JP3069646B2 - ５−フルオロウリジン−高分子複合体 - Google Patents
５−フルオロウリジン−高分子複合体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本願発明は、ジビニルエーテル−
無水マレイン酸共重合体と５’−アミノアシル−５−フ
ルオロウリジンから製造される５−フルオロウリジン−
高分子複合体およびそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に
関する。
無水マレイン酸共重合体と５’−アミノアシル−５−フ
ルオロウリジンから製造される５−フルオロウリジン−
高分子複合体およびそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、薬物の活性を保持したまま、何ら
かのシステムにより生体内の薬物動態を変えて、薬物の
治療上の有効性をあげることを目的とした試み、いわゆ
るドラッグ・デリバリ−・システムが、がんの治療方法
として注目されている。その一つとして高分子に薬物を
結合させた高分子化製剤がある。高分子は、多様な性状
と機能を有し、生体内物質との間に示される相互作用も
大きく異なっているので、低分子の薬物を高分子に結合
させることにより、薬物自身の生体内挙動や細胞との相
互作用を変化させることができる。これを利用して、癌
組織に対しての集積性を上げたり、毒性の軽減のために
徐放性を有する製剤とする試みがなされいる。ジビニル
エーテル−無水マレイン酸共重合体と抗腫瘍作用を有す
る化合物との複合体としては、ジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体と５−フルオロウリジンの５’位の
水酸基とを直接エステルで結合させた複合体が知られて
おり、Ｐ３８８マウス白血病細胞に対して、抗腫瘍作用
を有することも知られている（昭６２−３２２００
号）。しかし、エステル結合が生体内で不安定であり、
十分な徐放性が得られず、また、抗腫瘍活性が比較的弱
いなど問題があった。
かのシステムにより生体内の薬物動態を変えて、薬物の
治療上の有効性をあげることを目的とした試み、いわゆ
るドラッグ・デリバリ−・システムが、がんの治療方法
として注目されている。その一つとして高分子に薬物を
結合させた高分子化製剤がある。高分子は、多様な性状
と機能を有し、生体内物質との間に示される相互作用も
大きく異なっているので、低分子の薬物を高分子に結合
させることにより、薬物自身の生体内挙動や細胞との相
互作用を変化させることができる。これを利用して、癌
組織に対しての集積性を上げたり、毒性の軽減のために
徐放性を有する製剤とする試みがなされいる。ジビニル
エーテル−無水マレイン酸共重合体と抗腫瘍作用を有す
る化合物との複合体としては、ジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体と５−フルオロウリジンの５’位の
水酸基とを直接エステルで結合させた複合体が知られて
おり、Ｐ３８８マウス白血病細胞に対して、抗腫瘍作用
を有することも知られている（昭６２−３２２００
号）。しかし、エステル結合が生体内で不安定であり、
十分な徐放性が得られず、また、抗腫瘍活性が比較的弱
いなど問題があった。
【０００３】
【発明の解決しようとする課題】本願発明者らは、長年
にわたり、検討を重ねた結果、ジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体と５−フルオロウリジン誘導体と
を、アミノカルボン酸をスペ−サ−として結合させるこ
とにより、徐放性が高く、種々の腫瘍細胞に対し、強い
制がん活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
にわたり、検討を重ねた結果、ジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体と５−フルオロウリジン誘導体と
を、アミノカルボン酸をスペ−サ−として結合させるこ
とにより、徐放性が高く、種々の腫瘍細胞に対し、強い
制がん活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】一般式
【０００５】
【化５】
【０００６】（式中、ｎは１０乃至３０の整数を示
す。）を有するジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重
合体に、一般式
す。）を有するジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重
合体に、一般式
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、ｍは１乃至１９の整数を示す。）
で表わされる化合物を反応させて、残存する酸無水部分
を加水分解して得られる一般式
で表わされる化合物を反応させて、残存する酸無水部分
を加水分解して得られる一般式
【０００９】
【化７】
【００１０】および
【００１１】
【化８】
【００１２】（上記式中、ｍは前述のものと同意義を示
す。）を有する単位構造群から選ばれる単位構造を有
