JPH0448778B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0448778B2 JPH0448778B2 JP61312835A JP31283586A JPH0448778B2 JP H0448778 B2 JPH0448778 B2 JP H0448778B2 JP 61312835 A JP61312835 A JP 61312835A JP 31283586 A JP31283586 A JP 31283586A JP H0448778 B2 JPH0448778 B2 JP H0448778B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- divema
- conjugate
- adriamycin
- anticancer
- absorption spectrum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 31
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 31
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 24
- DQJJMWZRDSGUJP-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethene;furan-2,5-dione Chemical compound C=COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 DQJJMWZRDSGUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHCAZYILHJYUKB-CCXZUQQUSA-N 6-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]amino]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1NC1=CC=NC(=O)N1 RHCAZYILHJYUKB-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RHCAZYILHJYUKB-STUHELBRSA-N 6-[[(3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]amino]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC1NC1=CC=NC(=O)N1 RHCAZYILHJYUKB-STUHELBRSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000007870 radical polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は新規な共重合体の製造方法に関し、さ
らに詳しくは特定の分子量を有するジビニルエー
テル−無水マレイン酸共重合体に、制ガン活性物
質を結合させたものを活性成分として成る、低毒
性かつ制ガン効果に優れた共重合体の製造方法に
関するものである。近年、優れた制ガン効果を有
する物質として５−フルオロウリジンや１−β−
Ｄ−アラビノフラノシルシトシンのような核酸誘
導体、あるいはアドリアマイシンやダウノマイシ
ンのようなアントラサイクリン系抗生物質などが
見出されている。 しかしながら、これらの制ガン活性物質は、優
れた制ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対
しても強い毒性を示す欠点を有し、したがつてそ
の使用に際しては、副作用に対して十二分な注意
が必要であり、そのため少量づつ多数回投与する
など煩雑な方法がとられている。 ところで、前記のような低分子化合物である制
ガン活性物質を分子化合物に結合させた場合、
該制ガン活性物質は体内で徐々に放出されてその
濃度が一定に保たれ、またそのものの体内分布が
変り、毒性が軽減されて制ガン効果がまること
が期待される。 本発明者らは、このような事情に鑑み、活性水
素を有する制ガン活性物質を結合させる高分子化
合物について鋭意研究を重ねた結果、ある特定の
分子量を有するジビニルエーテル−無水マレイン
酸共重合体は、それ自体優れた制ガン効果を有
し、かつ毒性が極めて低く、また分子中に多数の
酸無水物構造を有しているため、活性水素をもつ
制ガン活性物質と容易に反応し、しかもこの反応
物は温和な条件下で前記制ガン活性物質を徐々に
放出するなど、該制ガン活性物質の担体として極
めて優れていることを見出し、この知見に基づい
て本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、有機溶媒の存在下、一般
式 （式中のｎは、この化合物の分子量2000〜15000
に相当する数である） で表わされるジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体に、水酸基又はアミノ基を有する制ガン
活性物質を反応させたのち、その反応生成物を加
水分解し、次いで所望に応じその塩に変えること
を特徴とする、一般式 （式中のＲは水酸基又はアミノ基を有する制ガン
活性物質の水酸基又はアミノ基から水素原子１個
を除いた残基、ｎは前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物及びその塩の製造方法を提供
するものである。 本発明方法で用いる一般式（）のジビニルエ
ーテル−無水マレイン酸共重合体は公知方法に従
い、ジビニルエーテルと無水マレイン酸とをラジ
カル重合開始剤の存在下で共重合させることによ
り製造することができる。 この一般式（）のジビニルエーテル−無水マ
レイン酸共重合体と反応させる制ガン活性物質
は、水酸基又はアミノ基を有することが必要であ
り、両者を反応させるとジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体中の無水マレイン酸残基とこ
