JP2020515304A - ナノリザーバ - Google Patents
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Abstract
Description
に定義されるような構造を有してもよい。
i)P(mDOPA)を得る工程と、
ii)Pox(mDOPA)の水溶液を形成するために、P(mDOPA)を酸化させる工程と、
iii)Pox(mDOPA)の水溶液にPAH溶液を添加する工程と、
iv)次式のナノ粒子のナノゲル溶液を形成するために、ii)およびiii)の化合物を架橋する工程と、
を含む。
i)水溶液中のPox(mDOPA)を、1種の生物活性分子、治療用分子または薬物と混合する工程と、
ii)第1ナノゲル溶液を形成するために、i)で得られた結果としてのPox(mDOPA)の水溶液にPAH溶液を添加する工程と、
iii)第2ナノゲル溶液を形成するために、第2生物活性分子、治療用分子または薬物を用いて工程i)およびii)を繰り返す工程と、
iv)2種の生物活性分子、治療用分子または薬物を有するナノリザーバを得るために、第1および第2ナノゲル溶液を混合する工程と
を含む。
i)被覆されるべき表面を第1ポリマーの溶液に浸漬する工程と、
ii)第1ポリマーを酸化させる工程と、
iii)得られた表面を第2ポリマー溶液に浸漬する工程と、
iv)表面に被覆を形成するために、本明細書に記載のナノリザーバの溶液に表面を浸漬する工程と、
v)場合により、親水性官能化配位子の溶液に被覆表面を浸漬する工程と
を含み得る。
i)被覆されるべき表面をP(mDOPA)の溶液に浸漬する工程と、
ii)Pox(mDOPA)を形成するために、P(mDOPA)を酸化させる工程と、
iii)得られた表面をPAH溶液に浸漬する工程と、
iv)表面を本発明によるナノリザーバの溶液に浸漬する工程と、
v)場合により、得られた被覆表面を親水性官能化配位子の溶液に浸漬する工程と
を含む。
i)表面をp(mDOPA)の溶液に浸漬する工程と、
ii)Pox(mDOPA)を形成するために、p(mDOPA)を酸化させる工程と、
iii)得られた表面をPAH溶液に浸漬する工程と、
iv)表面を、2つ以上の生物活性分子、治療用分子または薬物を含有する本発明によるナノリザーバの溶液中に浸漬する工程と、
v)多層被覆を構築するために、工程iii)およびiv)を少なくとも3、4または5回繰り返す工程と、場合により、
vi)被覆表面を親水性官能化配位子の溶液に浸漬する工程と
を含む。
のポリマーを含むナノゲルを含むナノリザーバが提供され、親水性ポリマー骨格は、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリビニルアミド、ポリビニルアルコール、ポリ(メタ)アクリラート、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリウレタンもしくはPEGまたは高分子電解質(カチオン性、アニオン性もしくは両性イオン性)または親水性バイオポリマー(例えばキトサンまたはヒアルロナンなどの多糖類)の1つ以上を含む。
のポリマーを架橋させることによって形成されたナノゲルを含むナノリザーバが提供され、親水性ポリマー骨格は、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリビニルアミド、ポリビニルアルコール、ポリ(メタ)アクリラート、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリウレタンもしくはPEGまたは高分子電解質(カチオン性、アニオン性もしくは両性イオン性)または親水性バイオポリマー(例えばキトサンまたはヒアルロナンなどの多糖類)の1つ以上を含む。
(i)1つ以上の生物活性分子または薬物の存在下で水溶液中でキノン官能化ポリマーを混合する工程と、
(ii)ナノゲル溶液を形成するために、ポリマー溶液を水溶液に添加する工程であって、ポリマーがポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリビニルアミド、ポリビニルアルコール、ポリ(メタ)アクリラート、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリウレタンもしくはPEGまたは高分子電解質(カチオン性、アニオン性もしくは両性イオン性)または親水性バイオポリマー(例えばキトサンもしくはヒアルロナンなどの多糖類)の1つ以上から選択される、工程と
を含むナノリザーバの作製方法が提供される。
(i)水溶液中のキノン官能化ポリマーPox(mDOPA)を1つ以上の生物活性分子、治療用分子または薬物と混合する工程と、
(ii)ナノゲル溶液を形成するために、Pox(mDOPA)の水溶液にPAH溶液を添加する工程と
を含むナノリザーバの作製方法が提供される。
(i)酸化P(mDOPA)を生成するために、第1ポリマー、例えば3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニンを有するメタクリルアミド(P(mDOPA))を蒸留水中に溶解する工程と、
