JPS6067493A - １−β−アラビノフラノシルシトシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物である１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシルシトシン誘導体及びその製造方法に関し、さらに
詳しくは、低壽性かつ制ガン効果に優れた高分子量１−
β−Ｄ−アジビノフラ／シルシトシン誘導体及びその製
造方法に関するものである。

核酸誘導体の中には優れた制ガン効果を有するものがあ
シ、なかでも１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
の白血病に対する効果や、５−フルオロウラシル及びそ
の関連化合物の固型腫瘍に対する効果は顕著であって、
これらは臨床的に広く利用されている。

しかしながら、これらの制ガン活性物質は、優れた制ガ
ン効果を有すると同時に、正常細胞に対しても強い毒性
を示す欠点を有し、したがって７Ｃの使用に際しては、
副作用に対して十二分な注意が必要であシ、そのため少
量づつ多数回投与するなど煩雑な方法がとられている。

ところで、前記のような低分子化合物である制ガン活性
物質を高分子化合物に結合させた場合、該制ガン活性物
質は体内で徐々に放出されてその濃度が一定に保たれ、
またそのものの体内分布が変や、毒性が軽減されて制ガ
ン効果が高まることが期待される。

本発明者らは、このようが事情に鑑み、制ガン活性を有
する１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンを結合さ
せる高分子化合物について鋭意研究を重ねた結果、ジビ
ニルエーテル−無水マレイン酸共重合体は、それ自体優
れた制ガン効果を有し、かつ分子中に多数の酸無水物構
造を有しているため、該１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシン中のアミノ基と容易に反応してアミド結合を
形成し、しかもこの反応物は温和な条件下で該１−β−
Ｄ−アシピノフラノシルシトシンな徐々に放出するなど
、制ガン活性物質である１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシンの担体として極めて優れていることを見出し
、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式 ％式％（ （式中のｎは２以上の整数） で示される高分子量１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシ
トシン誘導体及びその塩類、並び（二有機溶媒の存在下
、一般式 １１ °−へ。

（式中のｎは前記と同じ〕 で示されるジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体
に、式 で示される１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンを
反応させたのち加水分解し、次いで所望に応じ塩に変え
ることを特徴とする、前記一般式（１）で示される高分
子量１−β−アラビノフラノシルシトシン誘導体及びそ
の塩類の製造方法を提供するものである。

本発明に用いるジビニルエーテル−無水マレイン酸共重
合体は、前記一般式（ｎ）で示される化合物であって、
ジビニルエーテルと無水マレイン酸とを公知の方法に従
って共重合させることにより得られる。

このジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体の加水
分解物は、それ自体様々の腫瘍に対して優れた制ガン効
果を有しており、なかでも分子トＬ１０万以下、特に３
万以下のものは毒性が極めて低く、ＬＤｌｏも７００　
ｍｙ　／　Ｋｇ以上であって好ましｈまた、前記共重合
体は、その分子中に多数の酸無水物構造を有しているた
め、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン中のアミ
ン基と容易に反応しで、アミド結合を形成しうる。

本発明に用いる１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシ
ンは、前記式（ｍ）で示される核酸誘導体であって、白
血病などに対して優れた制ガン効果を有する。

本憚明の高分子量１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシト
シン誘導体は、例えばＮ−メチルピロリドンなどの有機
溶媒、トリエチルアミンなどの触媒の存在下、ジビニル
エーテル−無水マレイン酸共重合体と１−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシルシトシンとを反応させたのち加水分解し
、次いで限外ろ過などによって目的物以外のものを取り
除いたのち、凍結乾燥などを行うことによって得られも
また、所望に応じ、前記の加水分解後、ナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの薬理
的に許容しつる塩に変えたのち、限外ろ過、凍結乾燥な
どを行い、塩として取シ出してもよい。

このようにして得られた高分子量１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルシトシン誘導体中の１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシルシトシンの含有量は、好ましくは５〜４０重ｆ
ａ％の範囲である。

本発明の高分子量１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシト
シン誘導体においては、温和な条件下でも遊離のカルボ
キシル基が触媒の役目を果してそのアミド結合を徐々に
開裂し、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンがゆ
っくり放出さレル。