れらの置換基との間でエステル結合又はアミド結
合が形成される。 本発明に用いられる制ガン活性質としては、例
えば水酸基を含有するものとして、５−フルオロ
ウリジン、アミノ基を含有するものとして、１−
β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、アドリア
マイシンやダウノマイシンのようなアントラサイ
クリン系構成物質などが挙げられる。前記一般式
(1)におけるこれらの制ガン活性物質の残基Ｒを次
に示す。 ５−フルオロウリジン残基 １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン残基 アントラサイクリン系抗生物質残基 R′＝OH アドリアマイシン残基 R′＝CH3 ダウノマイシン残基 本発明方法に従えば、一般式（）の目的化合
物は、例えばＮ−メチルピロリドンなどの有機溶
媒、トリエチルアミンなどの触媒の存在下、ジビ
ニルエーテル−無水マレイン酸共重合体と前記の
制ガン活性物質とを反応させたのち加水分解し、
次いでイオン交換樹脂や限外ろ過膜などを用いて
目的物以外のものを取り除いたのち、凍結乾燥な
どを行うことによつて得られる。また、所望に応
じ、前記の加水分解後、薬理的に許容しうる塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などに変えた後のち、限外ろ
過、凍結乾燥などを行い、塩として取り出しても
よい。 このようにして得られた制ガン剤中の制ガン活
性物質の含有量は、好ましくは５〜40重量％の範
囲である。 本発明によつて得られた共重合体における制ガ
ン活性物質の徐放制については、例えばアドリア
マイシンとジビニルエーテル−無水マレイン酸共
重合体との結合物の場合、試験管内の0.1規定、
PH7.2リン酸緩衝液中におけるアドリアマイシン
の放出速度は、２週間で約20％であつた。また１
−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンと該共重
合体との結合物の場合、試験管内の生理食塩水中
における制ガン活性物質の放出速度は、１週間で
50％程度であつた。 さらに、p388白血病の雄のCDF1マウスを用い
た制ガン効果については、例えばアドリアマイシ
ンと該共重合体との結合物では最高延命率570％
（60日生存３／６）、アドリアマイシン単独では同
85％（60日生存０／６）であり、１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルシトシンと該共重合体との結合
物では最延命率125％、１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルシトシン単独では同10％であつた。 このように、本発明によつて得られた共重合体
は、制ガン活性物質の徐放性に優れ低毒性である
上に、それ自体制ガン活性をもつ該共重合体との
相乗効果により、該制ガン活性物質を単独で用い
る場合に比べて、優れた制ガン効果を有する。 次に実施例及び参考例によつて本発明をさらに
詳細に説明する。 なお、実施例で用いるジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体（以下DIVEMAと略記する）
は、次の製造例によつて得られたものである。 DIVEMAの製造例 ジビニルエーテル14.4mlと無水マレイン酸16.0
ｇを200mlのアセトンと200mlのテトラヒドロフラ
ンとの混合溶媒中に溶解し、開始剤として132mg
のアゾビスイソブチロニトリルを加え、減圧下封
管し、55℃で４時間共重合させた。共重合物を４
のジエチルエーテル中に投じて共重合体を沈殿
させ、遠心分離、真空乾燥して22.0ｇの白色粉末
を得た。共重合体中のジビニルエーテルと無水マ
レイン酸のモル比は１：２で、重量平均分子量は
7000であつた。 実施例 １ ５−フルオロウリジン−DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）500mgをＮ−メチルピ
ロリドン20mlに溶かし、５−フルオロウリジン
1.00ｇ及びトリエチルアミン0.10mlを加えて、室
温下40時間かきまぜ反応させた。この反応混合物
を500mlの水中に投入し、炭酸水素ナトリウムを
加えてPH８に調整したのち、２時間放置した。次
いで1N塩酸を加えPH３に調整後、ダイアフロー
メンブレン（YM−５）を用い限外ろ過して未反
応物、有機溶媒、塩を除いたのち、凍結乾燥して
目的物593mgを白色粉末として得た。 このもののUV吸収量から求めた５−フルオロ
ウリジン含有量は36.1重量％であつた。 実施例 ２ ５−フルオロウリジン−DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）500mgをＮ−メチルピ
ロリドン20mlに溶かし、５−フルオロウリジン75
mg及びトリエチルアミン0.10mlを加えて、室温下
40時間かきまぜ反応した。 反応混合物を実施例１と同様の方法で処理して
目的物490mgを得た。このものの５−フルオロウ
リジン含有量は16.1重量％であつた。 実施例 ３ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）500mgをＮ−メチルピ
ロリドン40mlに溶かし、１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシルシトシン1.00ｇ及びトリエチルアミン
0.25mlを加えて、室温下40時間かきまぜ反応させ
た。この反応混合物を500mlの水中に投入し、炭
酸水素ナトリウムを加えてPH８に調整後、２時間
放置した。次に1N塩酸を加えてPHをいつたん３
付近に下げたのち、1N水酸化ナトリウム水溶液
でPH５に戻し、ダイアフローメンブレン（YM−
５）を用い限外ろ過して未反応物、有機溶媒、塩
を除き、凍結乾燥して目的物930mgを白色粉末と
して得た。 このもののUV吸収量から求めた１−β−Ｄ−
アラビノフラノシルシトシン含有量は38.3重量％
であつた。 実施例 ４ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）500mg、Ｎ−メチルピ
