CN103502319B - 包含含有硼酸化合物的嵌段共聚物的医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种医药组合物。本发明的医药组合物是包含嵌段共聚物的医药组合物，该嵌段共聚物具有亲水性片段、疏水性片段和经由含有杂环结构的接头部与该疏水性片段的侧链结合的硼酸化合物，该杂环的环状骨架具有源自该硼酸化合物的硼原子、与该硼原子结合的选自氧原子和氮原子中的原子X、和与该原子X结合的碳原子，该嵌段共聚物还具有与该碳原子结合的有机基团，该有机基团含有作为保护由该硼原子与该原子X结合得到的硼酸酯键和／或硼酰胺键的结构的芳香族基团或环状烷基。

Description

包含含有硼酸化合物的嵌段共聚物的医药组合物
技术领域
本发明涉及一种包含含有以万珂（Velcade）（注册商标，通用名为硼替佐米（Bortezomib））为代表的硼酸化合物的嵌段共聚物的医药组合物。
背景技术
期待硼酸化合物在各种医疗用途中使用。例如，硼替佐米通过抑制分解细胞中不需要的蛋白质的酶（蛋白酶体）的功能并抑制NF-κB的活化，抑制骨髓瘤细胞的增殖，作为强力抗癌剂而广为人知。所谓蛋白酶体，是指用于分解结构有异常的蛋白质或多余的蛋白质的生物体机构。关于癌细胞，细胞增殖速度与正常细胞相比非常快，蛋白合成也比正常细胞更活跃地进行，结果结构异常的蛋白质的合成量也增加。因此，通过硼替佐米抑制蛋白酶体的功能，使异常蛋白质的细胞内浓度增加。而且，NF-κB的活化对肿瘤细胞的生存、增殖、浸润发挥重要作用。NF-κB通常以结合有作为其抑制蛋白的IκBα的状态而作为非活性体存在。通过IκBα被蛋白酶体分解而引起NF-κB活化。硼替佐米通过抑制蛋白酶体的功能而抑制NF-κB的活化。通过硼替佐米所引起的这些现象能够使癌细胞功能减退，并使细胞死亡。然而，由于蛋白酶体也存在于正常细胞中，故而硼替佐米具有较强的副作用。作为副作用，例如报告有：骨髓抑制、肺损伤、肿瘤溶解综合征、消化器官损伤、末梢神经损伤、肺炎、心血管损伤等。
本发明的发明者从降低药物的副作用并且提高药效的观点出发，进行利用聚合物胶束（polymermicelle）的药物传递系统（DDS，DrugDeliverySystem）的开发。该DDS的目标之一在于，实现利用胶束化使药物缓释化，换而言之，实现在生理条件下药物在胶束内的稳定保持，由此防止血液的药物浓度急剧上升并避免副作用的产生。
然而，尚未获得可在生理条件下充分稳定地保持硼替佐米这样的硼酸化合物的聚合物胶束和适合形成该聚合物胶束的嵌段共聚物。此外，作为关于硼酸化合物的现有技术，有如下文献。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开专利第96/13266号小册子
专利文献2：美国专利第5780454号
专利文献3：国际公开专利第2010/019718号小册子
专利文献4：美国专利公开公报2010/0247669A1
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的主要目的在于，提供一种可用作医药组合物并且可在生理条件下稳定地保持硼替佐米这样的硼酸化合物的聚合物胶束、和适合形成该聚合物胶束的嵌段共聚物组合物。
用于解决课题的方法
本发明的发明者发现，如果使硼酸化合物经由特定的化学结构结合于嵌段共聚物的疏水性片段上，则胶束化的硼酸化合物在生理条件下的稳定保持性就会大幅提高，从而完成了本发明。即，本发明提供一种医药组合物，其包含具有亲水性片段、疏水性片段和经由含有杂环结构的接头部与该疏水性片段的侧链结合的硼酸化合物的嵌段共聚物，且该杂环的环状骨架具有源自该硼酸化合物的硼原子、与该硼原子结合且选自氧原子和氮原子中的原子X和与该原子X结合的碳原子，该嵌段共聚物还具有与该碳原子结合的有机基团，该有机基团含有芳香族基团或环状烷基，该芳香族基团或环状烷基作为保护由该硼原子与该原子X结合得到的硼酸酯键和／或硼酰胺键的结构。
