JPH0499731A - 高分子キヤリアーおよびそれを用いた複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物のキャリアーとして好適に使用できる高
吸収性の高分子キャリアーおよびこの高分子キャリアー
と薬物との複合体に関するものである。

（従来の技術） −ｉに使用されている薬物の中には、有用な効果・効能
を有しているにもかかわらず溶解性、または粘膜での吸
収効率が悪いなどの理由によりほとんと未吸収のまま排
泄されたり、あるいは血中半減期が短いために、その薬
効を十分発揮できない薬物が多い。

近年、消化管からの吸収性の悪い薬物コニ疎水性の高い
化学構造を導入し、消化管からの吸収を改善しようとす
る試みが数多く報告されている。例えば、利尿薬のクロ
ロチアジドを疎水性の高いヒドロクロロチアジドに変え
たところ９服用後の利用率が１１〜２０％程度から７１
％程度まで向上したという報告がある〔ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｅ
ｕｒ。

Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　１１巻、２
０３〜２０５頁。

１９７７年）、また、抗生物質のセファロスポリンの経
口投与による吸収性を改善するため、化学構造を導入し
て脂溶性を付与したところ、ラットを用いた実験で高い
血中濃度が得られたという報告がある〔シアーナル・オ
ブ・アンチバイオティクス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　
）　３８巻、３号、３８０〜３８９頁、１９８５年〕。

（発明が解決しようとする課題） しかしながら、薬物に疎水性基を導入する従来の方法で
は、導入する化学構造ζこよる吸収改善効果が十分でな
かったり、また薬物によって一様でないため、薬物それ
ぞれについて導入する化学構造の種類を検討する必要が
あり、非常に手間がかかる。また、溶解性、イオン化率
など他の要因により、難吸収性を示す薬物には適用でき
る方法ではない。

さらに、薬物を有効に使用する上で、排泄速度等の体内
動態を変化させることが望ましい薬物に対しては、低分
子疎水性基を導入しても腎排泄が遅延できるほど分子量
増加がないため、排泄挙動等の体内動態を変化させるこ
とはできない。

本発明は、上記のような欠点を解消するためのものであ
り、どのような難吸収性の薬物にも使用でき、さらに薬
物の吸収性及び体内動態をかえることが可能な粘膜吸収
性の高分子キャリアーを掃供することを目的としたもの
である。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究の結
果、疎水性を付与巳だ水溶性高分子が粘膜から吸収され
ることを見出し１本発明６二到達しすなわち１本発明は
、疎水性基を導入した水溶性高分子、あるいは疎水性基
を主鎖中に有する水溶性高分子を構成成分とすることを
特徴とする高分子キャリアーおよびそれと薬物との複合
体を要旨とするものである。

以下９本発明の詳細な説明する。

本発明で用いられる水溶性高分子としては、いかなるも
のでも使用できるが、好ましくは、ポリビニルピロリド
ン、ポリアクリルアミド　ポリジメチルアクリルアミド
、ポリヒドロキシメチルアクリルアミド、デキストラン
、ポリビニルアルコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸
、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポ
リエチレンカーボネート、ポリオルトエステル　ポリア
ミノ酸、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン　アガロー
ス、レクチン、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルキチン、フィブリン等の高分子あるいはこれら
の複合体があげられろ。

本発明で用いられる疎水性基として−ま、メチル某、エ
チル拮２プロピル拮等のアルキル埜２アセチル基、ヘン
ゾイル基等のアンル基、フェニル基ヘンシル基等のアリ
ール基、メトキー・基、エトキシ蒸４プロポキン基等の
アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基
、プロパルギルπあるいはスチレン、メチルスチレン、
２，５−ジメチルスチレン、イソブチン、１−ブテン、
エチレン、プロピレン、ブタジェン、イソプレン　イソ
ブチレン、３−メチル−１−ブテン、酢酸ビニルアクリ
ル酸メチル、メタクリル酸メチル、塩化ビニル、メチル
ビニルケトンニトロエチレン、ブチルビニルエーテル等
の疎水性モノマー及びそれらの重合体から形成されるも
の等があげられる。

前記の水溶性高分子に疎水性基を導入する方法としては
２周知の方法が採用できるが１好ましくは、エステル結
合、アミド結合、エーテル結合エポキシド、ウレタン結
合、ウレア結合、カーボネート、アセタール、チオアセ
クール、エナミン。