(ii)酸化P(mDOPA)の水溶液にNaOH(0.1M)を室温で添加する工程と、
(ii)室温で少なくとも1時間激しく撹拌しながら、酸化P(mDOPA)の水溶液に約pH10のPAH溶液を添加する工程と
を含むナノゲルの作製方法を提供する。
(i)酸化P(mDOPA)を生成するために、生物活性分子または薬物の存在下で蒸留水に3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニンを有するメタクリルアミド(P(mDOPA))を6℃で1時間溶解する工程と、
(ii)酸化P(mDOPA)の水溶液にNaOH(0.1M)を室温で一晩添加する工程と、
(ii)6℃で一晩激しく撹拌しながら、酸化P(mDOPA)の水溶液にpH10のPAH溶液を添加する工程と
を含むナノゲルの作製方法が提供される。
材料
試薬
抗生物質(ミノサイクリン、バンコマイシン)はSigmaから購入し、抗血小板薬チカグレロルはCayman Chemicalsから購入した。
インビトロ試験前の表面の滅菌:被覆または非被覆の全ての表面を100%無水エタノール中で10分間滅菌し、続いて蒸留水で2〜5分間インキュベートし、0.9%NaClで1回洗浄した。
血液をチューブ内に45分間静置した後、コーンプレート装置Impact−Rシステム(Matis Medical)で任意の処理を行った。次に、血液を室温で1分間10rpmで混合した後、剪断応力を加えた。各試験について、130μLの血液を慎重にウェルに入れた。加えた剪断応力は4分間1800秒−1(780rpmのベル速度に相当)であった。この速度およびインキュベーション時間は、ポリスチレン表面上の層状の動脈血流をシミュレートし、剪断応力下の血小板機能を分析するのに有用である。
表面上の血小板付着を、測光アッセイLDH(乳酸脱水素酵素試験)およびp−ニトロフェニルホスフェート(pNPP)試験のうちの一方を用いて分析した。両方の試験から得られた値は、表面に付着している血小板の数に正比例している。血小板溶解時に放出されたLDHは、450nmで検出されるNADのNADHへの変換を測定することによって間接的に分析する。pNPP試験で血小板溶解時に放出されるアルカリホスファターゼおよび酸性ホスファターゼのレベルを測定する。これらのホスファターゼの基質であるpNPPの加水分解はp−ニトロフェノールを生成し、p−ニトロフェノールは、405nmで最大吸光度を有し、表面に結合した血小板の量に比例する。
多血小板血漿(PRP)は、クエン酸抗凝固処理したヒト血液を100×gで15分間室温で遠心分離することによって調製した。血小板凝集実験は、光凝集測定法(Chrono−Log Model 700凝集計、Kordia)を使用して、37℃で撹拌(1200rpm)しながらPRPアリコートで実施した。
凝固試験は、Stago STart(登録商標)4 Hemostasis AnalyzerおよびNodia非活性化部分トロンボプラスチン時間(NaPTT)試薬を用いて行った。NaPTT試薬は、凝固接触相の活性化の研究を目的とした合成リン脂質血小板代替品である。Stago Analyzerは、電気機械的凝塊検出方法(粘度ベースの検出システム)と統合された半自動システムである。クエン酸添加ヒト標準血漿(Stago)における凝塊形成は、リン脂質による場合と同様にCa2+イオンの添加によって触媒される。接触相活性化の陽性対照としてカオリンを使用し、一方で、接触活性化経路を開始する因子である第XIIa因子の特異的阻害剤であるコーントリプシン阻害剤(CTI)を使用して、この経路とは無関係に凝固時間を決定した。標準的なヒト血漿を37℃の水浴中で解凍し、撹拌せずに37℃で10分間、被覆および非被覆ポリスチレン(PS)ウェルに添加した。次に、血漿をドライアイス/アセトン浴(−78℃)中で急速冷凍し、分析まで−80℃で保存した。試験当日、血漿を37℃で解凍し、直ちにStago STart(登録商標)装置4台で処理した。予熱した37℃のNodia試薬を、被覆金属ビーズを含有するキュベット中の予熱した血漿100μlに添加した後、予熱したカルシウム溶液(8.3mM)の添加によって凝固を開始した。凝固終点は、電磁場によって整列されたビーズの振り子運動によって測定される。そのような動きは血漿の粘性によって影響され、粘性が最大になるとき、すなわち血漿凝固が起こるときに止まる。