发明的效果
根据本发明，能够提高聚合物胶束型DDS在生理条件下的硼酸化合物的稳定保持性。
附图说明
图1为表示由实施例1、实施例2和比较例1的嵌段共聚物组合物所形成的聚合物胶束组合物的药物释放试验的结果的图表。
图2为表示进行了由实施例2的嵌段共聚物组合物所形成的聚合物胶束组合物或硼替佐米水溶液给药的大鼠的血浆中的硼替佐米浓度的图表。
图3A为表示分别进行了由实施例1的嵌段共聚物组合物所形成的聚合物胶束组合物、硼替佐米水溶液和对照溶液给药的小鼠的给药7日后的肿瘤体积相对于给药日的肿瘤体积的相对值的条形图。
图3B为表示分别进行了由实施例1的嵌段共聚物组合物所形成的聚合物胶束组合物、硼替佐米水溶液和对照溶液给药的小鼠的给药7日后的体重相对于给药日的体重的相对值的条形图。
具体实施方式
A.医药组合物
本发明的医药组合物含有具有亲水性片段、疏水性片段和经由含有杂环结构的接头部与该疏水性片段的侧链结合的硼酸化合物的嵌段共聚物。该嵌段共聚物通过在接头部具有保护与硼酸化合物的键的特定化学结构，例如，能够以聚合物胶束的形态，在生理条件下稳定地保持硼酸化合物。
具体而言，上述杂环的环状骨架具有源自硼酸化合物的硼原子、与该硼原子结合且选自氧原子和氮原子中的原子X、和与该原子X结合的碳原子，在该碳原子上结合有有机基团，该有机基团含有芳香族基团或环状烷基作为保护由该硼原子与该原子X结合得到的硼酸酯键和／或硼酰胺键的结构。
更具体而言，上述杂环的环状骨架具有源自硼酸化合物的硼原子、与该硼原子结合且分别独立选自氧原子和氮原子中的原子X1和X2、与该原子X1结合的碳原子、与该原子X2结合的碳原子，在与该原子X1结合的碳原子和与原子X2结合的碳原子中的至少一个结合有有机基团，该有机基团含有芳香族基团或环状烷基作为保护由该硼原子与原子X1和X2的结合得到的硼酸酯键和／或硼酰胺键的结构。
在本发明的优选实施方式中，上述杂环结构可由下述化学结构（I）或（II）表示。
其中，
B为源自上述硼酸化合物的上述硼原子，
R1、R2、R3和R4中的至少1个为上述有机基团，
X1和X2分别独立，为氧原子或氮原子，
R5和R6分别独立，为氢或具有1～6个碳原子的有取代基或无取代基的烷基，但是，R5和R6在X1和X2为氧原子时分别不存在，
L1为-(CH2)p1-（其中，p1为0～5的整数）
L2为-(CH2)p2-M-(CH2)p3-（其中，M为CH或N，p2和p3分别独立，为0～2的整数）。
如上所述，R1、R2、R3和R4中的至少1个是含有作为保护硼酸酯键和／或硼酰胺键的结构（以下，有时简称为“保护结构”）的芳香族基团或环状烷基的有机基团。希望作为该保护结构的芳香族基团或环状烷基，在R1、R2、R3和R4中的至少1个中，接近于构成上述杂环的环状骨架的碳原子而配置。具体而言，该保护结构优选经由1～4个原子或直接与构成上述杂环的环状骨架的碳原子结合，更优选经由1个或2个原子或直接结合，更加优选经由1个原子或直接结合。更具体而言，该保护结构中的芳香族环（源自上述芳香族基团的芳香族环）或环烷基环（源自上述环状烷基的环烷基环）优选经由1～4个原子或直接与构成上述杂环的环状骨架的碳原子结合，更优选经由1个或2个原子或直接结合，更加优选经由1个原子或直接结合。通过将体积较大的环结构接近于硼酸酯键和／或硼酰胺键而配置，可适当地提高硼酸化合物的稳定保持性。
作为上述芳香族基团的具体例，可列举：苯基、苄基、萘基、蒽基、联苯基、三苯基。另外，作为上述环状烷基的具体例，可举出具有3～10个碳原子的环烷基。多个（例如，2个或3个）环烷基也可相连结。这些芳香族基团和环状烷基也可取代有任意适当的取代基。作为该取代基的具体例，可列举：烷基（更详细而言，为具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷基）、卤素、氰基、甲酰基、羧基、氨基、烷氧基羰基、酰胺基、硅烷氧基、三(烷基)硅烷氧基和硅烷氨基。芳香族基团优选为苯基、苄基。环状烷基优选为环戊基、环己基。
