JPS6232200B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6232200B2 JPS6232200B2 JP58191788A JP19178883A JPS6232200B2 JP S6232200 B2 JPS6232200 B2 JP S6232200B2 JP 58191788 A JP58191788 A JP 58191788A JP 19178883 A JP19178883 A JP 19178883A JP S6232200 B2 JPS6232200 B2 JP S6232200B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorouridine
- molecular weight
- anticancer
- formula
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
本発明は新規な化合物である５―フルオロウリ
ジン誘導体に関し、さらに詳しくは、低毒性かつ
制ガン効果に優れた高分子量５―フルオロウリジ
ン誘導体に関するものである。 核酸誘導体の中には優れた制ガン効果を有する
ものがあり、なかでも５―フルオロウラシル及び
その関連化合物の固形腫瘍に対する効果や、１―
β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシンの白血病に
対する効果は顕著であつて、これらは臨床的に広
く利用されている。 しかしながら、これらの制ガン活性物質は、優
れた制ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対
しても強い毒性を示す欠点を有し、したがつてそ
の使用に際しては、副作用に対して十二分な注意
が必要であり、そのため少量づつ多数回投与する
など煩雑な方法がとられている。 ところで、前記のような低分子化合物である制
ガン活性物質を高分子化合物に結合させた場合、
該制ガン活性物質は体内で徐々に放出されてその
濃度が一定に保たれ、またそのものの体内分布が
変り、毒性が軽減されて制ガン効果が高まること
が期待される。 本発明者らは、このような事情に鑑み、制ガン
活性を有する５―フルオロウリジンを結合させる
高分子化合物について鋭意研究を重ねた結果、ジ
ビニルエーテル―無水マレイン酸共重合体は、そ
れ自体優れた制ガン効果を有し、かつ分子中に多
数の酸無水物構造を有しているため、該５―フル
オロウリジン中の水酸基と容易に反応してエステ
ル結合を形成し、しかもこの反応物は温和な条件
下で該５―フルオロウリジンを徐々に放出するな
ど、制ガン活性物質である５―フルオロウリジン
の担体として極めて優れていることを見出し、こ
の知見に基づいて本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 （式中のｎは40以上の整数） で示される高分子量５―フルオロウリジン誘導体
及びその塩類、を提供するものである。 本発明に用いるジビニルエーテル―無水マレイ
ン酸共重合体は、ジビニルエーテルと無水マレイ
ン酸とを公知の方法に従つて共重合させることに
より得られる。 このジビニルエーテル―無水マレイン酸共重合
体の加水分解物は、それ自体種々の腫瘍に対して
優れた制ガン効果を有しており、なかでも分子量
10万以下、特に３万以下のものは毒性が極めて低
く、LD10も700mg／Kg以上であつて好ましい。 また、前記共重合体は、その分子中に多数の酸
無水物構造を有しているため、５―フルオロウリ
ジン中の水酸基と容易に反応して、エステル結合
を形成しうる。 本発明に用いる５―フルオロウリジンは、固形
腫瘍などに対して優れた制ガン効果を有する。 本発明の高分子量５―フルオロウリジン誘導体
は、例えばＮ―メチルピロリドンなどの有機溶
媒、トリエチルアミンなどの触媒の存在下、ジビ
ニルエーテル―無水マレイン酸共重合体と５―フ
ルオロウリジンとを反応させたのち加水分解し、
次いで限外ろ過などによつて目的物以外のものを
取り除いたのち、凍結乾燥などを行うことによつ
て得られる。また、所望に応じ、前記の加水分解
後、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などの薬理的に許容しうる塩に変
えたのち、限外ろ過、凍結乾燥などを行い、塩と