表皮ブドウ球菌または黄色ブドウ球菌またはフェカリス菌の1つのコロニーを撹拌しながら(220rpm)TSB培地中で37℃で一晩増殖させ、翌日TSB新鮮培地中で1:100の希釈を行い、懸濁液を対数期(OD595=0.5)に達するまで4時間増殖させた。次に、細菌を滅菌NaCl 0.9%で1/20に希釈して約20万cfu/μlにし、500μLを被覆または非被覆ポリスチレン24ウェルプレート中37℃で24時間静的条件または動的条件下でインキュベートした。細菌懸濁液を寒天平板培養およびCFU(コロニー形成単位)計数によって分析し、バイオフィルムをクリスタルバイオレット染色によって分析した。浮遊性細菌を除去するために表面を最初にNaCl 0.85%で3回洗浄し、次に1%クリスタルバイオレットで40分間染色した。水で3回洗浄した後、細菌中に保持されているクリスタルバイオレット染料を10%酢酸を用いて10分間遊離させた。分光光度計プレートリーダーを用いて96ウェルプレート中で595nmで強度を測定した。条件は二重であり、読み取りは三重であった。IVIS Luminaシステム(Perkin Elmer)と共に生物発光黄色ブドウ球菌細菌を使用することによって、表面上の細菌付着およびバイオフィルム形成の動態も評価した。細菌を3時間付着させた後、ウェルを洗浄し、次に細菌密度に正比例する発光シグナルを時間の経過と共に記録した。バイオフィルムは、IVISカメラシステムを用いて画像化した。選択したウェルからの総光子放出を、LivingImageソフトウェアパッケージを用いて定量化した。
黄色ブドウ球菌を対数期に達するまでTSB培地中37℃で2時間増殖させた。細菌を2%NaCl+1%グルコースを添加したTSBで1:10000に希釈し、800μlアリコート(2万CFU/ディスクに相当)を直径0.2cmのチタンディスク(Biotronik)上に重層した。細菌を静的条件下、37℃で3時間全てのディスクに付着させた。細菌懸濁液を除去し、表面をPBSで3回穏やかに洗浄した。チタンディスク上に付着した細菌の数を決定するために、ディスクの半分をフィッシャー水浴用超音波処理器内で5分間超音波処理した。分離した細菌をTSB寒天プレート上にプレーティングして移植前のディスク当たりのコロニー形成単位(CFU)の数を決定した。ディスクの他の半分は、8週齢のオスのBALB/cJRjマウス(Janvier Laboratories)に以下のように移植した。麻酔の2時間前に、マウスに0.05mg/kgのブプレノルフィン鎮痛薬(Temgesic)を皮下注射した。移植の15分前に、ケタミン(125mg/kg)/キシラジン(12.5mg/kg)混合物の腹腔内注射によってマウスを麻酔した。マウスの胸郭下部の腹側下側を剃毛し、その領域をベタジン、続いて70%エタノール溶液で滅菌した。滅菌メスを使用して皮膚を切開し、黄色ブドウ球菌感染ディスクまたは非感染ディスクを皮膚と筋肉の間に挿入した。4時間インキュベートした後、マウスを頸椎脱臼により屠殺し、装置を分析してCFU/ディスクを決定した(前述のような超音波処理による)。プロトコルは、ULiege大学の倫理委員会によって承認された(#16−1774)。外植したチタンディスクのSEM画像をQuanta Microscope(倍率は4000倍)で撮影した。チタンディスクを穏やかに洗浄し、Sorensen緩衝液中の2.5グルタルアルデヒド中で4℃で1時間固定し、続いてSorensen緩衝液中で3回洗浄し、2%OsO4中で4℃で1時間固定した。ディスクをエタノール濃度を上げながら脱水し、生物学的構造を保つためにCO2雰囲気下で乾燥させ(臨界点乾燥)、次に金属化した。
例
例1:架橋ナノゲルの調製と生物活性分子の装填
3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニンを有するメタクリルアミドのホモポリマー(P(mDOPA)、1、図1)は、ナノゲルを調製し、かつ物理的捕捉または共有結合により活性(バイオ)分子を固定化するように特に設計した。架橋反応性ナノゲルは、バイオインスパイアードポリドーパミン層で予め被覆された表面上に直接堆積させることができる。この戦略は、既存の方法に対して以下のようないくつかの利点を有する。i)外部架橋剤を使用しない、ii)カップリング反応が室温、水中で速い、iii)望ましくない副生成物が形成されず、フィルムから放出されない、iv)活性生体分子を表面に共有結合させることができる。
ナノゲルの調製:P(mDOPA)(2.5mg)を蒸留水(5mL)に溶解し、pHを10超に上げ、かつP(mDOPA)のカテコール基の酸化を促進するためにNaOH(0.1M)をゆっくり加えた。室温で一晩後、激しく撹拌しながらPox(mDOPA)の溶液にpH10のPAH水溶液(0.5mL; 0.5g/L)をゆっくり加えた。溶液を激しく撹拌しながら室温で1時間反応させた。150nm〜250nmの範囲の直径を有するナノゲルがDLSによって観察された。
第1の戦略は、DOPA/金属相互作用によって第1の層を表面に強く固定するために、基材をDOPAのトリス緩衝液中に最初に浸漬することからなる(図6)。次に、表面を第一級アミンを有するポリマーであるポリアリルアミン(PAH)の水溶液に引き続いて浸漬し、次いでP(mDOPA)ベースのナノゲルの溶液に浸漬することにより、次の層を構築した。各モノマー単位上に酸化したDOPA部分を有するポリ(メタクリルアミド)(図1、式(2))。(Pox(mDOPA))をPAHと組み合わせて使用して、室温、水中のナノゲルの安定な溶液を調製し、これはチタン(Ti)表面に容易に堆積させることができる。