ロリドン40ml、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル
シトシン150mg、トリエチルアミン0.25mlを用い、
実施例３と同様の方法で反応及び後処理を行つ
て、653mgの目的物を得た。 このもののUV吸収量から求めた１−β−Ｄ−
アラビノフラノシルシトシン含有量は15.2重量％
であつた。 実施例 ５ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）100mgを１mlの無水Ｎ
−メチルピロリドンに溶解し、かきまぜながら８
mlのＮ−メチルピロリドンに溶解させたアドリア
マイシン塩酸塩100mgを滴下した。次いで触媒と
して50μの無水トリエチルアミンを５mlのＮ−
メチルピロリドンに溶解したものを10分間で滴下
した。反応は室温で12時間、光を遮断した状態で
行つた。反応後、無水のｎ−ヘキサン１中に激
しくかきまぜながら反応液を滴下し、沈殿した赤
い固体物を新しい１のｎ−ヘキサンで洗浄し
た。沈殿物を集めて再蒸留水50mlに浮遊させ、か
きまぜながら１重量％炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH7.0に調整した。１時間後に固形物はすべて
溶解し赤い溶液となつた。次いで未反応のアドリ
アマイシン及び触媒のトリエチルアミンを除去す
るため、２回強陽イオン交換樹脂（ダウエツク
ス）200mgを加えて10分間かきまぜたのちろ過し、
10mlの水で洗浄した。ろ液を分子量１万の分別に
相当する限外ろ過膜（アミコン社製、pm10）を
用いて再蒸留水によりろ過、洗浄した。ろ液の色
が完全になくなつた時点でろ過を止め、0.22μ孔
系ミリポアフイルターに通したのち、凍結乾燥し
た。アドリアマイシンの分解によつて生じる水に
不溶性のアドリアマイシンは存在しなかつた。凍
結乾燥によつて204mgの赤橙色の線状固体物が得
られた。 このものは490nｍの可視部の吸収から求めた
ところ、29.4重量％のアドリアマイシンを含んで
いた。また、このアドリアマイシン−DIVEMA
結合物は水には易溶（500mg／ml）であるが、生
理食塩水には難溶であつた。しかし、水に溶解さ
せたのちでは、生理食塩水に均一に混合すること
ができた。また、このものはDMSO、DMF、Ｎ
−メチルピロリドンのような極性触媒に可溶であ
つたが、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ベン
ゼンなどには不溶であつた。さらに赤外吸収スペ
クトルは3350、2940、1720、1660、1605、1580、
1520、1405、1390、1290、1240、1210、1120、
1090、1070、1020、950、800、770cmに吸収をも
ち、アドリアマイシン塩酸塩に相当する吸収の他
にアミド結合（1660cm）の存在が示された。また
可視・紫外部の吸収スペクトルには485、291、
253、233nｍに吸収があつた。 得られたアドリアマイシン−DIVEMA結合物
の赤外吸収スベクトルを第１図Ａに、可視・紫外
吸収スペクトルを第１図Ｂに示す。 実施例 ６ アドリアマイシン−DIVEMA結合物（塩型） 実施例５によつて得られたアドリアマイシン−
DIVEMA結合物の水溶液を凍結乾燥食前に、１
重量％炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.0に調整
したのち、ミリポアフイルターを通して凍結乾燥
した。その結果、暗赤色の綿状固体物が実施例５
に対して定量的に得られ、そのものは実施例５の
生成物より容易に水に溶けることを示した。その
赤外吸収スペクトルでは1580cm-1に大きな吸収が
現われ、1720cm-1における吸収が減少した。ま
た、可視・紫外吸収スペクトルは変化しなかつ
た。 得られた生成物の赤外吸収スペクトルを第２図
に示す。 実施例 ７ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 実施例５と同様にして、40mgのDIVEMA（分子
量7000）と20mgのアドリアマイシン塩酸塩とをト
リエチルアミン10μを触媒としてＮ−メチルピ
ロリドン10ml中で反応させたのち、実施例５と全
く同じ処理方法により58mgの赤橙色の凍結乾燥綿
状固体物を得た。このものは、可視吸収スペクト
ルにより22.4重量％のアドリアマイシンを含むこ
とが分かつた。その赤外吸収スペクトル及び可
視・紫外吸収スペクトルの吸収位置は実施例５の
生成物と同様であつた。 実施例 ８ ダウノマイシン−DIVEMA結合物 実施例５と同様にして40mgのDIVEMA（分子量
7000）と40mgのダウノマイシン塩酸塩をトリエチ
ルアミン20μを触媒としてＮ−メチルピロリド
ン12mg中で反応させたのち、実施例５と全く同じ
処理方法により87mgの赤橙色の綿状固体物を得
た。このものは、可視吸収スペクトルにより、
32.8重量％のダウノマイシンを含むことが分かつ
た。また、赤外吸収スペクトルは3450、2930、
1705、1660、1605、1570、1405、1350、1290、
1230、1120、1090、1070、1040、1020、990cm-1
に吸収をもち、可視・紫外吸収スペクトルは488、
288、251、233nｍに吸収をもつていた。 得られた生成物の赤外吸収スペクトルを第３図
Ａに、可視・紫外吸収スペクトルを第３図Ｂに示
す。 実施例 ９ ダウノマイシン−DIVEMA結合物（塩型） 実施例８で得られたダウノマイシン−
DIVEMA結合物の水溶液を１重量％炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH7.0に調整し凍結乾燥したと
ころ、暗赤色の綿状固体物が実施例８に対して定
量的に得られ、そのものは実施例８の生成物より
水に対する溶解性がいことを示した。その赤外
吸収スペクトルでは1580cm-1に大きな吸収が現わ
れ、1720cm-1における吸収は減少した。また可
視・紫外吸収スペクトルは変化しなかつた。 得られた生成物の赤外スペクトルを第４図に示