本発明の誘導体は新規な化合物であって、制ガン活性物
質である１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの徐
放性に優れ低毒性である上に、それ自体制ガン活性をも
つ該共重合体との相乗効果によシ、１−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシルシトシンを単独で用いる場合に比べて、優
れた制ガン効果を有する。

次に実施例及び参考例によって本発明をさらに詳細に説
明する。

なお、ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体をＤ
工ＶＥＭＡと略記する。

実施例１ ＤＩｉＭＡ　（重量平均分子量２８　、５００、／Ｍｎ
−１，８９）　ｓｏｏｍｇをＮ−メチルピロリドン４０
　ｎｔｌ　ニ溶かし、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル
シトシン１，５０９、トリエチルアミン０．２５ｍ１を
加えて室温下２４時間反応させた。

この反応混合物を水５ｏｏｔｙ中に投入し、炭酸水素ナ
トリウムでＰＨ８に調整したのち、２時間放置後、ダイ
アフローメンブレン（ＰＭ−１０）　で限外ろ過して未
反応物、有機溶媒及び塩を除去し、凍結乾燥して目的物
９２０〃夕を白色粉末として得ｊうこのもののＵＶ吸収
値からめた１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン含
有量は６７．６重量％であった。ＵＶ吸収、λｍａｘ−
＝　２７１．５　ｎｍ１またこのものの赤外吸収スペク
トルを第１図に示ず。

実施例２ Ｄ工ＶＥＭＡ　（重量平均分子量２８，５０ｏ１ＭＷ／
Ｍｎ−１，８９）　５００＋１１９、Ｎ−メチルピロリ
ドン４Ｄｍｌｓ１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシ
ン２５０　ｍ９、トリエチルアミン０．２５ｍ１を用い
、実施例１と同様にして反応、後処理を行い目的物６６
４ｍ９を得たこのものの１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシン含有量は１９．１１徽％であった。

参考例１ １−β−Ｄ〜アシピノフラノシルシトシン−Ｄ工ＶＥＭ
Ａ結合物からの１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシ
ン放出速度を調べるために、実施例１で得た１−β−Ｄ
−アラ−ピノフラノシルシトシン−Ｄ工ＶＦ、ＭＡ結合
物１■を生理食塩水１　ｍｌに溶解させて３７°Ｃに保
った。一定時間毎にザンプリソグし、高速液体クロマト
グラフィーで遊離の１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシ
トシンを測定し危その結果を第２図に示す。

図から明らかなように、該結合物からの１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルシトシン放出は極メてゆっくりであり
、１週間で約５０％の１−β−Ｄ−アラビノフラ／シル
シトシンが放出されることが分った。

参考例２ Ｄ工ＶＥＭＡの分子量が２８，５００．１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルシトシン（Ａｒａりの含有けがそれぞ
れ３８８重量％１９９重量％１２重址俸のＡｒａＯ−Ｄ
工ＶＢＭＡ結合物について制ガン活性を調べた。

すなわち、８〜１０週令の雄のＣＤＦ、マウスの腹腔内
にｌＸ１０６個のｐ３８８白血病細胞を移植し。

２４時間後、前記）ＡｒａＯ−Ｄ工Ｖ：［ｎＭＡ結合物
を１重量％の炭酸水素ナトリウムを含む生理食塩水に所
定量溶解したものを該腹腔内に１回投与した。

制ガン活性の評価は、次の式 ％式％（） ただし、Ｔ：治療群生存日数中央値 Ｃ：対照群生存日数中央値 で示される延命率及び３０日以上生存マウスの存在比率
によって行った。その結果を次表に示す。

硯

【図面の簡単な説明】

第１図は１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−Ｄ
工ＶＥＭＡの赤外吸収スペクトル図、第２図は生理食塩
水中における１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
−Ｄ工ＶＥＭＡ結合物からの１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシルシトシンの放出紙と経過日数との関係を示すグラ
フである。 （％）　Ｏｖｗ　］ｌｌｌｉＦ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 ％式％ （式中のｎは２以上の整数） で示される高分子量１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシ
   トシン誘導体及びその塩類。 ２　有機溶媒の存在下、一般式 ％式％ （式中のｎは２以上の整数） で示されるジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体
   に、式 で示される１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンを
   反応させたのち加水分解し、次いで所望に応じ塩に変え
   ることを特徴とする、一般式） （式中のｎは前記と同じ） で示される高分子量１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシ
   トシン誘導体及びその塩類の製造方法。