ポリドーパミン(PDOPA)は、様々な材料表面に付着できるため、生物学的に不活性な表面を改変するために使用されてきた。ドーパミン分子は3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニン−リジンモチーフを有し、これは穏やかな条件で重合して材料表面にPDOPA層を形成することができる。プライマーフィルムとしてPDOPAを組み込むことにより、生体材料を非汚染表面で官能化するための代替経路が提供され、生物医学的用途のための望ましい生物学的、化学的、および治療的特性をさらに高めることができる。
第1の層としてPDOPAを使用してチタン表面を修飾した後、室温でアミン/キノン反応および/またはシッフ塩基形成を介して、したがって層間架橋のために、PAHの共有結合グラフト化が起こる(スキーム1)。重要なことに、脱プロトン化状態のポリマーを得るために、次のPAH溶液を10を超えるpHで堆積させた。そのため、第一級アミンとPox(mDOPA)のキノン基との間の反応が可能になった。酸性媒体中では、アミン基がプロトン化され、Pox(mDOPA)と反応しなかったため、フィルムの架橋および成長は起こり得ない。PAH付加層形成のために、1mg/mlのPAH溶液を超純水に溶解し、0.1MのNaOH溶液を添加することによって10を超えるpHで平衡化した。その後、ポリドーパミン被覆基材を溶液に浸漬した。4時間以上経過した後(典型的には一晩18時間の反応)、基材を超純水ですすいだ。
ナノゲル中のPAH単層の第一級アミンとPox(mDOPA)のキノン基との間の同じ反応および/またはシッフ塩基形成を通して、ナノゲルの共有結合グラフト化を行った。次に、PDOPAの層およびPAHの層で被覆された表面を、以下に記載のプロトコルに従ってナノゲルPox(mDOPA)/PAHの水溶液と共にインキュベートした。接触角は、PAHおよびナノゲルを用いて修飾チタン表面上で測定した。PAHの接触角は約65°であった。その振幅は、おそらく無極性アミン基の存在のために、ポリドーパミン被覆表面上で測定したものよりも大きかった。ポリドーパミンと同じカテコール基を示すナノゲルの堆積後、接触角は約42°に減少した。
ポリ(エチレングリコール)(PEG)は、表面にタンパク質耐性を付与するために最も一般的に使用されている合成ポリマーの1つである。その種のポリマーを用いて基材を修飾するためのいくつかの戦略が文献に見られ、例えばエレクトログラフティング、自己組織化単層(SAM)、コポリマーの吸着などがほんの数例として挙げられる。PEGグラフト化は、チオールに対するPox(mDOPA)のキノン基の反応性を利用することによって行った。その目的のために、チオール末端官能化PEG(PEG−SH)を結合のために考慮した。このチオールベースの戦略は、pH≧10を必要とするアミノベースの戦略とは対照的に、穏やかな条件でpHを制限することなく特定のグラフト化を可能にする。PEGグラフト化のために、5mg/mLのメトキシ−ポリ(エチレングリコール)−チオール(mPEG−SH、1.5kDa)を10mMトリスpH8.0に溶解した。mPEG−SHに使用した緩衝液は、チオール基間の酸化(−S−S−)を防ぐために約1時間真空脱気した。マイケル型付加およびシッフ塩基反応を介してPEGをPDOPA層(ナノゲル層)に反応させて、非特異的相互作用を抑制し、生理学的条件下で親水性を高めた。水接触角は修飾Ti表面へのPEO鎖の固定を立証した。驚くべきことに、43°±1の接触角を示すPEO層が見出された。
工程1:Tiディスク(直径1cm)をテトラヒドロフラン(THF)、アセトン、エタノール、および水中で各工程について10分間超音波処理した。
工程2:Tiを直ちにDOPAトリス緩衝液(0.125g/L − 1)に18時間浸漬した。
工程3:水5mlで2回すすいだ後、修飾基材をPAHの溶液(pH>10)に18時間浸漬し、水5mlで2回すすいだ。
工程4:水5mlで2回すすいだ後、修飾基材をナノゲルの溶液(ABTおよびTを装填)に18時間浸漬し、水5mlで2回すすいだ。
工程5:水5mlで2回すすいだ後、修飾基材を1時間PEG−SHの溶液に浸漬し、水5mlで2回すすいだ。
LbL堆積は、工程2〜4を5回繰り返して5つの層を得たこと以外は、上記の手順と同様の手順を用いて同じ条件で行った。
多層フィルム形成の最初の証拠として、散逸と組み合わせた水晶振動子微量てんびん(QCM−D)を使用して、時間に対する共鳴周波数(Δf)の変動を測定することによって金センサー上でのリアルタイムでのフィルム成長を追跡した。Δfの減少はポリマー堆積を示す。図9は、全ての成分が選択された堆積プロトコルおよび酸化還元/pH条件に従って首尾よく堆積し、水ですすいだ後でさえ基材上に残ることを示す。
第2の手法では、プライマー被覆を必要とせずにチタン表面をナノゲル溶液に直接浸漬してナノゲル修飾表面を得た。この場合、集合体のメカニズムは、ナノゲルの表面に存在するカテコールとキノン基の付着性に基づく(図10)。
