JPS6230999B2 - - Google Patents
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- JPS6230999B2 JPS6230999B2 JP58176834A JP17683483A JPS6230999B2 JP S6230999 B2 JPS6230999 B2 JP S6230999B2 JP 58176834 A JP58176834 A JP 58176834A JP 17683483 A JP17683483 A JP 17683483A JP S6230999 B2 JPS6230999 B2 JP S6230999B2
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Landscapes
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な化合物である１―β―Ｄ―アラ
ビノフラノシルシトシン誘導体に関し、さらに詳
しくは、低毒性かつ制ガン効果に優れた高分子量
１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン誘導体
に関するものである。 核酸誘導体の中には優れた制ガン効果を有する
ものがあり、なかでも１―β―Ｄ―アラビノフラ
ノシルシトシンの白血病に対する効果や、５―フ
ルオロウラシル及びその関連化合物の固型腫瘍に
対する効果は顕著であつて、これらは臨床的に広
く利用されている。 しかしながら、これらの制ガン活性物質は、優
れた制ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対
しても強い毒性を示す欠点を有し、したがつてそ
の使用に際しては、副作用に対して十二分な注意
が必要であり、そのため少量づつ多数回投与する
など煩雑な方法がとられている。 ところで、前記のような低分子化合物である制
ガン活性物質を高分子化合物に結合させた場合、
該制ガン活性物質は体内で徐々に放出されてその
濃度が一定に保たれ、またそのものの体内分布が
変り、毒性が軽減されて制ガン効果が高まること
が期待される。 本発明者らは、このような事情に鑑み、制ガン
活性を有する１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシ
トシンを結合させる高分子化合物について鋭意研
究を重ねた結果、ジビニルエーテル―無水マレイ
ン酸共重合体は、それ自体優れた制ガン効果を有
し、かつ分子中に多数の酸無水物構造を有してい
るため、該１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シン中のアミノ基と容易に反応してアミド結合を
形成し、しかもこの反応物は温和な条件下で該１
―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシンを徐々に
放出するなど、制ガン活性物質である１―β―Ｄ
―アラビノフラノシルシトシンの担体として極め
て優れていることを見出し、この知見に基づいて
本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 （式中のＲは式 で示される１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シン残基又は水酸基であり、ｎは２以上の整数で
ある） で表わされ、かつ１―β―Ｄ―アラビノフラノシ
ルシトシン残基含有率５〜40重量％、重量平均分
子量1000〜３万の高分子量１―β―Ｄ―アラビノ
フラノシルシトシン誘導体及びその塩類を提供す
るものである。これらの化合物は、例えば有機溶
媒の存在下、一般式 （式中のｎは前記と同じ） で表されるジビニルエーテル―無水マレイン酸共
重合体に、式 で示される１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シンを反応させたのち加水分解し、次いで所望に
応じ塩に変えることにより製造することができ
る。 本発明に用いるジビニルエーテル―無水マレイ
ン酸共重合体は、前記一般式（）で示される化
合物であつて、ジビニルエーテルと無水マレイン
酸とを公知の方法に従つて共重合させることによ
り得られる。 このジビニルエーテル―無水マレイン酸共重合
体の加水分解物は、それ自体種々の腫瘍に対して
優れた制ガン効果を有しており、なかでも分子量
10万以下、特に３万以下のものは毒性が極めて低
く、LD10も700mg／Kg以上であつて好ましい。 また、前記共重合体は、その分子中に多数の酸
無水物構造を有しているため、１―β―Ｄ―アラ
ビノフラノシルシトシン中のアミノ基と容易に反
応して、アミド結合を形成しうる。 本発明に用いる１―β―Ｄ―アラビノフラノシ
ルシトシンは、前記式（）で示される核酸誘導
体であつて、白血病などに対して優れた制ガン効
果を有する。 本発明の高分子量１―β―Ｄ―アラビノフラノ
シルシトシン誘導体は、例えばＮ―メチルピロリ
ドンなどの有機溶媒、トリエチルアミンなどの触
媒の存在下、ジビニルエーテル―無水マレイン酸
共重合体と１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シンとを反応させたのち加水分解し、次いで限外
ろ過などによつて目的物以外のものを取り除いた
のち、凍結乾燥などを行なうことによつて得られ
る。また、所望に応じ、前記の加水分解後、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などの薬理的に許容しうる塩に変えたの
ち、限外ろ過、凍結乾燥などを行い、塩として取
り出してもよい。 このようにして得られた高分子量１―β―Ｄ―
アラビノフラノシルシトシン誘導体中の１―β―
Ｄ―アラビノフラノシルシトシンの含有量は、５
〜40重量％の範囲である。 本発明の高分子量１―β―Ｄ―アラビノフラノ
シルシトシン誘導体においては、温和な条件下で
も遊離のカルボキシル基が触媒の役目を果してそ