し、−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−が０．０１乃至１．０で
ある５−フルオロウリジン−高分子複合体およびその塩
である。
す。）を有する単位構造群から選ばれる単位構造を有
し、−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−が０．０１乃至１．０で
ある５−フルオロウリジン−高分子複合体およびその塩
である。
【００１３】本発明の５−フルオロウリジン−高分子複
合体において、好適には、 （１）ｎが１８乃至２３の整数である複合体 （２）−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−の値が、０．１乃至
０．４である複合体 （３）ｍが２乃至１５の整数である複合体 （４）平均分子量が、６０００乃至２６０００である複
合体 （５）式（４）を有する単位構造を含有する複合体 をあげることができるさらに好適には、 （６）ｍが５乃至１５の整数である複合体 （７）平均分子量が、８０００乃至２００００（特に好
適には１００００乃至１５０００）である複合体をあげ
ることができる。本発明の化合物(I) は、塩にすること
ができ、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金
属塩をあげることができるが、好適にはアルカリ金属塩
である。
合体において、好適には、 （１）ｎが１８乃至２３の整数である複合体 （２）−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−の値が、０．１乃至
０．４である複合体 （３）ｍが２乃至１５の整数である複合体 （４）平均分子量が、６０００乃至２６０００である複
合体 （５）式（４）を有する単位構造を含有する複合体 をあげることができるさらに好適には、 （６）ｍが５乃至１５の整数である複合体 （７）平均分子量が、８０００乃至２００００（特に好
適には１００００乃至１５０００）である複合体をあげ
ることができる。本発明の化合物(I) は、塩にすること
ができ、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金
属塩をあげることができるが、好適にはアルカリ金属塩
である。
【００１４】本発明の目的複合体は、不活性溶剤中、前
記式１を有するジビニルエーテル−無水マレイン酸共重
合体を、窒素気流中下、前記式２を有する化合物または
その塩と反応させ（第１段階）、残存する酸無水物部分
を塩基を用いて加水分解すること（第２段階）により得
ることができる。不活性溶剤は原料化合物を溶解し、か
つ、酸無水物部分と反応しないものであれば、特に限定
なく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、ジメチ
ルスルフォキシドのようなスルフォキシド類などがあげ
られるが、好適にはＮ−メチルピロリドンである。
記式１を有するジビニルエーテル−無水マレイン酸共重
合体を、窒素気流中下、前記式２を有する化合物または
その塩と反応させ（第１段階）、残存する酸無水物部分
を塩基を用いて加水分解すること（第２段階）により得
ることができる。不活性溶剤は原料化合物を溶解し、か
つ、酸無水物部分と反応しないものであれば、特に限定
なく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、ジメチ
ルスルフォキシドのようなスルフォキシド類などがあげ
られるが、好適にはＮ−メチルピロリドンである。
【００１５】第１段階の反応を効率よく行うために触媒
として、塩基を用いることができる。その塩基として
は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチ
ルアニリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢ
Ｕ、ＤＢＮなどの有機アミンをあげることができるが、
好適にはトリエチルアミンのような第３級アミンであ
る。第２段階の加水分解反応に用いる塩基としては、特
に限定はないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素
塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩などがあげられ、好適には、アルカリ金属炭酸
水素塩である。第１段階及び第２段階の反応時間は通
常、３０分乃至４８時間であり、好適には第１段階の反
応においては、５時間乃至２４時間であり、第２段階の
反応においては３０分乃至２時間である。第１段階及び
第２段階の反応温度は特に限定はないが、通常、０℃乃
至６０℃であり、好適には第１段階の反応においては室
温付近であり、第２段階の反応においては０℃乃至２０
℃である。
として、塩基を用いることができる。その塩基として
は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチ
ルアニリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢ
Ｕ、ＤＢＮなどの有機アミンをあげることができるが、
好適にはトリエチルアミンのような第３級アミンであ
る。第２段階の加水分解反応に用いる塩基としては、特
に限定はないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素
塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩などがあげられ、好適には、アルカリ金属炭酸
水素塩である。第１段階及び第２段階の反応時間は通
常、３０分乃至４８時間であり、好適には第１段階の反
応においては、５時間乃至２４時間であり、第２段階の
反応においては３０分乃至２時間である。第１段階及び
第２段階の反応温度は特に限定はないが、通常、０℃乃
至６０℃であり、好適には第１段階の反応においては室
温付近であり、第２段階の反応においては０℃乃至２０
℃である。
【００１６】本発明の目的複合体は、反応終了後、例え
ば、以下のような方法により、処理することにより得る
ことができる。すなわち、得られた複合体を含む溶液
を、自然透析および電気透析を適宜組み合わせることに
より、有機溶剤、未反応の化合物（１）、無機塩などを
除去し、凍結乾燥することにより得られる。こうして得
られた複合体は、さらに、水、燐酸緩衝液などに、溶解
し、限外濾過や、ゲル濾過などの分子篩クロマトを行な
うことにより、精製することができる。さらに、イオン
交換クロマトにより塩交換することもできる。
ば、以下のような方法により、処理することにより得る
ことができる。すなわち、得られた複合体を含む溶液
を、自然透析および電気透析を適宜組み合わせることに
より、有機溶剤、未反応の化合物（１）、無機塩などを
除去し、凍結乾燥することにより得られる。こうして得
られた複合体は、さらに、水、燐酸緩衝液などに、溶解
し、限外濾過や、ゲル濾過などの分子篩クロマトを行な
うことにより、精製することができる。さらに、イオン
交換クロマトにより塩交換することもできる。
【００１７】次に、実施例と製剤例を挙げて、本発明を
更に具体的に説明する。なお、各実施例の化合物のＵＶ
スペクトルは水に溶解して測定し、核磁気共鳴スペクト
ルは、化合物をｄ6-ジメチルスルフォキシドに溶解し
て、２７０ＭＨｚで測定し、赤外吸収スペクトルは、Ｋ
Ｂｒを用いて測定した。なお、−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ
−の値は、５’−Ｏ−（アミノアシル）−５−フルオロ
ウリジンの２５４ｎｍにおける吸光度を用いて、計算し
た。
更に具体的に説明する。なお、各実施例の化合物のＵＶ
スペクトルは水に溶解して測定し、核磁気共鳴スペクト
ルは、化合物をｄ6-ジメチルスルフォキシドに溶解し
て、２７０ＭＨｚで測定し、赤外吸収スペクトルは、Ｋ
Ｂｒを用いて測定した。なお、−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ
−の値は、５’−Ｏ−（アミノアシル）−５−フルオロ
ウリジンの２５４ｎｍにおける吸光度を用いて、計算し
た。
【００１８】
【実施例】（実施例１） ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体（分子量約
５６００） 1.60g(6mmole)を、水素化カルシウムを加え
て蒸留した無水 N- メチルピロリドン 30ml に溶解して
おき、5'-O- （3-アミノプロピオニル- β- アラニル）
-5- フルオロウリジン塩酸塩（β-Ala-FUR） 2.22g(6mm
ole)を加え、撹拌下、トリエチルアミン1.66ml(12mmol
e) を滴下した。窒素気流中下、室温にて、５時間撹拌
後、一夜放置した。氷冷下、反応液に水 60ml を加え、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に添加し、pHを6.
5-7.0 に保ちながら、30分間撹拌した。この溶液を、５
℃にて、２４時間透析後、凍結乾燥し、目的化合物 4.7
3gを白色粉末として得た。−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−：
０．３２９ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体
の単位構造１モル当たりのＵＶ吸収：８７００（２５４
ｎｍ）なお、核磁気共鳴スペクトルを図１に、赤外吸収
スペクトルを図２に示した。
５６００） 1.60g(6mmole)を、水素化カルシウムを加え
て蒸留した無水 N- メチルピロリドン 30ml に溶解して
おき、5'-O- （3-アミノプロピオニル- β- アラニル）
-5- フルオロウリジン塩酸塩（β-Ala-FUR） 2.22g(6mm
ole)を加え、撹拌下、トリエチルアミン1.66ml(12mmol
e) を滴下した。窒素気流中下、室温にて、５時間撹拌
後、一夜放置した。氷冷下、反応液に水 60ml を加え、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に添加し、pHを6.