上記で報告したものと同じ手法を用いて生物学的弁を修飾した。同じ工程を考慮して、生物学的弁を最初にDOPAのトリス緩衝液(10mMトリス−HCl(pH8.5))に浸して、ポリドーパミンの第1の層を強く固定した。薄い付着性PDOPAフィルムの堆積の結果として、インプラントは暗褐色になった(図12)。
工程1:生物学的ディスク(直径1cm)を10mlの水中に10分間3回浸漬した。
工程2:生物学的ディスクを直ちにDOPAトリス緩衝液(0.125g/L− 1)に18時間浸漬した。
工程3:水5mlで2回すすいだ後、修飾組織をPAHの溶液(pH>10)に18時間浸漬し、水5mlで2回すすいだ。
工程4:水5mlで2回すすいだ後、修飾組織をナノゲルの溶液に18時間浸漬し、水5mlで2回すすいだ。
工程5:水5mlで2回すすいだ後、修飾組織をPEG−SHの溶液に1時間浸漬し、水5mlで2回すすいだ。
乾燥CH2Cl2(350mL)中のDOPAメチルエステル塩酸塩(9g、0.0363mol)を滴下漏斗およびマグネチックスターラーを備えた二口丸底フラスコに添加し、窒素下に置いた。次に、新たに蒸留したEt3N(17.7mL、0.127mol)を加え、フラスコを0℃に冷却した。CH2Cl2(70mL)中の塩化メタクリロイル(3.51mL、0.0363mol)の溶液を、窒素下で激しく撹拌しながら滴下漏斗を通して滴下した。最終混合物を室温で48時間撹拌し続けた。反応後、副生成物として形成された塩化トリエチルアンモニウムを濾過により除去し、過剰の試薬を減圧下で除去した。生成物を粘着性固体として収率90%で回収した。
重合前に、ラジカル重合中の副反応を避けるために、mDOPAのカテコール基をその−OH基から保護しなければならない。保護カテコール基を有する2gのmDOPA(保護工程については下記参照)(2.6mmol)を、マグネチックスターラーを備えた一口丸底フラスコ中で窒素下に置いた。同時に、19mg(0.067mmol)のV501開始剤を7mLの蒸留水に溶解した。白色粉末が完全に溶解するまで、pH溶液をNa2CO3で9より上に調整した。次に、溶液に窒素を15分間吹き込むことによって溶液を脱気した。次に、保護mDOPAを含有するガラスフラスコ中に窒素下でキャピラリーを用いてV501開始剤の水溶液を移した。反応器を70℃に温度調節した油浴中で24時間加熱した。次に、濃HClでpHを約2に調整することによってカテコール基を脱保護した。得られた混合物を48時間水に対して透析し(膜多孔度1000Da)、続いて凍結乾燥した。共重合体を白色粉末として88%の収率で回収した。
α−メトキシ−x−メルカプト−ポリ(エチレンオキシド)(MPEG−SH)は、メルカプト酢酸を用いたモノメトキシポリ(エチレンオキシド)(MPEG−OH)のヒドロキシル末端基のエステル化(Mn=1500g/mol)によって合成した。典型的な反応は以下のように実施した。MPEG−OH(10g、5mmol)を、撹拌機およびディーンスターク装置を備えた100mlの二口フラスコに加えた。MPEG−OHをトルエンとの3回の共沸蒸留により乾燥させ、最後に50mlのトルエンに溶解した。次に、メルカプト酢酸(3.5ml、50mmol)および濃硫酸(2滴)を加えた。フラスコを油浴中110℃で一晩加熱した。MPEG−SHを0℃でエーテル中で沈殿させることにより集め、次に40℃で24時間真空乾燥させた。
動的Impact−R試験
動的条件における血液−物質相互作用を研究するために、Impact−R装置を使用した。これは循環中の血液の層流を模倣した生理的に近いインビボシステムであり、血流下での血小板機能および血栓形成を研究するために使用される。ウェル上に堆積した薄い血液層上でピストン(ベルおよびコーン)を一定速度で回転させることによって生じる層流は、剪断応力によって血小板を活性化し、血小板は,ウェルのポリスチレン表面に付着し、次にメイ−グリュンバルド染色で染色される。システムは速度の変化を可能にし、速度が速いほど(より速い心拍数に対応)より多くの血栓が表面上に形成される。
静的条件(剪断応力が加えられていない)における被覆の血液適合性を調べた。静的試験は、500μLの新鮮血液を24ウェル無処理プレート中で37℃および5%CO2で2時間、穏やかに撹拌しながら(60rpm)インキュベートし、被覆の存在下または非存在下で光学顕微鏡で細胞付着を観察することにより行った。クリスタルバイオレット染料を用いて細胞を染色した。図18では、クリスタルバイオレットで染色した細胞の光学顕微鏡画像はPS表面修飾後の血球付着の阻害を強調した。条件は、非被覆(NC)、ナノゲル(NG)、ナノゲルPeg(NP)およびポリドーパミン層に結合したナノゲル抗生物質Peg(NAP)であった。
静的条件下、24ウェルプレート中で24時間増殖させた黄色ブドウ球菌のバイオフィルムをクリスタルバイオレット染色によって分析した(図20)。ナノゲルにミノサイクリンを装填した場合にバイオフィルムの減少が観察された。対照的に、共有結合したバンコマイシンはバイオフィルム形成を減少させない。したがって、Ng−Mino−Peg条件は他の全ての条件と比較して浮遊性細菌の95%の減少をもたらした。