上述保护结构优选在R1、R2、R3和R4中含有2个以上。在一个实施方式中，R1和R2中的任一个与R3和R4中的任一个均为芳香族基团（例如，苯基或苄基）。
R1、R2、R3和R4中不含有保护结构的基团分别独立，可为具有1～16个、例如1～12个、例如1～8个、或例如1～4个碳原子的直链状或支链状烷基。另外，R1、R2、R3和R4中不含有保护结构的基团，关于除上述化学结构（I）的R1以外的基团也可为氢原子，但就强化硼酸酯键和／或硼酰胺键的保护的观点而言，优选为具有1个以上碳原子的直链状烷基或具有3个以上碳原子的支链状烷基。此外，关于化学结构（I）中的R1，所谓上述芳香族基团、环状烷基和直链状或支链状烷基是指源自这些基团的残基。
X1和X2分别独立地选自氧原子或氮原子中，并与硼原子结合而形成硼酸酯键或硼酰胺键。由于氮的价电子较氧的价电子更容易进入硼原子的空的p轨道，所以硼酰胺键较硼酸酯键稳定度更高，就硼酸化合物的稳定保持性的观点而言，可认为其较为有利。
R5和R6在X1和／或X2为氮原子时，分别独立，为氢或具有1～6个碳原子的有取代基或无取代基的烷基。作为该取代基，可列举：卤素、氰基、甲酰基、羧基、氨基、烷氧基羰基、酰胺基、硅烷氧基、三(烷基)硅烷氧基和硅烷氨基。
L1为-(CH2)p1-，其中，p1优选为0或1。另外，L2为-(CH2)p2-M-(CH2)p3-，其中，M为CH或N，p2和p3优选分别独立，为0或1。
在本发明的更优选的实施方式中，上述杂环结构为选自下述化学结构（III）～（V）中的至少1种。
其中，化学结构（III）～（V）中的B、R1～R6、X1和X2分别如上述化学结构（I）或（II）中所规定的那样。
上述嵌段共聚物中的亲水性片段由亲水性聚合物链构成。作为亲水性聚合物，可采用任意适当的亲水性聚合物。作为该亲水性聚合物的具体例，可列举：聚乙二醇、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚氨基酸、聚苹果酸或它们的衍生物。作为多糖的具体例，可列举：淀粉、葡聚糖、果聚糖、半乳聚糖等。优选为聚乙二醇。其原因在于：市售有末端具有各种官能团的末端反应性聚乙二醇，而且，市售有各种分子量的聚乙二醇，因此可容易地获得具有符合目标的特性的聚乙二醇。
上述嵌段共聚物中的疏水性片段由疏水性聚合物链构成。作为疏水性聚合物，可采用任意适当的疏水性聚合物。作为该疏水性聚合物的具体例，可列举：聚谷氨酸、聚天冬氨酸、或者其酯或酰胺衍生物等的聚氨基酸链。这样的酯或酰胺衍生物能够通过使具有疏水性有机基团的对应的羟基化合物或氨基化合物与聚谷氨酸或聚天冬氨酸的反应性衍生物（例如，酯）进行反应而形成。作为疏水性有机基团的具体例，可列举：具有1～6个碳原子的烷基苯基、胆固醇、具有8～18个碳原子的烷基。作为衍生物的具体例，可列举：聚(β-烷基天冬氨酸酯-共-天冬氨酸)、聚(β-烯丙基天冬氨酸酯-共-天冬氨酸)、聚(β-芳烷基天冬氨酸酯-共-天冬氨酸)、聚(γ-烷基谷氨酸酯-共-谷氨酸)、聚(γ-芳烷基谷氨酸酯-共-谷氨酸)、聚(β-烷基天冬酰胺-共-天冬氨酸)、聚(γ-芳烷基谷氨酰胺-共-谷氨酸)、聚(β-苄基-L-天冬氨酸酯)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)。
在R1、R2、R3和R4的基团中的一个含有保护结构时，上述保护结构向疏水性片段侧链的导入比例，例如可为50%以上，例如可为60%以上，例如可为70%以上，或者例如可为90%以上。在R1、R2、R3和R4的基团中的2个以上含有保护结构时，根据由含有这样体积较大的结构导致的空间位阻的增加，该导入比例也可调整为小于50%、例如小于40%、或例如小于30%。可以认为通过保护结构的导入，使与硼酸化合物的键附近的空间位阻增加，由此抑制由该键的切断所引起的水分子向该键的接近，可提高生理条件下的硼酸化合物的稳定保持性。此外，即便导入链状结构代替上述保护结构，也无法显著提高硼酸化合物的稳定保持性。