す。 実施例 10 ダウノマイシン−DIVEMA結合物 実施例５と同様にして、40mgのDIVEMA（分子
量7000）と20mgのダウノマイシン塩酸塩とをトリ
エチルアミン10μを触媒としてＮ−メチルピロ
リドン10ml中で反応させたのち、実施例５と全く
同じ処理方法により、63mgの赤橙色の凍結乾燥綿
状固体物を得た。このものは、可視吸収スペクト
ルから求めたところ、23.5重量％のダウノマイシ
ンを含んでいた。また、可視・紫外吸収スペクト
ルの吸収位置は実施例８の生成物と全く同じであ
つた。 参考例 １ DIVEMAの酸無水物構造を加水分解したポリ
マーを生理食塩水に溶解し、８〜10週令の雄の
CDF1マウスの腹腔内に１回投与して、30日間マ
ウスの生死を観察した。その結果を第１表に示
す。なお、マウスは１郡５〜６匹で繰り返し実験
を行い、LD10を算出した。
らに詳しくは特定の分子量を有するジビニルエー
テル−無水マレイン酸共重合体に、制ガン活性物
質を結合させたものを活性成分として成る、低毒
性かつ制ガン効果に優れた共重合体の製造方法に
関するものである。近年、優れた制ガン効果を有
する物質として５−フルオロウリジンや１−β−
Ｄ−アラビノフラノシルシトシンのような核酸誘
導体、あるいはアドリアマイシンやダウノマイシ
ンのようなアントラサイクリン系抗生物質などが
見出されている。 しかしながら、これらの制ガン活性物質は、優
れた制ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対
しても強い毒性を示す欠点を有し、したがつてそ
の使用に際しては、副作用に対して十二分な注意
が必要であり、そのため少量づつ多数回投与する
など煩雑な方法がとられている。 ところで、前記のような低分子化合物である制
ガン活性物質を分子化合物に結合させた場合、
該制ガン活性物質は体内で徐々に放出されてその
濃度が一定に保たれ、またそのものの体内分布が
変り、毒性が軽減されて制ガン効果がまること
が期待される。 本発明者らは、このような事情に鑑み、活性水
素を有する制ガン活性物質を結合させる高分子化
合物について鋭意研究を重ねた結果、ある特定の
分子量を有するジビニルエーテル−無水マレイン
酸共重合体は、それ自体優れた制ガン効果を有
し、かつ毒性が極めて低く、また分子中に多数の
酸無水物構造を有しているため、活性水素をもつ
制ガン活性物質と容易に反応し、しかもこの反応
物は温和な条件下で前記制ガン活性物質を徐々に
放出するなど、該制ガン活性物質の担体として極
めて優れていることを見出し、この知見に基づい
て本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、有機溶媒の存在下、一般
式 （式中のｎは、この化合物の分子量2000〜15000
に相当する数である） で表わされるジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体に、水酸基又はアミノ基を有する制ガン
活性物質を反応させたのち、その反応生成物を加
水分解し、次いで所望に応じその塩に変えること
を特徴とする、一般式 （式中のＲは水酸基又はアミノ基を有する制ガン
活性物質の水酸基又はアミノ基から水素原子１個
を除いた残基、ｎは前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物及びその塩の製造方法を提供
するものである。 本発明方法で用いる一般式（）のジビニルエ
ーテル−無水マレイン酸共重合体は公知方法に従
い、ジビニルエーテルと無水マレイン酸とをラジ
カル重合開始剤の存在下で共重合させることによ
り製造することができる。 この一般式（）のジビニルエーテル−無水マ
レイン酸共重合体と反応させる制ガン活性物質
は、水酸基又はアミノ基を有することが必要であ
り、両者を反応させるとジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体中の無水マレイン酸残基とこ
れらの置換基との間でエステル結合又はアミド結
合が形成される。 本発明に用いられる制ガン活性質としては、例
えば水酸基を含有するものとして、５−フルオロ
ウリジン、アミノ基を含有するものとして、１−
β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、アドリア
マイシンやダウノマイシンのようなアントラサイ
クリン系構成物質などが挙げられる。前記一般式
(1)におけるこれらの制ガン活性物質の残基Ｒを次
に示す。 ５−フルオロウリジン残基 １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン残基 アントラサイクリン系抗生物質残基 R′＝OH アドリアマイシン残基 R′＝CH3 ダウノマイシン残基 本発明方法に従えば、一般式（）の目的化合
物は、例えばＮ−メチルピロリドンなどの有機溶
媒、トリエチルアミンなどの触媒の存在下、ジビ
ニルエーテル−無水マレイン酸共重合体と前記の
制ガン活性物質とを反応させたのち加水分解し、
次いでイオン交換樹脂や限外ろ過膜などを用いて
目的物以外のものを取り除いたのち、凍結乾燥な
どを行うことによつて得られる。また、所望に応
じ、前記の加水分解後、薬理的に許容しうる塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などに変えた後のち、限外ろ
過、凍結乾燥などを行い、塩として取り出しても
よい。 このようにして得られた制ガン剤中の制ガン活
性物質の含有量は、好ましくは５〜40重量％の範
囲である。 本発明によつて得られた共重合体における制ガ
ン活性物質の徐放制については、例えばアドリア
マイシンとジビニルエーテル−無水マレイン酸共
重合体との結合物の場合、試験管内の0.1規定、
PH7.2リン酸緩衝液中におけるアドリアマイシン
の放出速度は、２週間で約20％であつた。また１
−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンと該共重
合体との結合物の場合、試験管内の生理食塩水中
における制ガン活性物質の放出速度は、１週間で
50％程度であつた。 さらに、p388白血病の雄のCDF1マウスを用い
た制ガン効果については、例えばアドリアマイシ