5-7.0 に保ちながら、30分間撹拌した。この溶液を、５
℃にて、２４時間透析後、凍結乾燥し、目的化合物 4.7
3gを白色粉末として得た。−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−：
０．３２９ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体
の単位構造１モル当たりのＵＶ吸収：８７００（２５４
ｎｍ）なお、核磁気共鳴スペクトルを図１に、赤外吸収
スペクトルを図２に示した。
【００１９】（実施例２） ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体（分子量約
５６００） 532mg(2mmole)を、水素化カルシウムを加え
て蒸留した無水 N- メチルピロリドン 10ml に溶解して
おき、5'-O- （6-アミノカプロイル）-5- フルオロウリ
ジン塩酸塩（ε-Acp-FUR） 824mg(2mmole)を加え、撹拌
下、トリエチルアミン 0.55ml(4mmole)を滴下した。窒
素気流中下、室温にて、５時間撹拌後、一夜放置した。
氷冷下、反応液に水 20ml を加え、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を用いて、pHを6.5-7.0 に保ちながら、30分
間撹拌した。この溶液を、５℃にて、３０時間透析した
後、凍結乾燥し、目的の化合物 1.51gを白色粉末として
得た。−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−：０．３２５ジビニル
エ−テル−無水マレイン酸共重合体の単位構造１モル当
たりのＵＶ吸収：７６００（２５４ｎｍ）なお、核磁気
共鳴スペクトルを図３に、赤外吸収スペクトルを図４に
示した。
５６００） 532mg(2mmole)を、水素化カルシウムを加え
て蒸留した無水 N- メチルピロリドン 10ml に溶解して
おき、5'-O- （6-アミノカプロイル）-5- フルオロウリ
ジン塩酸塩（ε-Acp-FUR） 824mg(2mmole)を加え、撹拌
下、トリエチルアミン 0.55ml(4mmole)を滴下した。窒
素気流中下、室温にて、５時間撹拌後、一夜放置した。
氷冷下、反応液に水 20ml を加え、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を用いて、pHを6.5-7.0 に保ちながら、30分
間撹拌した。この溶液を、５℃にて、３０時間透析した
後、凍結乾燥し、目的の化合物 1.51gを白色粉末として
得た。−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−：０．３２５ジビニル
エ−テル−無水マレイン酸共重合体の単位構造１モル当
たりのＵＶ吸収：７６００（２５４ｎｍ）なお、核磁気
共鳴スペクトルを図３に、赤外吸収スペクトルを図４に
示した。
【００２０】（実施例３） ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体（分子量約
５６００）1.60g(6mmole) を、水素化カルシウムを加え
て蒸留した無水 N- メチルピロリドン 30ml に溶解して
おき、5'-O- （12- アミノドデカノイル）-5- フルオロ
ウリジン塩酸塩（12-Add-FUR） 3.92g(7.9mmole)を加
え、撹拌下、トリエチルアミン 1.66ml(12mmole)を滴下
した。窒素気流中下、室温にて、５時間撹拌後、一夜放
置した。氷冷下、反応液に水 60ml を加え、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を用いて、pHを6.5-7.0 に保ちなが
ら、30分間撹拌した。この溶液を、５℃にて、２４時間
（外液は３ｌ、２度交換）透析後、凍結乾燥し、目的の
化合物 5.26g を白色粉末として得た。
５６００）1.60g(6mmole) を、水素化カルシウムを加え
て蒸留した無水 N- メチルピロリドン 30ml に溶解して
おき、5'-O- （12- アミノドデカノイル）-5- フルオロ
ウリジン塩酸塩（12-Add-FUR） 3.92g(7.9mmole)を加
え、撹拌下、トリエチルアミン 1.66ml(12mmole)を滴下
した。窒素気流中下、室温にて、５時間撹拌後、一夜放
置した。氷冷下、反応液に水 60ml を加え、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を用いて、pHを6.5-7.0 に保ちなが
ら、30分間撹拌した。この溶液を、５℃にて、２４時間
（外液は３ｌ、２度交換）透析後、凍結乾燥し、目的の
化合物 5.26g を白色粉末として得た。
【００２１】この粉末 0.96gを、水 130mlにとかし、マ
イクロアシライザ−（旭化成社製Ｇ−３）を用いて、氷
冷下、４時間脱塩した。この溶液に、水を加え、約300m
lとした後、一部をとり凍結乾燥し、白色粉末63.8mgを
得た。残りの溶液は、氷冷下、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を用いて、pH 7.2とした後、凍結乾燥し、白色粉