在一个实施方式中，上述嵌段共聚物是由下述式（1）或（2）表示。此外，本说明书中“嵌段共聚物”也包含该嵌段共聚物的药学上可接受的盐。
在式（1）和（2）中，R7分别独立，为氢原子、甲基、可具有取代基的直链状、支链状或环状的C1～C12烷基。作为取代基，可列举：缩醛化甲酰基、氰基、甲酰基、羧基、氨基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C7酰胺基、相同或不同的三(C1～C6烷基)硅烷氧基、硅烷氧基、硅烷氨基、马来酰亚胺基、硫醇基、羟基和活性酯基。这样的取代基也可被任意适当的保护基保护。R8为氢原子、饱和或不饱和的C1～C30脂肪族羰基、C6～C30芳基羰基。R9在每个重复单元分别独立，为羟基、氨基、酰胺基、羧基、羧酸酯（例如，苄酯或C1～C6烷基酯）。R10为羟基、饱和或不饱和的C1～C30脂肪族氧基、C6～C30芳基-低碳烷氧基。L3和L4分别独立，为连接基团。m表示5～20,000的整数，n表示2～5,000的整数，x表示0～5,000的整数（其中，x小于n），y1表示0～5的整数，y2表示1～5的整数。W为上述化学结构（I）或（II）所表示的杂环结构。Q为硼酸化合物的残基。*标记表示单键或2价的连接基团。另外，硼酸化合物的详情和向嵌段共聚物的导入方法在下文中进行说明。
m优选为5～20,000的整数，更加优选为10～5,000的整数，特别优选为40～500的整数。n优选为2～5,000的整数，更优选为10～100的整数，更加优选为20～80的整数，特别优选为30～50的整数，最优选为约40的整数。因此，在本说明书中，“聚(聚合物)”的用语包含所谓“低聚(低聚物)”。另外，这些数值是指分子量分布的平均值（峰值）。
x规定嵌段共聚物的疏水性片段侧链上的硼酸化合物向嵌段共聚物的导入比例。如上所述，x优选为0～5,000的整数（但小于n）。在x不为0时，各个重复单元的排列可为无规，可为交替，也可为嵌段，还可为它们的组合。n-x相对于n的比例（即，硼酸化合物导入疏水性片段的侧链中的比例）在R1、R2、R3和R4中的一种含有上述保护结构时，为例如50%以上、例如60%以上、例如70%以上、或例如90%以上，在R1、R2、R3和R4中的2种以上含有上述保护结构时也可为小于50%，例如小于40%、或例如小于30%。
上述连接基团L3和L4只要能够连接亲水性片段（例如，聚乙二醇链）与疏水性片段（例如，聚氨基酸链），则可采用任意适当的连接基团。作为上述连接基团L3的具体例，可举出-(CH2)b-NH-。其中，b为1～5的整数。作为上述连接基团L4的具体例，可举出-(CH2)c-CO-。其中，c为1～5的整数。
W优选选自上述化学结构（III）～（V）所表示的杂环结构中。W在每个重复单元中也可独立选择。
例如，在W为上述化学结构（I）时，*标记可为单键。另外，例如，在W为化学结构（II）时，*标记可为2价的连接基团。作为该2价的连接基团，可举出也可含有酰胺键、酯键、醚键等的碳原子数0～5的2价连接基团。更具体而言，可列举：-(CH2)d-、-NHCO-、-CONH-、-COO-、-O-、-CO-或它们的组合。其中，d为1～5的整数，优选为1或2。
上述硼酸化合物可为具有硼酸基团的任意适当的化合物。代表性的硼酸化合物由下述式（3）表示：
其中，R11为氢原子、具有1～16个碳原子的直链状或支链状烷基、芳香族基团，优选为氢原子、苄基、苯基，更优选为苄基。环A为杂环。作为杂环的具体例，可列举：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚烯基（indolenyl）、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基或八氢异喹啉基、氮杂环辛间四烯基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基(酰)基、噻嗯基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噻噁基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、增啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲绕啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基或噁唑啉基。优选为吡嗪基。