ンと該共重合体との結合物では最高延命率570％
（60日生存３／６）、アドリアマイシン単独では同
85％（60日生存０／６）であり、１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルシトシンと該共重合体との結合
物では最延命率125％、１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルシトシン単独では同10％であつた。 このように、本発明によつて得られた共重合体
は、制ガン活性物質の徐放性に優れ低毒性である
上に、それ自体制ガン活性をもつ該共重合体との
相乗効果により、該制ガン活性物質を単独で用い
る場合に比べて、優れた制ガン効果を有する。 次に実施例及び参考例によつて本発明をさらに
詳細に説明する。 なお、実施例で用いるジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体（以下DIVEMAと略記する）
は、次の製造例によつて得られたものである。 DIVEMAの製造例 ジビニルエーテル14.4mlと無水マレイン酸16.0
ｇを200mlのアセトンと200mlのテトラヒドロフラ
ンとの混合溶媒中に溶解し、開始剤として132mg
のアゾビスイソブチロニトリルを加え、減圧下封
管し、55℃で４時間共重合させた。共重合物を４
のジエチルエーテル中に投じて共重合体を沈殿
させ、遠心分離、真空乾燥して22.0ｇの白色粉末
を得た。共重合体中のジビニルエーテルと無水マ
レイン酸のモル比は１：２で、重量平均分子量は
7000であつた。 実施例 １ ５−フルオロウリジン−DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）500mgをＮ−メチルピ
ロリドン20mlに溶かし、５−フルオロウリジン
1.00ｇ及びトリエチルアミン0.10mlを加えて、室
温下40時間かきまぜ反応させた。この反応混合物
を500mlの水中に投入し、炭酸水素ナトリウムを
加えてPH８に調整したのち、２時間放置した。次
いで1N塩酸を加えPH３に調整後、ダイアフロー
メンブレン（YM−５）を用い限外ろ過して未反
応物、有機溶媒、塩を除いたのち、凍結乾燥して
目的物593mgを白色粉末として得た。 このもののUV吸収量から求めた５−フルオロ
ウリジン含有量は36.1重量％であつた。 実施例 ２ ５−フルオロウリジン−DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）500mgをＮ−メチルピ
ロリドン20mlに溶かし、５−フルオロウリジン75
mg及びトリエチルアミン0.10mlを加えて、室温下
40時間かきまぜ反応した。 反応混合物を実施例１と同様の方法で処理して
目的物490mgを得た。このものの５−フルオロウ
リジン含有量は16.1重量％であつた。 実施例 ３ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）500mgをＮ−メチルピ
ロリドン40mlに溶かし、１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシルシトシン1.00ｇ及びトリエチルアミン
0.25mlを加えて、室温下40時間かきまぜ反応させ
た。この反応混合物を500mlの水中に投入し、炭
酸水素ナトリウムを加えてPH８に調整後、２時間
放置した。次に1N塩酸を加えてPHをいつたん３
付近に下げたのち、1N水酸化ナトリウム水溶液
でPH５に戻し、ダイアフローメンブレン（YM−
５）を用い限外ろ過して未反応物、有機溶媒、塩
を除き、凍結乾燥して目的物930mgを白色粉末と
して得た。 このもののUV吸収量から求めた１−β−Ｄ−
アラビノフラノシルシトシン含有量は38.3重量％
であつた。 実施例 ４ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）500mg、Ｎ−メチルピ
ロリドン40ml、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル
シトシン150mg、トリエチルアミン0.25mlを用い、
実施例３と同様の方法で反応及び後処理を行つ
て、653mgの目的物を得た。 このもののUV吸収量から求めた１−β−Ｄ−
アラビノフラノシルシトシン含有量は15.2重量％
であつた。 実施例 ５ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 DIVEMA（分子量7000）100mgを１mlの無水Ｎ
−メチルピロリドンに溶解し、かきまぜながら８
mlのＮ−メチルピロリドンに溶解させたアドリア
マイシン塩酸塩100mgを滴下した。次いで触媒と
して50μの無水トリエチルアミンを５mlのＮ−
メチルピロリドンに溶解したものを10分間で滴下
した。反応は室温で12時間、光を遮断した状態で
行つた。反応後、無水のｎ−ヘキサン１中に激
しくかきまぜながら反応液を滴下し、沈殿した赤
い固体物を新しい１のｎ−ヘキサンで洗浄し
た。沈殿物を集めて再蒸留水50mlに浮遊させ、か
きまぜながら１重量％炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH7.0に調整した。１時間後に固形物はすべて
溶解し赤い溶液となつた。次いで未反応のアドリ
アマイシン及び触媒のトリエチルアミンを除去す
るため、２回強陽イオン交換樹脂（ダウエツク
ス）200mgを加えて10分間かきまぜたのちろ過し、
10mlの水で洗浄した。ろ液を分子量１万の分別に
相当する限外ろ過膜（アミコン社製、pm10）を
用いて再蒸留水によりろ過、洗浄した。ろ液の色
が完全になくなつた時点でろ過を止め、0.22μ孔
系ミリポアフイルターに通したのち、凍結乾燥し
た。アドリアマイシンの分解によつて生じる水に
不溶性のアドリアマイシンは存在しなかつた。凍
結乾燥によつて204mgの赤橙色の線状固体物が得
られた。 このものは490nｍの可視部の吸収から求めた
ところ、29.4重量％のアドリアマイシンを含んで
いた。また、このアドリアマイシン−DIVEMA
結合物は水には易溶（500mg／ml）であるが、生