末1.129gを得た。−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−：０．３４
３ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体の単位構
造１モル当たりのＵＶ吸収：８０００（２５４ｎｍ）な
お、核磁気共鳴スペクトルを図５に、赤外吸収スペクト
ルを図６に示した。
イクロアシライザ−（旭化成社製Ｇ−３）を用いて、氷
冷下、４時間脱塩した。この溶液に、水を加え、約300m
lとした後、一部をとり凍結乾燥し、白色粉末63.8mgを
得た。残りの溶液は、氷冷下、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を用いて、pH 7.2とした後、凍結乾燥し、白色粉
末1.129gを得た。−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−：０．３４
３ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体の単位構
造１モル当たりのＵＶ吸収：８０００（２５４ｎｍ）な
お、核磁気共鳴スペクトルを図５に、赤外吸収スペクト
ルを図６に示した。
【００２２】（実施例４） ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体（分子量約
５６００） 133mg(0.5mmole)を、水素化カルシウムを加
えて蒸留した無水 N- メチルピロリドン3ml に溶解して
おき、5'-O- （16- アミノヘキサデカノイル）-5- フル
オロウリジン塩酸塩（16-Ahd-FUR）(9) 276mg(0.5mmol
e) を加え、撹拌下、トリエチルアミン 0.14ml(1mmole)
を滴下した。窒素気流中下、室温にて、５時間撹拌
後、一夜放置した。氷冷下、反応液に水 5mlを加え、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて、pHを 6.5〜7.0
に保ちながら、30分間撹拌した。この溶液を、５℃に
て、９６時間（外液は３ｌ、２度交換）透析した後、凍
結乾燥し、目的の化合物 360mgを白色粉末として得た。
−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−：０．３２２ジビニルエ−テ
ル−無水マレイン酸共重合体の単位構造１モル当たりの
ＵＶ吸収：７９００（２５４ｎｍ）その核磁気共鳴スペ
クトルを図７に、赤外吸収スペクトルを図８に示した。
５６００） 133mg(0.5mmole)を、水素化カルシウムを加
えて蒸留した無水 N- メチルピロリドン3ml に溶解して
おき、5'-O- （16- アミノヘキサデカノイル）-5- フル
オロウリジン塩酸塩（16-Ahd-FUR）(9) 276mg(0.5mmol
e) を加え、撹拌下、トリエチルアミン 0.14ml(1mmole)
を滴下した。窒素気流中下、室温にて、５時間撹拌
後、一夜放置した。氷冷下、反応液に水 5mlを加え、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて、pHを 6.5〜7.0
に保ちながら、30分間撹拌した。この溶液を、５℃に
て、９６時間（外液は３ｌ、２度交換）透析した後、凍
結乾燥し、目的の化合物 360mgを白色粉末として得た。
−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−：０．３２２ジビニルエ−テ
ル−無水マレイン酸共重合体の単位構造１モル当たりの
ＵＶ吸収：７９００（２５４ｎｍ）その核磁気共鳴スペ
クトルを図７に、赤外吸収スペクトルを図８に示した。
【００２３】（製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の複合体、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填して、単位カプセルを製造し、それを洗浄後、乾燥
して、ハードカプセル剤を得た。 （製剤例２）錠剤 100 mgの実施例１の複合体、0.2 mgのコロイド性二酸化
珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結
晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg のラク
ト−スを混合し、打錠して、錠剤を得た。尚、所望によ
り、剤皮を塗布した。 （製剤例３）注射剤 1.5 重量% の実施例１の複合体を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用蒸留水で一定
容量にした後、滅菌して注射剤を得た。 （製剤例４）懸濁剤 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の複合体、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを混合して、均一に懸濁
し、懸濁剤を得た。
粉末状の実施例１の複合体、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填して、単位カプセルを製造し、それを洗浄後、乾燥