特别优选的硼酸化合物为硼替佐米（式（3）中的R11为苄基，环A为吡嗪基）。根据本发明，通过硼酸化合物经由具有上述保护结构的接头部与嵌段共聚物结合，可显著提高生理条件下的硼酸化合物的保持性。其结果为，针对已知在硼酸化合物中也具有较大的副作用的硼替佐米，降低其副作用的效果较大，故而本发明的优势变得显著。
以下，说明经由含有上述化学结构（III）所表示的杂环结构的接头部向具有亲水性片段和疏水性片段的嵌段共聚物的疏水性片段的侧链中导入硼酸化合物的方法。简而言之，作为一例，说明向亲水性片段为聚乙二醇且疏水性片段为聚谷氨酸的嵌段共聚物中导入硼替佐米的方法。硼替佐米的导入根据下述反应流程进
首先，通过任意适当的方法获得化合物1。此外，化合物1中的Z为任意适当的保护基。使化合物1与苯乙基硼酸进行脱水反应，对化合物1的羟基进行保护而获得化合物2。其次，使聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物与化合物2进行反应。具体而言，通过聚谷氨酸嵌段的侧链的羧基与化合物2的氨基的反应而使水脱去。进而，通过碱处理而进行脱保护，获得共聚物3。最后，使共聚物3与硼替佐米进行脱水反应，获得具有硼酸酯键的保护结构的嵌段共聚物4（本发明的医药组合物中所含有的嵌段共聚物）。嵌段共聚物中的硼酸化合物（例如，硼替佐米）的导入比例例如为50%以上、例如60%以上、例如70%以上、或者例如90%以上。此外，在本说明书中，在共聚物的结构式的重复单元间表示的「/」是指该等重复单元的排列可为任意，例如可为无规、交替、嵌段或它们的组合。
B.聚合物胶束组合物
根据本发明的其它方面，可提供一种聚合物胶束组合物。本发明的聚合物胶束组合物含有上述A项记载的嵌段共聚物，可适合用作抗肿瘤性组合物。上述嵌段共聚物可在水溶液中缔合而合适地形成胶束粒子。胶束粒子的平均粒径例如为5nm～5μm，优选为5～500nm，更加优选为10～300nm。
实施例
以下，利用实施例进一步具体说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
[实施例1]
根据上述反应流程，经由含有化学结构（III）所表示的杂环结构的接头部向聚乙二醇与聚谷氨酸的嵌段共聚物中导入硼替佐米。以下，具体进行说明。
<1.化合物2的合成>
将化合物1（430mg、1.25mmol）溶解于THF（四氢呋喃）（10mL）中，并在分子筛4A和对甲苯磺酸·1水合物（50mg、0.26mmol）存在下，使其与苯乙基硼酸（376mg、0.25mmol）在室温进行反应。2小时后，利用TLC（薄层层析法）确认反应结束，并过滤分子筛后，将滤液减压浓缩。将所获得的残渣溶解于乙酸乙酯（50mL）中，并利用饱和碳酸氢钠水溶液（50mL×3）和饱和食盐水（50mL×3）进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。
利用硅胶柱层析法{洗脱液：己烷/乙酸乙酯=5/2（v/v）}对残渣进行纯化，获得无色油状物的化合物2（515mg、产率89.9%）。
1HNMR（CDCl3）δ:0.70（3H,s）,1.28（2H,t,J=8.0Hz）,1.46（3H,s）,1.48（3H,s）,2.84（2H,t,J=8.0Hz）,4.37（2H,d,J=5.9Hz）,5.06（1H,brs）,5.14（2H,s）,7.13-7.35（14H,m）