理食塩水には難溶であつた。しかし、水に溶解さ
せたのちでは、生理食塩水に均一に混合すること
ができた。また、このものはDMSO、DMF、Ｎ
−メチルピロリドンのような極性触媒に可溶であ
つたが、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ベン
ゼンなどには不溶であつた。さらに赤外吸収スペ
クトルは3350、2940、1720、1660、1605、1580、
1520、1405、1390、1290、1240、1210、1120、
1090、1070、1020、950、800、770cmに吸収をも
ち、アドリアマイシン塩酸塩に相当する吸収の他
にアミド結合（1660cm）の存在が示された。また
可視・紫外部の吸収スペクトルには485、291、
253、233nｍに吸収があつた。 得られたアドリアマイシン−DIVEMA結合物
の赤外吸収スベクトルを第１図Ａに、可視・紫外
吸収スペクトルを第１図Ｂに示す。 実施例 ６ アドリアマイシン−DIVEMA結合物（塩型） 実施例５によつて得られたアドリアマイシン−
DIVEMA結合物の水溶液を凍結乾燥食前に、１
重量％炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.0に調整
したのち、ミリポアフイルターを通して凍結乾燥
した。その結果、暗赤色の綿状固体物が実施例５
に対して定量的に得られ、そのものは実施例５の
生成物より容易に水に溶けることを示した。その
赤外吸収スペクトルでは1580cm-1に大きな吸収が
現われ、1720cm-1における吸収が減少した。ま
た、可視・紫外吸収スペクトルは変化しなかつ
た。 得られた生成物の赤外吸収スペクトルを第２図
に示す。 実施例 ７ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 実施例５と同様にして、40mgのDIVEMA（分子
量7000）と20mgのアドリアマイシン塩酸塩とをト
リエチルアミン10μを触媒としてＮ−メチルピ
ロリドン10ml中で反応させたのち、実施例５と全
く同じ処理方法により58mgの赤橙色の凍結乾燥綿
状固体物を得た。このものは、可視吸収スペクト
ルにより22.4重量％のアドリアマイシンを含むこ
とが分かつた。その赤外吸収スペクトル及び可
視・紫外吸収スペクトルの吸収位置は実施例５の
生成物と同様であつた。 実施例 ８ ダウノマイシン−DIVEMA結合物 実施例５と同様にして40mgのDIVEMA（分子量
7000）と40mgのダウノマイシン塩酸塩をトリエチ
ルアミン20μを触媒としてＮ−メチルピロリド
ン12mg中で反応させたのち、実施例５と全く同じ
処理方法により87mgの赤橙色の綿状固体物を得
た。このものは、可視吸収スペクトルにより、
32.8重量％のダウノマイシンを含むことが分かつ
た。また、赤外吸収スペクトルは3450、2930、
1705、1660、1605、1570、1405、1350、1290、
1230、1120、1090、1070、1040、1020、990cm-1
に吸収をもち、可視・紫外吸収スペクトルは488、
288、251、233nｍに吸収をもつていた。 得られた生成物の赤外吸収スペクトルを第３図
Ａに、可視・紫外吸収スペクトルを第３図Ｂに示
す。 実施例 ９ ダウノマイシン−DIVEMA結合物（塩型） 実施例８で得られたダウノマイシン−
DIVEMA結合物の水溶液を１重量％炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH7.0に調整し凍結乾燥したと
ころ、暗赤色の綿状固体物が実施例８に対して定
量的に得られ、そのものは実施例８の生成物より
水に対する溶解性がいことを示した。その赤外
吸収スペクトルでは1580cm-1に大きな吸収が現わ
れ、1720cm-1における吸収は減少した。また可
視・紫外吸収スペクトルは変化しなかつた。 得られた生成物の赤外スペクトルを第４図に示
す。 実施例 10 ダウノマイシン−DIVEMA結合物 実施例５と同様にして、40mgのDIVEMA（分子
量7000）と20mgのダウノマイシン塩酸塩とをトリ
エチルアミン10μを触媒としてＮ−メチルピロ
リドン10ml中で反応させたのち、実施例５と全く
同じ処理方法により、63mgの赤橙色の凍結乾燥綿
状固体物を得た。このものは、可視吸収スペクト
ルから求めたところ、23.5重量％のダウノマイシ
ンを含んでいた。また、可視・紫外吸収スペクト
ルの吸収位置は実施例８の生成物と全く同じであ
つた。 参考例 １ DIVEMAの酸無水物構造を加水分解したポリ
マーを生理食塩水に溶解し、８〜10週令の雄の
CDF1マウスの腹腔内に１回投与して、30日間マ
ウスの生死を観察した。その結果を第１表に示
す。なお、マウスは１郡５〜６匹で繰り返し実験
を行い、LD10を算出した。
【表】
この表から明らかなように、分子量1.2万の
DIVEMAでは著しく毒性が下がること、及び脾
臓肥大の影響が少ないことが分かつた。 参考例 ２ 0.1規定、PH7.2のリン酸緩衝生理食塩水
（PBS）中におけるアドリアマイシン（Ad）−
DIVEMA結合物からのAd放出を検討した。 実施例５で得られたAd−DIVEMA結合物3.2
mgを含むPBS10mlを37℃に保ち、一定時間後0.1
mlをサンプリングし、0.1N塩酸0.4ml加えて該化
合物を沈殿させ、遠心分離した上橙液の可視部
（490nｍ）の吸光度を測定し、Ad放出量を求め
た。その結果を第５図に示す。なお放出量は３つ
のサンプルの平均値である。 この図から、２週間経過後、約20％のアドリア
マイシンが放出されたことが分る。 参考例 ３ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（AraC）−DIVEME結合物からのAraC放出速度
を調べるために、実施例３で得たAraC−
DIVEMA結合物１mgを生理食塩水１mlに溶解さ
せて37℃に保つた。一定時間毎にサンプリング
し、高速液体クロマトブラフイーで遊離のAraC
量を測定した。その結果を第６図に示す。 この図から明らかなように、該結合物からの
AraC放出は極めてゆつくりであり、１週間で約
50％のAraCが放出されていることが分る。 参考例 ４ 制ガン活性物質−DIVEMA結合物の制ガン活