して取り出してもよい。 このようにして得られた高分子量５―フルオロ
ウリジン誘導体中の５―フルオロウリジンの含有
量は、好ましくは５〜40重量％の範囲である。 本発明の高分子量５―フルオロウリジン誘導体
においては、温和な条件下でも遊離のカルボキシ
ル基が触媒の役目を果してそのエステル結合を
徐々に開裂し、５―フルオロウリジンがゆつくり
放出される。 本発明の高分子量５―フルオロウリジン誘導体
は新規な化合物であつて、制ガン活性物質である
５―フルオロウリジンの徐放性に優れ低毒性であ
る上に、それ自体制ガン活性をもつ該共重合体と
の相乗効果により、５―フルオロウリジンを単独
で用いる場合に比べて、優れた制ガン効果を有す
る。 次に実施例及び参考例によつて本発明をさらに
詳細に説明する。 なお、ジビニルエーテル―無水マレイン酸共重
合体をDIVEMAと略記する。 実施例 １ DIVEMA（分子量28800）200mgをＮ―メチル
ピロリドン４mlに溶かし、５―フルオロウリジン
240mg及びトリエチルアミン0.10mlを加えて、室
温下40時間かきまぜ反応させた。この反応混合物
を250mlの水中に投入し、炭酸水素ナトリウムを
加えてPH８に調整したのち、２時間放置した。次
いで1N塩酸を加えてPH３に調整後、ダイアフロ
ーメンブレン（YM―５）を用い限外ろ過して未
反応物、有機溶媒、塩を除いたのち、凍結乾燥し
て目的物302mgを白色粉末として得た。このもの
のUV吸収量（λnax＝267.5nm）から求めた５―
フルオロウリジン含有量は31.7重量％であつた。
このものの赤外吸収スペクトルを第１図に示す。 実施例 ２ DIVEMA（分子量28800）500mgをＮ―メチル
ピロリドン10mlに溶かし、５―フルオロウリジン
100mg及びトリエチルアミン0.13mlを加えて、室
温下40時間かきまぜ反応させた。 反応混合物を実施例１と同様の方法で処理して
目的物704mgを得た。このものの５―フルオロウ
リジン含有量は14.5重量％であつた。 参考例 １ 実施例１で得た５―フルオロウリジン―
DIVEMA結合物１mgを生理食塩水１mlに溶かし
て37℃に保つた。一定時間毎に反応液の一部を取
り出し、高速液体クロマトグラフイーで遊離した
５―フルオロウリジンの量を調べた。その結果を
第２図に示す。 図から明らかなように、５―フルオロウリジン
の遊離は極めてゆつくりであり、１週間で約55％
の５―フルオロウリジンが放出されることが分つ
た。 参考例 ２ DIVEMAの分子量が28800、５―フルオロウリ
ジン（FUR）の含有量がそれぞれ33重量％、20
重量％、15重量％のFUR―DIVEMA結合物につ
いて制ガン活性を調べた。 すなわち、８〜10週令の雄のCDF1マウスの腹
腔内に１×106個のP388白血病細胞を移植し、24
時間後、前記のFUR―DIVEMA結合物を１重量
％の炭酸水素ナトリウムを含む生理食塩水に所定
量溶解したものを該腹腔内に１回投与した。 制ガン活性の評価は次の式 延命率 ILS＝Ｔ−Ｃ／Ｃ×100（％） ただしＴ：治療群生存日数中央値 Ｃ：対照群生存日数中央値 で示される延命率及び30日以上生存マウスの存在
比率によつて行つた。その結果を次表に示す。
ジン誘導体に関し、さらに詳しくは、低毒性かつ
制ガン効果に優れた高分子量５―フルオロウリジ
ン誘導体に関するものである。 核酸誘導体の中には優れた制ガン効果を有する
ものがあり、なかでも５―フルオロウラシル及び
その関連化合物の固形腫瘍に対する効果や、１―
β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシンの白血病に
対する効果は顕著であつて、これらは臨床的に広
く利用されている。 しかしながら、これらの制ガン活性物質は、優
れた制ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対
しても強い毒性を示す欠点を有し、したがつてそ
の使用に際しては、副作用に対して十二分な注意
が必要であり、そのため少量づつ多数回投与する
など煩雑な方法がとられている。 ところで、前記のような低分子化合物である制
ガン活性物質を高分子化合物に結合させた場合、
該制ガン活性物質は体内で徐々に放出されてその
濃度が一定に保たれ、またそのものの体内分布が
変り、毒性が軽減されて制ガン効果が高まること
が期待される。 本発明者らは、このような事情に鑑み、制ガン
