり、 Ｙは、式 【化４】 ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子、炭素原子
１〜５個のアルキル基を示し、 Ｒ3は水素原子またはメチル基を示し、 Ｒ4は、場合によって、保護されていてもよい水酸基で
置換された炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、かつ
ｑは２〜５の整数であり、 Ｚはアクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ア
リルまたはビニルベンジルであり、そしてｍは２〜１
０,０００の整数であり、そしてｎは２〜１０,０００の
整数である、で表されるブロックコポリマー、あるいは
式（ＩＩＩ）式（ＩＩＩ） 【化５】 式中、Ａは、式 【化６】 ここで、破線（- - -）は、いずれか一方が単結合を示
し、他方が水素原子を示し、そしてａおよびｂは独立し
て０もしくは１の整数である、の基であり、 Ｌは、式 【化７】 の連結基（ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子
Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはＣ1-3アルキルアリー
ルである）を表し、 ｍは２〜１０,０００の整数であり、 ｎは２〜１０,０００の整数であり、そしてＺはアクリ
ロイル、メタクリロイル、シンナモイル、アリル、また
はビニルベンジルを示す、で表されるブロックコポリマ
ーである請求項１〜５のいずれかに記載の表面。 - 【請求項７】 介在層を形成する高分子化合物が、ポリ
アリルアミン、ポリビニルアミン、ポリリシンおよびポ
リエチレンイミンからなる群より選ばれる少なくとも１
種の化合物である請求項１〜６のいずれかに記載の表
面。 - 【請求項８】 ポリマーミセルの層を構成する少なくと
も１個のポリマーミセルが、そのミセル内に疎水性薬物
を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の表面。 - 【請求項９】 （Ａ） 相互に共有結合を形成しうる一
方の官能基を表面に有するポリマーミセルの分散液をも
う一方の官能基を表面に有する支持体と接触させて該支
持体上に該ポリマーミセルを堆積させ、次いで前記両官
能基を反応させて共有結合を形成し、必要により、未反
応のポリマーミセルを上記共有結合形成物から除去し、
（Ｂ） こうして形成される支持体上に共有結合したポ
リマーミセルの層を前記もう一方の官能基を複数有する
高分子化合物またはもう一方の官能基を２個以上有する
多官能性低分子化合物を含む溶液と接触させて、ポリマ
ーミセルの層上に該高分子化合物を堆積させ、次いでポ
リマーミセルの有する前記一方の官能基と高分子化合物
または低分子化合物の有するもう一方の官能基を反応さ
せて共有結合を形成し、必要により、未反応の高分子化
合物または低分子化合物を除去し、そして（Ｃ） 工程
（Ｂ）で得られる高分子化合物または低分子化合物の共
有結合した積層体に、さらに前記ポリマーミセルの分散
液を接触させ、該積層体の高分子化合物の層上に該ポリ
マーミセルを堆積させ、次いで高分子化合物または低分
子化合物とポリマーミセルを共有結合させ、必要によ
り、未反応ポリマーミセルを除去する、工程を含んでな
り、そして必要により、工程（Ｂ）および（Ｃ）を繰り
返す工程をさらに含んでなり、かつ前記ポリマーミセル
が本質的にポリ（エチレングリコール）からなる親水性
ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントを有す
るブロックコポリマーから形成されたものである、こと
を特徴とするポリマーミセルが積層された表面の作成方
法。 - 【請求項１０】 疎水性ポリマーセグメントがポリ（α
−ヒドロキシカルボン酸）類およびポリ（ω−ヒドロキ
シカルボン酸）類よりなる群から選ばれる請求項９記載
の表面の作成方法。 - 【請求項１１】 疎水性ポリマーセグメントがその末端
にエチレン系不飽和重合性基を有し、かつその重合性基
がポリマーミセル内で重合している請求項９または１０
記載の表面の作成方法。 - 【請求項１２】 ポリマーミセルの有する官能基がアル
デヒド基、カルボキシル基、メルカプト基およびアミノ
基からなる群より選ばれる請求項９〜１１のいずれかに
記載の表面の作成方法。 - 【請求項１３】 高分子化合物または低分子化合物およ
び支持体の有する官能基が、独立して、アミノ基、メル
カプト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、カル
ボキシル基およびスルホ基からなる群より選ばれる請求
項１２記載の表面の作成方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31346399A JP2001131271A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法 |
| JP31345799A JP2001131092A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | 薬物の通過を制御するための層状構造物 |
| CN 00818177 CN1434730A (zh) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | 作为单层或层合表面的聚合物胶束 |
| EP00974727A EP1225929A2 (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| AU12941/01A AU1294101A (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| PCT/IB2000/001724 WO2001032230A2 (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| CA002389917A CA2389917A1 (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| US10/470,574 US7037517B2 (en) | 1999-11-04 | 2003-09-01 | Polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| US10/653,626 US7674478B2 (en) | 1999-11-04 | 2003-09-02 | Polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31346399A JP2001131271A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法 |
| JP31345799A JP2001131092A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | 薬物の通過を制御するための層状構造物 |
| PCT/IB2000/001724 WO2001032230A2 (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001131271A true JP2001131271A (ja) | 2001-05-15 |
Family
ID=27270231
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31346399A Pending JP2001131271A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法 |
| JP31345799A Pending JP2001131092A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | 薬物の通過を制御するための層状構造物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31345799A Pending JP2001131092A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | 薬物の通過を制御するための層状構造物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1225929A2 (ja) |
| JP (2) | JP2001131271A (ja) |
| AU (1) | AU1294101A (ja) |
| WO (1) | WO2001032230A2 (ja) |
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| TW200304385A (en) | 2002-03-13 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Materials containing multiple layers of vesicles |
| US6926965B2 (en) * | 2002-09-11 | 2005-08-09 | Novartis Ag | LbL-coated medical device and method for making the same |
| EP1518568B1 (en) * | 2003-09-25 | 2009-05-27 | Wageningen Universiteit, Agrotechnologie en Voedingswetenschappen | Complex coacervate core micelles as anti-fouling agents |
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