性評価をP388白血病マウスを用いて行つた。 ８〜10週令の雄のCDFマウスの腹腔内に１×
106個のP388白血病細胞を移植し、24時間後に制
ガン活性物質−DIVEMA結合物の溶液を該腹腔
内に投与した。１群６匹のマウスを実験群として
用い、生存日数の中央値を対照郡と比較し、次の
式により延命率を求めた。 延命率 ILS＝Ｔ−Ｃ／Ｃ×100（％） ただし、 Ｔ：治療郡生存日数中央値 Ｃ：対照郡治療日数中央値 また、60日の長期生存マウスが生存する場合、
その数を求めた。 第２表にAraC−DIVEMA結合物の制ガン活性
を、第３表にAd−DIVEMA結合物（塩型）の制
ガン活性を示す
DIVEMAでは著しく毒性が下がること、及び脾
臓肥大の影響が少ないことが分かつた。 参考例 ２ 0.1規定、PH7.2のリン酸緩衝生理食塩水
（PBS）中におけるアドリアマイシン（Ad）−
DIVEMA結合物からのAd放出を検討した。 実施例５で得られたAd−DIVEMA結合物3.2
mgを含むPBS10mlを37℃に保ち、一定時間後0.1
mlをサンプリングし、0.1N塩酸0.4ml加えて該化
合物を沈殿させ、遠心分離した上橙液の可視部
（490nｍ）の吸光度を測定し、Ad放出量を求め
た。その結果を第５図に示す。なお放出量は３つ
のサンプルの平均値である。 この図から、２週間経過後、約20％のアドリア
マイシンが放出されたことが分る。 参考例 ３ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（AraC）−DIVEME結合物からのAraC放出速度
を調べるために、実施例３で得たAraC−
DIVEMA結合物１mgを生理食塩水１mlに溶解さ
せて37℃に保つた。一定時間毎にサンプリング
し、高速液体クロマトブラフイーで遊離のAraC
量を測定した。その結果を第６図に示す。 この図から明らかなように、該結合物からの
AraC放出は極めてゆつくりであり、１週間で約
50％のAraCが放出されていることが分る。 参考例 ４ 制ガン活性物質−DIVEMA結合物の制ガン活
性評価をP388白血病マウスを用いて行つた。 ８〜10週令の雄のCDFマウスの腹腔内に１×
106個のP388白血病細胞を移植し、24時間後に制
ガン活性物質−DIVEMA結合物の溶液を該腹腔
内に投与した。１群６匹のマウスを実験群として
用い、生存日数の中央値を対照郡と比較し、次の
式により延命率を求めた。 延命率 ILS＝Ｔ−Ｃ／Ｃ×100（％） ただし、 Ｔ：治療郡生存日数中央値 Ｃ：対照郡治療日数中央値 また、60日の長期生存マウスが生存する場合、
その数を求めた。 第２表にAraC−DIVEMA結合物の制ガン活性
を、第３表にAd−DIVEMA結合物（塩型）の制
ガン活性を示す
【表】
第１図Ａ及びＢはそれぞれ実施例５におけるア
ドリアマイシン−DIVEMA結合物の赤外吸収ス
ペクトル及び可視・紫外吸収スペクトル、第２図
は実施例６におけるアドリアマイシン−
DIVEMA結合物（塩型）の赤外吸収スペクトル、
第３図Ａ及びＢはそれぞれ実施例８におけるダウ
ノマイシン−DIVEMA結合物の赤外吸収スペク
トル及び可視・紫外吸収スペクトル、第４図は実
施例９におけるダウノマイシン−DIVEMA結合
物（塩型）の赤外吸収スペクトルである。また、
第５図は0.1規定、PH7.2のリン酸緩衝生理食塩水
中におけるアドリアマイシン−DIVEMA結合物
からのアドリアマイシンの放出量と経過日数との
関係を示すグラフ、第６図は生理食塩水中におけ
る１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
DIVEMA結合物からの１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシルシトシンの放出量と経過日数との関係を
示すグラフである。
ドリアマイシン−DIVEMA結合物の赤外吸収ス
ペクトル及び可視・紫外吸収スペクトル、第２図
は実施例６におけるアドリアマイシン−
DIVEMA結合物（塩型）の赤外吸収スペクトル、
第３図Ａ及びＢはそれぞれ実施例８におけるダウ
ノマイシン−DIVEMA結合物の赤外吸収スペク
トル及び可視・紫外吸収スペクトル、第４図は実
施例９におけるダウノマイシン−DIVEMA結合
物（塩型）の赤外吸収スペクトルである。また、
第５図は0.1規定、PH7.2のリン酸緩衝生理食塩水
中におけるアドリアマイシン−DIVEMA結合物
からのアドリアマイシンの放出量と経過日数との
関係を示すグラフ、第６図は生理食塩水中におけ
る１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
DIVEMA結合物からの１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシルシトシンの放出量と経過日数との関係を
示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有機溶媒の存在下、一般式 （式中のｎは、この化合物の分子量2000〜15000
に相当する数である） で表わされるジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体に、水酸基又はアミノ基を有する制ガン
活性物質を反応させたのち、その反応生成物を加
水分解し、次いで所望に応じその塩に変えること
を特徴とする、一般式 （式中のＲは水酸基又はアミノ基を有する制ガン
活性物質の水酸基又はアミノ基から水素原子１個
を除いた残基、ｎは前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物及びその塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61312835A JPS6322803A (ja) | 1986-12-26 | 1986-12-26 | 薬理活性を持つジビニルエ−テル‐無水マレイン酸共重合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61312835A JPS6322803A (ja) | 1986-12-26 | 1986-12-26 | 薬理活性を持つジビニルエ−テル‐無水マレイン酸共重合体の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58176832A Division JPS6067426A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | 低毒性制ガン剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6322803A JPS6322803A (ja) | 1988-01-30 |