シ、・フ塩拮、マンニッヒ塩桔、フル１−″１・縮合１
δるいはグラフト重合等により、ばよい。導入する疎水
性基の割合としては、吸収速度を向旧させるためには、
導入後の高分子がト分な親水性を有する限り、できるだ
け多くの疎水性％＜４人することが望ましい。

また１本発明で用いられる疎水性基を主鎖ウニこ有する
水溶性高分子としては、特に限定されるものではないが
、好ましくは、スチレン、メチルスチレン、２，５−ジ
メチルスチレン、イソブチン１−ブテン、エチレン、プ
ロピレン、ブタジェンイソプレン、イソブチレン、３−
メチル−１−ブテン、酢酸ビニル、アクリル酸メチル、
メタクリル酸メチル、塩化ビニル、メチルビニルケトン
ニトロエチレン、ブチルビニルエーテル等の疎水性モノ
マーを１種以上含む共重合体あるいはこれらの重合体と
のブロック付加物があげられ　カチオン重合、アニオン
重合、ラジカル重合あるいはカップリング反応等の周知
の方法で製造することができる。

本発明の高分子キャリアーの分子量としては。

１０００〜１００万の範囲が好ましい。また、形状とし
ては、特に限定されるものではないが、溶液状、粉末状
、フィルム状、乳剤、クリーム状あるいは顆粒状である
のが好ましい。

本発明で用いられる薬物としては、どのような薬物でも
使用することができるが２例えばアムホテリシンＢ　ア
クリノール、エリスロマイシン。

塩酸プロ力インアミド、クロルジアゼポキシド。

酒石酸エルゴタミン、セファロリジン、チオテパメダゼ
パム、アミカシン、ジベカシン、カナマイシン、ストレ
プトマイシン、プルスフアン、メルカプトプリン、硫酸
キニジン、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ，
インシュリン、セファロスポリン、プロスタグランジン
、アンピシリン。

インドメタシン等があげられる。

本発明の高分子キャリアーと、薬物とは、それぞれの有
する官能基の種類によっても異なるが。

周知の方法で結合することができる。特に限定するもの
ではないが、臭化シアン法、エピクロルヒドリン法、過
ヨウ素酸酸化法、グルタルアルデヒド法等により、ある
いは、直接的に、イオン結合錯体結合、エステル結合、
アミド結合、エーテル結合、エポキシド、ウレタン結合
、アセタール。

エナミン　シッフ塩基、マンニッヒ塩基、アルドール縮
合、マイケル付加により容易に結合させることができる
。

本発明を用いれば薬物の難吸収性の理由にかかわらず、
上記したような結合のための官能基を有する薬物であれ
ば吸収改善を行うことができる。

なぜなら、粘膜からの吸収性を左右する水溶性。

イオン性、疎水性等の因子が、はとんどキャリアーであ
る水溶性高分子によって決定づけられるからである。ま
た、従来困難であった薬物の体内動態の変更も容易であ
る。

（実施例） 次に実施例によって本発明を具体的に説明する。

実施例１．比較例１ ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、　分子１５１００）１
ｇとＲ１標識用のアセチルサリチル酸クロライド５０ｒ
ｒ＋ｇをトリエチルアミン０．５　ｍ　ｌ！存在下にジ
メチルスルホキシド（Ｄ〜１ｓｏ）溶媒中室温で１時間
反応させた。アセチルサリチル酸残基：よＰＶＡ１分子
に対しで約１分子の割合で導入された〔反応生成物Ａ（
比較例１）］。

この反応生成物、八を５０ｍｇとり、ピリジン（０，５
ｍ　ｒ　）中で無水酢酸（０，０４ｍｆ）を加え。

１晩室温で攪拌し遊離の水酸基の部分アセチル化を行っ
た〔反応生成物Ｂ（実施例１　＞　、アセチル化度３５
％〕。

反応生成物Ａ及びＢをそれぞれ緩衝生理食塩水（ＰＢＳ
）にＩｍｇ／ｍｆになるように溶解後。

それぞれ５０μｌをとり、ＰＢ３８０μｌ”’ｌ−Ｎａ
　Ｉ（２０００ｕＣｉ　／ｍｊ２）　５０　ｔｒｉクロ
ラミンＴ　（５ｍｇ／ｍｆｆｉ）２０μｌを順次加えて
室温で１５分間反応させ、生成物のヨウ素標識を行った
。亜硫酸ナトリウム（１０ｍｇ／ｍｊ２）を２０μｌ加
えて反応を停止し、ゲルろ過により精製した。