活性を有する５―フルオロウリジンを結合させる
高分子化合物について鋭意研究を重ねた結果、ジ
ビニルエーテル―無水マレイン酸共重合体は、そ
れ自体優れた制ガン効果を有し、かつ分子中に多
数の酸無水物構造を有しているため、該５―フル
オロウリジン中の水酸基と容易に反応してエステ
ル結合を形成し、しかもこの反応物は温和な条件
下で該５―フルオロウリジンを徐々に放出するな
ど、制ガン活性物質である５―フルオロウリジン
の担体として極めて優れていることを見出し、こ
の知見に基づいて本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 （式中のｎは40以上の整数） で示される高分子量５―フルオロウリジン誘導体
及びその塩類、を提供するものである。 本発明に用いるジビニルエーテル―無水マレイ
ン酸共重合体は、ジビニルエーテルと無水マレイ
ン酸とを公知の方法に従つて共重合させることに
より得られる。 このジビニルエーテル―無水マレイン酸共重合
体の加水分解物は、それ自体種々の腫瘍に対して
優れた制ガン効果を有しており、なかでも分子量
10万以下、特に３万以下のものは毒性が極めて低
く、LD10も700mg／Kg以上であつて好ましい。 また、前記共重合体は、その分子中に多数の酸
無水物構造を有しているため、５―フルオロウリ
ジン中の水酸基と容易に反応して、エステル結合
を形成しうる。 本発明に用いる５―フルオロウリジンは、固形
腫瘍などに対して優れた制ガン効果を有する。 本発明の高分子量５―フルオロウリジン誘導体
は、例えばＮ―メチルピロリドンなどの有機溶
媒、トリエチルアミンなどの触媒の存在下、ジビ
ニルエーテル―無水マレイン酸共重合体と５―フ
ルオロウリジンとを反応させたのち加水分解し、
次いで限外ろ過などによつて目的物以外のものを
取り除いたのち、凍結乾燥などを行うことによつ
て得られる。また、所望に応じ、前記の加水分解
後、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などの薬理的に許容しうる塩に変
えたのち、限外ろ過、凍結乾燥などを行い、塩と
して取り出してもよい。 このようにして得られた高分子量５―フルオロ
ウリジン誘導体中の５―フルオロウリジンの含有
量は、好ましくは５〜40重量％の範囲である。 本発明の高分子量５―フルオロウリジン誘導体
においては、温和な条件下でも遊離のカルボキシ
ル基が触媒の役目を果してそのエステル結合を
徐々に開裂し、５―フルオロウリジンがゆつくり
放出される。 本発明の高分子量５―フルオロウリジン誘導体
は新規な化合物であつて、制ガン活性物質である
５―フルオロウリジンの徐放性に優れ低毒性であ
る上に、それ自体制ガン活性をもつ該共重合体と
の相乗効果により、５―フルオロウリジンを単独
で用いる場合に比べて、優れた制ガン効果を有す
る。 次に実施例及び参考例によつて本発明をさらに
詳細に説明する。 なお、ジビニルエーテル―無水マレイン酸共重
合体をDIVEMAと略記する。 実施例 １ DIVEMA（分子量28800）200mgをＮ―メチル
ピロリドン４mlに溶かし、５―フルオロウリジン
240mg及びトリエチルアミン0.10mlを加えて、室
温下40時間かきまぜ反応させた。この反応混合物
を250mlの水中に投入し、炭酸水素ナトリウムを
加えてPH８に調整したのち、２時間放置した。次
いで1N塩酸を加えてPH３に調整後、ダイアフロ
ーメンブレン（YM―５）を用い限外ろ過して未
反応物、有機溶媒、塩を除いたのち、凍結乾燥し
て目的物302mgを白色粉末として得た。このもの
のUV吸収量（λnax＝267.5nm）から求めた５―
フルオロウリジン含有量は31.7重量％であつた。
このものの赤外吸収スペクトルを第１図に示す。 実施例 ２ DIVEMA（分子量28800）500mgをＮ―メチル
ピロリドン10mlに溶かし、５―フルオロウリジン
100mg及びトリエチルアミン0.13mlを加えて、室
温下40時間かきまぜ反応させた。 反応混合物を実施例１と同様の方法で処理して
目的物704mgを得た。このものの５―フルオロウ
リジン含有量は14.5重量％であつた。 参考例 １ 実施例１で得た５―フルオロウリジン―
DIVEMA結合物１mgを生理食塩水１mlに溶かし
て37℃に保つた。一定時間毎に反応液の一部を取
り出し、高速液体クロマトグラフイーで遊離した