| JPH0448778B2 true JPH0448778B2 (ja) | 1992-08-07 |
Family
ID=18033999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61312835A Granted JPS6322803A (ja) | 1986-12-26 | 1986-12-26 | 薬理活性を持つジビニルエ−テル‐無水マレイン酸共重合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6322803A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001003738A1 (fr) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | Hiroshi Maeda | Agents de type polymeres destines a la prevention de metastases et de la recurrence du cancer et methode de prevention de metastases et de la recurrence du cancer |
-
1986
- 1986-12-26 JP JP61312835A patent/JPS6322803A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6322803A (ja) | 1988-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU659106B2 (en) | Method for treating colonic polyps by the use of esters and amides of substituted phenyl and pyridyl amino carboxylates | |
| CA2175479A1 (en) | Drug delivery systems | |
| JPH08502053A (ja) | アルジネート‐生物活性剤配合体 | |
| EA017073B1 (ru) | Привитые макромолекулярные конъюгаты доксорубицина, обладающие противораковой активностью, и способ их получения | |
| Hirano et al. | Synthesis of antitumor‐active conjugates of Adriamycin or daunomycin with the copolymer of divinyl ether and maleic anhydride | |
| US10208152B2 (en) | Poly(ethylene glycol)-b-poly(halomethylstyrene), derivative thereof, and method for producing same | |
| Ouchi et al. | Synthesis and antitumor activity of chitosan carrying 5‐fluorouracils | |
| WO1992014759A1 (en) | Carboxymethylmannoglucan and derivative thereof | |
| US5378456A (en) | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions | |
| GB1576016A (en) | Pharmaceutical compositions containing polyvinylbenzenesulphonic acids | |
| JPH0448778B2 (ja) | ||
| EP0338092A1 (en) | Anti-hiv agent | |
| JPS6232172B2 (ja) | ||
| JP2632518B2 (ja) | ビリルビンオキシダーゼの化学修飾体 | |
| JPS6330886B2 (ja) | ||
| JPH0349923B2 (ja) | ||
| JP2545729B2 (ja) | メトトレキセート誘導体とピラン共重合体の高分子結合体及びその製造方法 | |
| US4520162A (en) | Polymeric compounds with sustained anti-tumor activity and a method for the preparation thereof | |
| WO1987007142A1 (en) | Novel complexes, process for their preparation, and medicinal use of them | |
| JPH0762049B2 (ja) | 高分子マイトマイシンｃ誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6230999B2 (ja) | ||
| JP6872216B2 (ja) | イミノ二酢酸を側鎖に有する親水性高分子及びその使用 | |
| KR0169195B1 (ko) | PVMA-Ara-C 결합체 | |
| JPS6232200B2 (ja) | ||
| JP3069646B2 (ja) | ５−フルオロウリジン−高分子複合体 |