のアミド結合を徐々に開裂し、１―β―Ｄ―アラ
ビノフラノシルシトシンがゆつくり放出される。 本発明の誘導体は新規な化合物であつて、制ガ
ン活性物質である１―β―Ｄ―アラビノフラノシ
ルシトシンの徐放性に優れ低毒性である上に、そ
れ自体制ガン活性をもつ該共重合体との相乗効果
により、１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシ
ンを単独で用いる場合に比べて、優れた制ガン効
果を有する。 次に実施例及び参考例によつて本発明をさらに
詳細に説明する。 なお、ジビニルエーテル―無水マレイン酸共重
合体をDIVEMAと略記する。 実施例 １ DIVEMA（重量平均分子量28500、Mw／Mn＝
1.89）500mgをＮ―メチルピロリドン40mlに溶か
し、１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン
1.50ｇ、トリエチルアミン0.25mlを加えて室温下
24時間反応させた。 この反応混合物を水500ml中に投入し、炭酸水
素ナトリウムでPH８に調整したのち、２時間放置
した。次いでIN塩酸でPHをいつたん３付近に下
げたのち、1N水酸化ナトリウム水溶液でPH５に
調整後、ダイアフローメンブレン（PM―10）で
限外ろ過して未反応物、有機溶媒及び塩を除去
し、凍結乾燥して目的物920mgを白色粉末として
得た。 このもののUV吸収値から求めた１―β―Ｄ―
アラビノフラノシルシトシン含有量は37.6重量％
であつた。UV吸収、λmax＝271.5nm、またこ
のものの赤外吸収スペクトルを第１図に示す。 実施例 ２ DIVEMA（重量平均分子量28500、Mw／Mn＝
1.89）500mg、Ｎ―メチルピロリドン40ml、１―
β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン250mg、ト
リエチルアミン0.25mlを用い、実施例１と同様に
して反応、後処理を行い目的物664mgを得た。 このものの１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシ
トシン含有量は19.1重量％であつた。 参考例 １ １―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン―
DIVEMA結合物からの１―β―Ｄ―アラビノフ
ラノシルシトシン放出速度を調べるために、実施
例１で得た１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シン―DIVEMA結合物１mgを生理食塩水１mlに
溶解させて37℃に保つた。一定時間毎にサンプリ
ングし、高速液体クロマトグラフイーで遊離の１
―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシンを測定し
た。その結果を第２図に示す。 図から明らかなように、該結合物からの１―β
―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン放出は極めて
ゆつくりであり、１週間で約50％の１―β―Ｄ―
アラビノフラノシルシトシンが放出されることが
分つた。 参考例 ２ DIVEMAの分子量が28500、１―β―Ｄ―アラ
ビノフラノシルシトシン（AraC）の含有量がそ
れぞれ38重量％、19重量％、12重量％のAraC―
DIVEMA結合物について制ガン活性を調べた。 すなわち、８〜10週令の雄のCDF1マウスの腹
腔内に１×106個のp388白血病細胞を移植し、24
時間後、前記のAraC―DIVEMA結合物を１重量
％の炭酸水素ナトリウムを含む生理食塩水に所定
量溶解したものを該腹腔内に１回投与した。 制ガン活性の評価は、次の式 延命率ILS＝Ｔ―Ｃ／Ｃ×100（％） ただし、Ｔ：治療群生存日数中央値 Ｃ：対照群生存日数中央値 で示される延命率及び30日以上生存マウスの存在
比率によつて行つた。その結果を次表に示す。 【表】
ビノフラノシルシトシン誘導体に関し、さらに詳
しくは、低毒性かつ制ガン効果に優れた高分子量
１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン誘導体
に関するものである。 核酸誘導体の中には優れた制ガン効果を有する
ものがあり、なかでも１―β―Ｄ―アラビノフラ
ノシルシトシンの白血病に対する効果や、５―フ
ルオロウラシル及びその関連化合物の固型腫瘍に
対する効果は顕著であつて、これらは臨床的に広
く利用されている。 しかしながら、これらの制ガン活性物質は、優
れた制ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対
しても強い毒性を示す欠点を有し、したがつてそ
の使用に際しては、副作用に対して十二分な注意
が必要であり、そのため少量づつ多数回投与する
など煩雑な方法がとられている。 ところで、前記のような低分子化合物である制
ガン活性物質を高分子化合物に結合させた場合、
該制ガン活性物質は体内で徐々に放出されてその
濃度が一定に保たれ、またそのものの体内分布が
変り、毒性が軽減されて制ガン効果が高まること
が期待される。 本発明者らは、このような事情に鑑み、制ガン
活性を有する１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシ
トシンを結合させる高分子化合物について鋭意研
究を重ねた結果、ジビニルエーテル―無水マレイ
ン酸共重合体は、それ自体優れた制ガン効果を有
し、かつ分子中に多数の酸無水物構造を有してい
るため、該１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シン中のアミノ基と容易に反応してアミド結合を
形成し、しかもこの反応物は温和な条件下で該１
―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシンを徐々に
放出するなど、制ガン活性物質である１―β―Ｄ
―アラビノフラノシルシトシンの担体として極め
て優れていることを見出し、この知見に基づいて