参考例１ 上記のようにして得られた生成物溶液Ａ及びＢを用いて
マウスの十二指腸によるｉｎ　５ｉｔｕループ法て腸管
粘膜からの吸収性を評価した。すなわち−晩絶食したマ
ウスを麻酔下で開腹し、十二指腸を露出させ、その−二
指腸の両端を結紮し長さ１ｃｍのループを作製し、マイ
クロシリンジで生成物溶液をそれぞれ４０μｌ（０，２
μｇ）注入し腹部を縫合した。３０分後に再び開腹し、
ループ内の残存量をガンマ−カウンターで求め、吸収率
を算出した。その結果、単位時間当たりの単位ループ重
量あたりからの吸収率は生成物Ａ（比較例１）の場合が
５．２％／　ｇ　’　ＴｎＩｎ　、生成物Ｂ（実施例１
）が１５．８％／ｇ−ｍｉｎ、　となり、疎水性基をＰ
ＶＡに導入することにより、腸管吸収性が大幅に向上し
た。

参考例２ 実施例１で作製した生成物Ｂを経口ゾンデを用いてマウ
スに経口投与し、血中濃度の経時変化を測定した。投与
量は、０．４ｍｌ　（２μｇ）とし。

血中の生成物Ｂの量をガンマ−カウンターで測定した。

結果は投与啜に対する割合で示した。

投与後３〜４時間は血中濃度をほぼ一定濃度に維持でき
た。

実施例２．比較例２ アクリルアミドとスチレンを共重合させたポリマーを用
いて、参考例２に準じて血中濃度を測定した。

使用したサンプルは、アクリルアミド（１，８５ｇ）と
スチレン（０，０７ｇ）に、Ｒ１標識用のビニルフェニ
ルアセテート（ＶＰＡ）（０，１ｇ）を加え、ＤＭＳＯ
を溶媒として６０°Ｃで１時間反応させたものである。

尚、開始剤にはアゾビスイソブチロニトリル（０，０２
２５ｇ）を使用した。できたポリマー〔生成物Ｃ（実施
例２）〕の分子贋は杓１０万であった。

また、対照としてアクリルアミド（１，９ｇ　）とＶＰ
Ａ（０，１ｇ）とから同様に反応させたポＩＪで−を使
用した。このポリマー〔生成物Ｄ（比較例２）〕も約１
０万の分子量を有５ていた。結果は下表の通りであり１
分子量１０万でも腸管からの吸収が認められた。また、
スチレンを加えるコニで吸収性が向上した。

実施例３．応用例エ テキストラン（分子量１１００００）３を１０％の食塩
水３０ｍ１に溶解し、ｐＨを８に調節した。これにＲ■
標識用化合物であるｐ−アミノフェノール０．８２ｇと
Ｎａ　ＣＮＢＨ３１ｇを加え９５°Ｃで７日間反応させ
てデキストランの還元末端をに結合させた。

次に実施例１′、こり５でアセチル化りまた。〔反応生
成物Ｅ（実施例３）、アセチル化度２０％：この反応生
成物Ｅを１００ｍｇとりフ化ノア二法に従ってア〉′ピ
ノリン５０ｍｇと反応させ　！物との複合体を形成しだ
Ｃ反応生成物Ｆ（応用例１）、デキストラン１分子に対
しアンピシリン約３分７結合〕。

反応生成物Ｅ、Ｆは実施例１．参考例１に準して＋ｚｓ
ｒで標識後、マウスに経口投与し血中濃度の経時変化を
比較した。

し、血中濃度を［時間維持−た。

（発明の効果） 本発明の粘瞠吸収性高分子キャｌアー：ｍＴ物を結合す
る二と乙こよｊつ、難吸収性の′″ｉｌ物の吸収１１゛
ξこび薬物の体内・助すの改善を行うことができる。

薬物にとって最適な吸収イ＋ｈおよび体内動態：よ薬物
の種類によって様々であり１Ｔ物中独で最適な挙動を示
すことはまれである。従って本発明により種々の吸収挙
動と体内動態を示すキャリアーを準備しておけば、薬物
との複合体として使用することにより、経口投与、直腸
内投与、膣内投与郡腔内投与１点眼等による薬剤の有効
利用が可能となり、さらに治療効果を著しく向上させる
ことができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）疎水性基を導入した水溶性高分子、あるいは疎水
   性基を主鎖中に有する水溶性高分子を構成成分とするこ
   とを特徴とする高分子キャリアー。
2. （２）請求項１記載の高分子キャリアーと薬物との複合
   体。