５―フルオロウリジンの量を調べた。その結果を
第２図に示す。 図から明らかなように、５―フルオロウリジン
の遊離は極めてゆつくりであり、１週間で約55％
の５―フルオロウリジンが放出されることが分つ
た。 参考例 ２ DIVEMAの分子量が28800、５―フルオロウリ
ジン（FUR）の含有量がそれぞれ33重量％、20
重量％、15重量％のFUR―DIVEMA結合物につ
いて制ガン活性を調べた。 すなわち、８〜10週令の雄のCDF1マウスの腹
腔内に１×106個のP388白血病細胞を移植し、24
時間後、前記のFUR―DIVEMA結合物を１重量
％の炭酸水素ナトリウムを含む生理食塩水に所定
量溶解したものを該腹腔内に１回投与した。 制ガン活性の評価は次の式 延命率 ILS＝Ｔ−Ｃ／Ｃ×100（％） ただしＴ：治療群生存日数中央値 Ｃ：対照群生存日数中央値 で示される延命率及び30日以上生存マウスの存在
比率によつて行つた。その結果を次表に示す。
【表】
第１図は本発明化合物の赤外吸収スペクトル
図、第２図は本発明化合物からの５―フルオロウ
リジンの経時的放出量を示すグラフである。
図、第２図は本発明化合物からの５―フルオロウ
リジンの経時的放出量を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のｎは40以上の整数） で示される重量平均分子量15000以上の高分子量
５―フルオロウリジン誘導体及びその塩類。 ２ 有機溶媒の存在下、一般式 （式中のｎは２以上の整数） で示されるジビニルエーテル―無水マレイン酸共
重合体に、式 で示される５―フルオロウリジンを反応させたの
ち加水分解し、次いで所望に応じ塩に変えること
を特徴とする、一般式 （式中のｎは前記と同じ） で示される高分子量５―フルオロウリジン誘導体
及びその塩類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58191788A JPS6081197A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | ５−フルオロウリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58191788A JPS6081197A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | ５−フルオロウリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6081197A JPS6081197A (ja) | 1985-05-09 |
| JPS6232200B2 true JPS6232200B2 (ja) | 1987-07-13 |
Family
ID=16280544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58191788A Granted JPS6081197A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | ５−フルオロウリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6081197A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63307825A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Nippon Beet Sugar Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤及びその製法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58176832A (ja) * | 1982-04-08 | 1983-10-17 | 三菱電機株式会社 | ガス絶縁電気機器 |
-
1983
- 1983-10-13 JP JP58191788A patent/JPS6081197A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6081197A (ja) | 1985-05-09 |
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