図22は、フェカリス菌のバイオフィルム形成に対するPS表面修飾の効果を示す。抗菌活性は、懸濁液中の細菌の生存率を評価することによって観察した。バンコマイシン装填ナノゲルは、静的条件下で抗菌活性を示し、ナノゲル中の抗生物質の共有結合がその活性を保存したことを実証した。ミノサイクリンは、振盪条件および静的条件の両方において有効であった。
最適な抗血栓特性を示すであろう抗菌活性と抗血小板活性の両方を有するナノリザーバを製造するために、抗血小板薬チカグレロルの最適濃度を最初に決定した。この目的のために、漸増濃度のチカグレロルを装填した1mlのナノゲル懸濁液を12000gで15分間遠心分離し、PBS中で2回洗浄し、300μLのPBS中に再懸濁した。260μLの多血小板血漿(PRP)を10μLの精製ナノゲル懸濁液と共に10分間インキュベートした。次に、撹拌条件下、37℃で10μMのADPを添加することによって血小板凝集を誘導した。ADP誘導血小板凝集を阻害するためのナノゲル懸濁液の効力を、遊離チカグレロルのIC50濃度の効力と比較した。チカグレロル112μg/mLを装填したナノゲルは、チカグレロル1.8μg/mLと同程度に強力に血小板凝集を阻害することが観察された(図23A)。この装填濃度をその後の研究に使用した。
次に、多層集合体がナノリザーバの抗菌効力および抗血小板効力を改善できるかどうかを評価した。1、3、または5層ごとのナノゲルをポリスチレンまたはチタン表面に固定化した。次に表面を黄色ブドウ球菌とインキュベートし、バイオフィルム形成を方法に記載のように定量した。ナノゲル層の数を増やすと、ナノリザーバ抗バイオフィルム作用が増強されることがわかった(図25)。
生物活性分子の放出は、ナノリザーバ形成の最終工程でドーパミンを用いて5層ナノゲル集合体を網状化することによって減速することが観察された。ナノゲル被覆の架橋密度を調整することによって、装填分子の拡散速度を実際に調整することができる。ドーパミンは、ナノリザーバからの生物活性分子の拡散を遅らせるための架橋剤として作用する。このドーパミン処理は、2つの異なる方法で分子の拡散に影響を与え得る。第1に、ドーパミンは、LBLナノゲル集合体の異なる層内に浸透し、ナノゲルと反応し、それによってその架橋密度を増加させることができる。第2に、ドーパミンは溶液中で重合し、LBLの表面上に薄層として沈殿することにより沈着し、生物活性分子の拡散に対する追加の障壁として作用することができる。
インビボでのナノリザーバの抗バイオフィルム効力を実証するために、チタンインプラント黄色ブドウ球菌感染症のマウスモデルを使用した。感染前のチタン製装置を皮下に移植し、4時間後にインビボバイオフィルム形成を評価した。図28Aは、移植時のディスク当たりの初期CFUを補正した後の、外植チタンディスク当たりのCFU数を示す。ナノリザーバは、非装填ナノゲルと比較して、チタンインプラント上のバイオフィルム形成を完全に防止した。この結果は、チタンインプラントの走査型電子顕微鏡法によってさらに確認された(図28B)。細菌は、非装填ナノゲルのみで被覆したチタン上で見られた。免疫細胞は、ナノリザーバ被覆インプラント上で観察された。
血小板および細菌に対して固有の抗付着特性を発揮するであろうナノゲル配合物を同定するために、異なるチオールまたはビニル末端官能化配位子をLBL集合ナノゲルの最終層として添加した。
撹拌機およびディーンスターク装置を備えた100mlの二口フラスコにMPEG−OH(10g、5mmol)を加えた。MPEG−OHをトルエンとの3回の共沸蒸留により乾燥させ、最後に50mlのトルエンに溶解した。次にメルカプト酢酸(3.5ml、50mmol)および濃硫酸(2滴)を加えた。フラスコを油浴中110℃で一晩加熱した。MPEG−SHを0℃でエーテル中で沈殿させることにより集め、次に40℃で24時間真空乾燥させた。PEG−SHは、1H NMRによって特徴付けられた(図29)。
ポリベタインの合成方法を以下に示す。2−(メタクリロイルオキシ)エチルホスホリルコリン(MPC)の重合は、マグネチックスターバーを備えたシュレンクフラスコ中でMPC(0.5g、1.7mmol)、4−シアノペンタン酸ジチオベンゾアート(CTP;10mg、0.05mmol)、AIBN(1.2mg、7.3×10−3mmol)、および脱イオン化したH2O:MeOH3:1(5.0ml)を添加することによって達成した。次に、混合物を氷浴中で撹拌してCTPおよびAIBNを完全に溶解させた。次に溶液を窒素でパージした後、70℃の予熱した油浴に浸した。12時間後、急冷および空気への暴露により重合を停止した。次に、重合溶液を脱イオン水を3回交換しながら脱イオン水に対して12時間透析した。次に、ホモポリマーを凍結乾燥によって回収した。ポリベタインは、1H NMRによって特徴付けられた(図30)。
チオールまたはビニル官能化末端を含むPEGの最上層を有する5層ナノゲルまたはナノリザーバで被覆された、または被覆されていないポリスチレン表面上の血小板付着を比較するために、LDH活性アッセイを実施した(図31)。表面上でのPRPの45分間のインキュベーションの後、ミノサイクリンおよびチカグレロル装填PEG−SHナノゲル(比率2/3、上記参照)で作製したナノリザーバは、非装填ナノゲルと比較して血小板付着を効率的に阻害したが、PEG−アクリラートを有するナノゲルで作製した同じナノリザーバはあまり効率的ではなかった。