本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 （式中のＲは式 で示される１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シン残基又は水酸基であり、ｎは２以上の整数で
ある） で表わされ、かつ１―β―Ｄ―アラビノフラノシ
ルシトシン残基含有率５〜40重量％、重量平均分
子量1000〜３万の高分子量１―β―Ｄ―アラビノ
フラノシルシトシン誘導体及びその塩類を提供す
るものである。これらの化合物は、例えば有機溶
媒の存在下、一般式 （式中のｎは前記と同じ） で表されるジビニルエーテル―無水マレイン酸共
重合体に、式 で示される１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シンを反応させたのち加水分解し、次いで所望に
応じ塩に変えることにより製造することができ
る。 本発明に用いるジビニルエーテル―無水マレイ
ン酸共重合体は、前記一般式（）で示される化
合物であつて、ジビニルエーテルと無水マレイン
酸とを公知の方法に従つて共重合させることによ
り得られる。 このジビニルエーテル―無水マレイン酸共重合
体の加水分解物は、それ自体種々の腫瘍に対して
優れた制ガン効果を有しており、なかでも分子量
10万以下、特に３万以下のものは毒性が極めて低
く、LD10も700mg／Kg以上であつて好ましい。 また、前記共重合体は、その分子中に多数の酸
無水物構造を有しているため、１―β―Ｄ―アラ
ビノフラノシルシトシン中のアミノ基と容易に反
応して、アミド結合を形成しうる。 本発明に用いる１―β―Ｄ―アラビノフラノシ
ルシトシンは、前記式（）で示される核酸誘導
体であつて、白血病などに対して優れた制ガン効
果を有する。 本発明の高分子量１―β―Ｄ―アラビノフラノ
シルシトシン誘導体は、例えばＮ―メチルピロリ
ドンなどの有機溶媒、トリエチルアミンなどの触
媒の存在下、ジビニルエーテル―無水マレイン酸
共重合体と１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シンとを反応させたのち加水分解し、次いで限外
ろ過などによつて目的物以外のものを取り除いた
のち、凍結乾燥などを行なうことによつて得られ
る。また、所望に応じ、前記の加水分解後、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などの薬理的に許容しうる塩に変えたの
ち、限外ろ過、凍結乾燥などを行い、塩として取
り出してもよい。 このようにして得られた高分子量１―β―Ｄ―
アラビノフラノシルシトシン誘導体中の１―β―
Ｄ―アラビノフラノシルシトシンの含有量は、５
〜40重量％の範囲である。 本発明の高分子量１―β―Ｄ―アラビノフラノ
シルシトシン誘導体においては、温和な条件下で
も遊離のカルボキシル基が触媒の役目を果してそ
のアミド結合を徐々に開裂し、１―β―Ｄ―アラ
ビノフラノシルシトシンがゆつくり放出される。 本発明の誘導体は新規な化合物であつて、制ガ
ン活性物質である１―β―Ｄ―アラビノフラノシ
ルシトシンの徐放性に優れ低毒性である上に、そ
れ自体制ガン活性をもつ該共重合体との相乗効果
により、１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシ
ンを単独で用いる場合に比べて、優れた制ガン効
果を有する。 次に実施例及び参考例によつて本発明をさらに
詳細に説明する。 なお、ジビニルエーテル―無水マレイン酸共重
合体をDIVEMAと略記する。 実施例 １ DIVEMA（重量平均分子量28500、Mw／Mn＝
1.89）500mgをＮ―メチルピロリドン40mlに溶か
し、１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン
1.50ｇ、トリエチルアミン0.25mlを加えて室温下
24時間反応させた。 この反応混合物を水500ml中に投入し、炭酸水
素ナトリウムでPH８に調整したのち、２時間放置
した。次いでIN塩酸でPHをいつたん３付近に下
げたのち、1N水酸化ナトリウム水溶液でPH５に
調整後、ダイアフローメンブレン（PM―10）で
限外ろ過して未反応物、有機溶媒及び塩を除去
し、凍結乾燥して目的物920mgを白色粉末として
得た。 このもののUV吸収値から求めた１―β―Ｄ―
アラビノフラノシルシトシン含有量は37.6重量％
であつた。UV吸収、λmax＝271.5nm、またこ
のものの赤外吸収スペクトルを第１図に示す。 実施例 ２ DIVEMA（重量平均分子量28500、Mw／Mn＝
1.89）500mg、Ｎ―メチルピロリドン40ml、１―
β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン250mg、ト
リエチルアミン0.25mlを用い、実施例１と同様に
して反応、後処理を行い目的物664mgを得た。 このものの１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシ
トシン含有量は19.1重量％であつた。 参考例 １ １―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン―
DIVEMA結合物からの１―β―Ｄ―アラビノフ
ラノシルシトシン放出速度を調べるために、実施
例１で得た１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シン―DIVEMA結合物１mgを生理食塩水１mlに
溶解させて37℃に保つた。一定時間毎にサンプリ
ングし、高速液体クロマトグラフイーで遊離の１
―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシンを測定し
た。その結果を第２図に示す。 図から明らかなように、該結合物からの１―β
―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン放出は極めて