して、ハードカプセル剤を得た。 （製剤例２）錠剤 100 mgの実施例１の複合体、0.2 mgのコロイド性二酸化
珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結
晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg のラク
ト−スを混合し、打錠して、錠剤を得た。尚、所望によ
り、剤皮を塗布した。 （製剤例３）注射剤 1.5 重量% の実施例１の複合体を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用蒸留水で一定
容量にした後、滅菌して注射剤を得た。 （製剤例４）懸濁剤 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の複合体、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを混合して、均一に懸濁
し、懸濁剤を得た。
【００２４】
【発明の効果】実施例１乃至４の複合体は、Ｐ３８８白
血病細胞移植のマウスを用いた抗腫瘍試験において、優
れた延命効果を示した。また、本発明の複合体は、癌組
織に対して集積性を示し、徐放性に優れているため、本
発明により製造される複合体は、腫瘍性疾患を対象とす
る抗腫瘍剤として人を含む温血動物に対して有用であ
る。その投与形態としては、静脈内注射、皮下注射、筋
肉内注射、座剤などによる非経口投与法、あるいは錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、などによる経口投与法
が挙げられる。その成人に対する投与量は対象疾患、投
与経路および投与回数、期間などによって異なるが、通
常は１日０．０１乃至５ｇを１回または数回に分けて投
与する。また、他の制がん剤、例えば５Ｆｕ、Ａｒａ
Ｃ、ＡＣＮＵ、ＢＣＮＵなどのニトロソウレア系の薬
剤、シスプラチン、ダウノマイシン、アドリアマイシ
ン、マイトマイシンＣまたはエトポシドなどと併用して
もよい。更に、本発明により製造される複合体は任意慣
用の方法で投与用に調製することができる。
血病細胞移植のマウスを用いた抗腫瘍試験において、優
れた延命効果を示した。また、本発明の複合体は、癌組
織に対して集積性を示し、徐放性に優れているため、本
発明により製造される複合体は、腫瘍性疾患を対象とす
る抗腫瘍剤として人を含む温血動物に対して有用であ
る。その投与形態としては、静脈内注射、皮下注射、筋
肉内注射、座剤などによる非経口投与法、あるいは錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、などによる経口投与法
が挙げられる。その成人に対する投与量は対象疾患、投
与経路および投与回数、期間などによって異なるが、通
常は１日０．０１乃至５ｇを１回または数回に分けて投
与する。また、他の制がん剤、例えば５Ｆｕ、Ａｒａ
Ｃ、ＡＣＮＵ、ＢＣＮＵなどのニトロソウレア系の薬
剤、シスプラチン、ダウノマイシン、アドリアマイシ
ン、マイトマイシンＣまたはエトポシドなどと併用して
もよい。更に、本発明により製造される複合体は任意慣
用の方法で投与用に調製することができる。
【００２５】また、本発明の５−フルオロウリジン−高
分子複合体は、医薬に用いられる組成物を製造するため
に使用される。注射用組成物は単位投与量アンプルまた
は多投与量容器中で提供され、懸濁化剤、安定化剤、分
散剤のような添加剤を含んでいてもよく、通常は使用す
る前に適当な溶媒、例えば発熱物質を含まない滅菌水性
媒体で再溶解せしめる粉末であってもよい。このような
製剤は例えば、薬としてバイアルに分注し、水を加えて
凍結乾燥することによって調製される。更に経口用組成
物は投与に適当な量の５−フルオロウリジン−高分子複
合体を含有する錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤などによって提供される。
分子複合体は、医薬に用いられる組成物を製造するため
に使用される。注射用組成物は単位投与量アンプルまた
は多投与量容器中で提供され、懸濁化剤、安定化剤、分
散剤のような添加剤を含んでいてもよく、通常は使用す
る前に適当な溶媒、例えば発熱物質を含まない滅菌水性
媒体で再溶解せしめる粉末であってもよい。このような
製剤は例えば、薬としてバイアルに分注し、水を加えて
凍結乾燥することによって調製される。更に経口用組成
物は投与に適当な量の５−フルオロウリジン−高分子複
合体を含有する錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤などによって提供される。
【図１】実施例１の複合体の核磁気共鳴スペクトル
【図２】実施例１の複合体の赤外吸収スペクトル
【図３】実施例２の複合体の核磁気共鳴スペクトル
【図４】実施例２の複合体の赤外吸収スペクトル
【図５】実施例３の複合体の核磁気共鳴スペクトル
【図６】実施例３の複合体の赤外吸収スペクトル
【図７】実施例４の複合体の核磁気共鳴スペクトル