ナノゲル上への配位子グラフト化がそれ自体で表面に対する抗付着特性を付与できるかどうかを決定するために、チオールまたはビニル官能化末端を含む異なる配位子を有する5層ナノゲルで被覆した、または被覆していない医療グレードのチタンインプラントで黄色ブドウ球菌バイオフィルム形成を比較した。バイオフィルム形成は、インプラント上に3時間後に付着した細菌を分離しプレーティングすることによって評価した。次にCFU数を決定した。チオール末端PEG2000配位子は、ポリベタイン15000ならびにPEG−アクリラート500および1000と比較して、最も効率的な抗バイオフィルム特性をチタンに付与し得ると思われた(図32)。
2000を超える分子量のPEGチオールを有するナノゲルの黄色ブドウ球菌抗バイオフィルム効力のさらなる比較を行った。図33は、PEGチオール−ナノゲルの抗バイオフィルム効果がPEG分子量と共に増加することを示す。
抗バイオフィルムおよび抗血小板特性の両方を有する表面を作成する目的で、Impact−Rシステムを用いて流動下での血小板付着の実験を行い、例16(図34)と同じPEGチオール配位子を比較した。バイオフィルム形成とは対照的に、結果は、非被覆表面と比較して血小板による表面被覆のパーセンテージが低いこと、および凝集体サイズが小さいことによって示されるように、グラフト化ポリマーを含まないナノゲルが表面に抗血小板効果をすでに付与していることを示す。PEGチオール分子量に関して、抗バイオフィルム効果と抗血小板効果との間にも違いが観察された。実際、最適な抗血小板被覆は、PEG1500またはPEG2000を使用することによって達成されたが、分子量を増加させても効果は改善されなかった。
被覆表面および非被覆表面と接触している血漿の凝固時間を比較した。参照は、基礎状態の血漿、すなわち表面(チューブおよびチップの表面を除く)と接触していない血漿であった(図35)。図35は、負に荷電したカオリンを表面に固定化した場合に得られる凝固時間の短縮、およびFXIIa阻害剤CTIの反対の効果を示す。PEG配位子を有する5層ナノゲルで被覆した表面は、非被覆表面と比較して、凝固時間をわずかに延長させることが観察された。異なる分子量のPEGを比較すると、最長の凝固時間は、PEG2000および5000を有するナノゲルによって生じたことが観察された。したがって、凝固の接触相の完全な抑制には達していないが、これらのナノゲルは非被覆表面の効果を改善することができた。
ここに提示されたデータは、ナノゲル集合体へのPEG2000のグラフト化が、血小板および細菌の両方に対して表面への抗付着性を付与し得ることを示している。PEG2000を基準として、異なる鎖サイズおよび分子量のポリベタインをさらに比較した。バイオフィルム形成は、最初にIVIS Luminaシステムおよび生物発光黄色ブドウ球菌を用いて評価した(図36)。この技術により、試験面へのバクテリア付着の動態を追跡することができた。図36に示すように、PEG2000は、試験した全てのポリベタインの中で最良の抗バイオフィルム配位子のままであった。
上記と同様に、流動条件下で血小板付着を防止するための異なる鎖サイズおよび分子量のポリベタイン配位子の効力を評価した(図37)。表面被覆率および表面上に形成された血小板凝集体のサイズに関して、PEG2000がいずれのポリベタインよりも優れていることが観察された。対照的に、静的条件下で血小板付着を評価する場合、チオール末端PEGとポリベタインとの間に差は観察されなかった(図38)。
チオール末端PEG配位子の中で、PEG2000が最も低い凝固活性化を生じることが示された(図35)。増加する鎖サイズおよび分子量のチオール末端ポリベタインを有するPEG2000も比較した。図39はポリベタインポリマーにおける鎖サイズの影響を示さないが、PEG2000はPSウェルの表面に接触していない基礎血漿よりも多くの接触相活性化を生じないことが確認された。
血漿または血液が異物表面に接触すると、最初の事象はタンパク質吸着であり、これは血小板の付着を促進し、凝固の内在的カスケードの活性化をもたらす。したがって、血漿タンパク質付着の試験は、血液適合性装置の開発における重要な工程である。
Claims (16)
- ナノゲルのナノ粒子を含むナノリザーバであって、前記ナノゲルが、親水性骨格と1つ以上の反応性部分とを含む第2ポリマーに架橋された式I:
の第1ポリマーを含み、前記ナノリザーバが1つ以上の生物活性分子、治療用分子または薬物をさらに含む、ナノリザーバ。 - 表面またはその一部が請求項1に記載のナノリザーバで被覆されている、生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 前記ナノリザーバが抗生物質および/または抗血小板剤を含む、請求項1に記載のナノリザーバまたは請求項2に記載の生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 前記親水性ポリマーまたはコポリマー骨格が、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリビニルアミド、ポリビニルアルコール、ポリ(メタ)アクリラート、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリウレタンもしくはPEGまたは高分子電解質(カチオン性、アニオン性もしくは両性イオン性)または親水性バイオポリマー(例えばキトサンまたはヒアルロナンなどの多糖類)の1つ以上を含み得る、請求項1〜3のいずれかに記載のナノリザーバまたは生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 前記第1ポリマーがP(mPOPA)である、請求項1〜4のいずれかに記載のナノリザーバまたは生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 前記第2ポリマーがポリ(アリルアミン塩酸塩)である、請求項1〜5のいずれかに記載のナノリザーバまたは生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 前記ナノ粒子が100nm〜250nmの直径を有する、請求項1〜6のいずれかに記載のナノリザーバまたは生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 前記ナノ粒子の少なくともいくつかが親水性官能化配位子で装飾されている、請求項1〜7のいずれかに記載のナノリザーバまたは生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 前記親水性官能化配位子がチオールまたはビニル末端官能化配位子である、請求項8に記載のナノリザーバまたは生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 親水性官能化配位子が、PEG2、または2000を超える分子量を有するPEGである、請求項9に記載のナノリザーバまたは生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 前記ナノリザーバが2つ以上のナノ粒子層を含む、請求項1〜10のいずれかに記載のナノリザーバまたは生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 前記バイオプロテーゼが心臓弁である、請求項1〜11のいずれかに記載の生体材料インプラント、医療機器またはバイオプロテーゼ。
- 少なくとも2種の生物活性分子、治療用分子または薬物を含むナノリザーバの作製方法であって、前記方法が
i)水溶液中のPox(mDOPA)を、1種の生物活性分子、治療用分子または薬物と混合する工程と、
ii)第1ナノゲル溶液を形成するために、工程i)で得られた結果としてのPox(mDOPA)の水溶液にPAH溶液を添加する工程と、
iii)第2ナノゲル溶液を形成するために、第2生物活性分子、治療用分子または薬物を用いて工程i)と工程ii)を繰り返す工程と、
iv)2種の生物活性分子、治療用分子または薬物を有するナノリザーバを得るために、前記第1および第2ナノゲル溶液を混合する工程と
を含む、方法。 - 被覆表面を有する医療機器、生体材料インプラントまたはバイオプロテーゼの製造方法であって、
i)被覆されるべき表面を第1ポリマーの溶液中に浸漬する工程であって、前記第1ポリマーが式I:
のポリマーを含む、工程と、
ii)前記第1ポリマーを酸化させる工程と、
iii)得られた表面を第2ポリマー溶液に浸漬する工程であって、前記第2ポリマーが親水性骨格と1つ以上の反応性部分とを含む、工程と、
iv)当該表面に被覆を生成するために、ナノゲルのナノ粒子を含むナノリザーバ溶液中に当該表面を浸漬する工程であって、前記ナノゲルは、親水性骨格と1つ以上の反応性部分とを含む第2ポリマーに架橋された式I:
の第1ポリマーを含む、工程と、
v)場合により、親水性官能化配位子の溶液に当該被覆表面を浸漬する工程と
を含む、方法。 - 工程iv)における前記ナノリザーバが請求項1および3〜10のいずれかに定義された通りである、請求項14に記載の方法。
- 請求項14に記載の方法であって、工程i)において前記第1ポリマーはP(mDOPA)である、および/または工程ii)において前記酸化ポリマーはPox(mDOPA)である、および/または工程iii)において前記第2ポリマーはPAHであり、工程iv)において前記ナノリザーバは架橋Pox(mDOPA)およびPAHのナノ粒子を含み、場合により以下:
の一方または両方の式を有する、および/または工程v)において前記親水性官能化配位子はPEG2または2000を超えるMWを有するPEGである、方法。
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