ゆつくりであり、１週間で約50％の１―β―Ｄ―
アラビノフラノシルシトシンが放出されることが
分つた。 参考例 ２ DIVEMAの分子量が28500、１―β―Ｄ―アラ
ビノフラノシルシトシン（AraC）の含有量がそ
れぞれ38重量％、19重量％、12重量％のAraC―
DIVEMA結合物について制ガン活性を調べた。 すなわち、８〜10週令の雄のCDF1マウスの腹
腔内に１×106個のp388白血病細胞を移植し、24
時間後、前記のAraC―DIVEMA結合物を１重量
％の炭酸水素ナトリウムを含む生理食塩水に所定
量溶解したものを該腹腔内に１回投与した。 制ガン活性の評価は、次の式 延命率ILS＝Ｔ―Ｃ／Ｃ×100（％） ただし、Ｔ：治療群生存日数中央値 Ｃ：対照群生存日数中央値 で示される延命率及び30日以上生存マウスの存在
比率によつて行つた。その結果を次表に示す。 【表】
第１図は１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シン―DIVEMAの赤外吸収スペクトル図、第２
図は生理食塩水中における１―β―Ｄ―アラビノ
フラノシルシトシン―DIVEMA結合物からの１
―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシンの放出量
と経過日数との関係を示すグラフである。
シン―DIVEMAの赤外吸収スペクトル図、第２
図は生理食塩水中における１―β―Ｄ―アラビノ
フラノシルシトシン―DIVEMA結合物からの１
―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシンの放出量
と経過日数との関係を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のＲは式 で示される１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシト
シン残基又は水酸基であり、ｎは２以上の整数で
ある） で表わされ、かつ１―β―Ｄ―アラビノフラノシ
ルシトシン残基含有率５〜40重量％、重量平均分
子量1000〜３万の高分子量１―β―Ｄ―アラビノ
フラノシルシトシン誘導体及びその塩類。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58176834A JPS6067493A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | １−β−アラビノフラノシルシトシン誘導体 |
| US06/651,343 US4520162A (en) | 1983-09-24 | 1984-09-17 | Polymeric compounds with sustained anti-tumor activity and a method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58176834A JPS6067493A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | １−β−アラビノフラノシルシトシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067493A JPS6067493A (ja) | 1985-04-17 |
| JPS6230999B2 true JPS6230999B2 (ja) | 1987-07-06 |
Family
ID=16020647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58176834A Granted JPS6067493A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | １−β−アラビノフラノシルシトシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067493A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63307825A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Nippon Beet Sugar Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤及びその製法 |
| JP2686936B2 (ja) * | 1987-10-27 | 1997-12-08 | 日本油脂株式会社 | リポソームカプセル化したマクロファージ活性化剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4885675A (ja) * | 1971-12-22 | 1973-11-13 | ||
| JPS5440896A (en) * | 1977-07-16 | 1979-03-31 | Hercules Inc | Reaction product of divinyl * maleic anhydride copolymer and |
-
1983
- 1983-09-24 JP JP58176834A patent/JPS6067493A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4885675A (ja) * | 1971-12-22 | 1973-11-13 | ||
| JPS5440896A (en) * | 1977-07-16 | 1979-03-31 | Hercules Inc | Reaction product of divinyl * maleic anhydride copolymer and |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6067493A (ja) | 1985-04-17 |
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