【図８】実施例４の複合体の赤外吸収スペクトル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｆ 216/12 Ｃ０８Ｆ 216/12 222/06 222/06 //(Ｃ０８Ｆ 222/06 216:16） (72)発明者 小林 知雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 平野 隆 茨城県つくば市松代４丁目406棟304号 (72)発明者 大箸 信一 茨城県つくば市吾妻４丁目104棟302号 (72)発明者 田中 芳雄 茨城県つくば市松代５丁目722棟１号 審査官 佐藤 邦彦 (56)参考文献 特開 昭63−22803（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−2193（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−32200（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−61494（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−32172（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08F 8/30 A61K 47/48 C08F 8/12 C08F 216/12 C08F 222/06
Claims (6)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、ｎは１０乃至３０の整数を示す。）を有するジ
ビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体に、一般式 【化２】 （式中、ｍは１乃至１９の整数を示す。）で表わされる
化合物を反応させて、残存する酸無水物部分を加水分解
して得られる一般式 【化３】 および 【化４】 （上記式中、ｍは前述のものと同意義を示す。）を有す
る単位構造群から選ばれる単位構造を有し、−ＣＯＮＨ
−／−ＣＯＯ−が０．０１乃至１．０である５−フルオ
ロウリジン−高分子複合体およびその塩。 - 【請求項２】平均分子量が６０００乃至２６０００であ
る請求項１の５−フルオロウリジン−高分子複合体およ
びその塩。 - 【請求項３】−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−が０．１乃至
０．４である請求項１の５−フルオロウリジン−高分子
複合体およびその塩。 - 【請求項４】ｎが１８乃至２３の整数である請求項１の
５−フルオロウリジン−高分子複合体およびその塩。 - 【請求項５】ｍが５乃至１５の整数である請求項１の５
−フルオロウリジン−高分子複合体およびその塩。 - 【請求項６】請求項１に記載の複合体を有効成分とする
抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3123335A JP3069646B2 (ja) | 1991-05-28 | 1991-05-28 | ５−フルオロウリジン−高分子複合体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3123335A JP3069646B2 (ja) | 1991-05-28 | 1991-05-28 | ５−フルオロウリジン−高分子複合体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04351607A JPH04351607A (ja) | 1992-12-07 |
| JP3069646B2 true JP3069646B2 (ja) | 2000-07-24 |
Family
ID=14858016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3123335A Expired - Lifetime JP3069646B2 (ja) | 1991-05-28 | 1991-05-28 | ５−フルオロウリジン−高分子複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3069646B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378456A (en) * | 1993-03-25 | 1995-01-03 | American Cyanamid Company | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions |
| US6315987B1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-11-13 | Isp Investments Inc. | Polymeric delivery and release systems for oral care actives |
-
1991
- 1991-05-28 JP JP3123335A patent/JP3069646B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04351607A (ja) | 1992-12-07 |
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