<2.嵌段共聚物3的合成>
将化合物2（515mg、1.13mmol）溶解于乙醇（20mL）中，在10%钯碳（50mg）存在下吹入氢气。反应结束后，过滤钯碳并将滤液减压浓缩。使其与另外合成的聚乙二醇与聚谷氨酸的嵌段共聚物（355mg，0.023mmol，聚乙二醇的平均分子量：10kDa，聚谷氨酸的平均聚合度：40，嵌段共聚物的平均分子量：15,200）在氩气环境下，在脱水DMF（二甲基甲酰胺）（5mL）中，使用N,N-二异丙基碳二酰亚胺（146μL，0.94mmol）和4-二甲氨基吡啶（114mg，0.93mmol）反应3天。反应后，使反应液在己烷与乙酸乙酯的混合溶剂（100mL）{己烷/乙酸乙酯=1/1（v/v）}中进行晶析，对析出的聚合物进行抽滤。使过滤收集的聚合物粉末分散于与上述相同的溶剂中并进行清洗和抽滤，再进行1次相同的操作，使所获得的聚合物粉末在室温减压干燥一夜。
利用0.5N氢氧化钠水溶液（3mL）处理所获得的聚合物，利用透析（截止分子量：1,000）处理去除碱后，添加0.5N盐酸水溶液（3mL）并直接继续进行透析处理。将酸去除后，回收聚合物水溶液，并进行冷冻干燥，获得结合有接头的嵌段共聚物3（520mg）。根据1HNMR光谱的解析，接头的导入数相对于嵌段共聚物1分子为29分子。
<3.嵌段共聚物组合物4的合成>
使所获得的嵌段共聚物3（100mg，4.83×10-3mmol）在氩气环境下溶解于脱水DMF（2mL）中，并在存在分子筛4A和对甲苯磺酸·1水合物（5.5mg，0.029mmol）的情况下，与硼替佐米（58.9mg，0.153mmol）在室温反应一昼夜。反应后，使反应液在己烷和乙酸乙酯的混合溶剂（50mL）{己烷/乙酸乙酯=1/1（v/v）}中进行晶析，并对析出的聚合物进行抽滤。使过滤收集的聚合物粉末分散于与上述相同的溶剂（50mL）中并进行清洗和抽滤，再将该操作进行1次，将所获得的聚合物粉末在室温减压干燥一夜，获得经由硼酸酯键保护结构结合有硼替佐米的嵌段共聚物组合物4（95mg）作为本发明的医药组合物。根据1HNMR光谱的解析，硼替佐米的导入数相对于嵌段共聚物1分子为29分子。
[比较例1]
通过使硼替佐米经由规定的接头部结合于聚乙二醇与聚天冬氨酸-β-苄酯的嵌段共聚物（1.72g，0.095mmol，聚乙二醇的平均分子量：10kDa，聚天冬氨酸的平均聚合度：40，嵌段共聚物的平均分子量：18,200）的天冬氨酸侧链上，获得如下所述嵌段共聚物组合物5（90mg）。根据1HNMR光谱的解析，硼替佐米的导入数相对于嵌段共聚物1分子为15分子。
[实施例2]
通过使硼替佐米经由规定的接头部结合于聚乙二醇与聚谷氨酸的嵌段共聚物（680mg，0.045mmol，聚乙二醇的平均分子量：10kDa，聚谷氨酸的平均聚合度：40，嵌段共聚物的平均分子量：15,200）的谷氨酸侧链上，获得如下所述嵌段共聚物组合物6（320mg）作为本发明的医药组合物。根据1HNMR光谱的解析，硼替佐米的导入数相对于嵌段共聚物1分子为9.5分子。
<药物释放试验>
1.样品溶液的制备
以实施例和比较例中获得的结合有硼替佐米的嵌段共聚物组合物成为1.0mg/mL的方式添加超纯水，在室温搅拌10分钟后，在冰水冷下进行10分钟超声波照射而形成样品溶液。
2.硼替佐米的含量测定
在样品溶液500μL中添加500μL的2.0N的NaOH（嵌段共聚物组合物浓度：0.5mg/mL，碱浓度：1.0N），并在遮光下于37℃保温后，分取200μL，添加200μL的1.0N的HCl进行中和和稀释（嵌段共聚物组合物浓度：0.25mg/mL），在以下HPLC（highperformanceliquidchromatography，高效液相色谱）条件下测定硼替佐米的含量。
HPLC条件：
系统：HITACHIInter-faceD-7000（L-7100、L-7200、L-7300、L-7405）
色谱柱：WatersXTerraTMMSC18（4.6×100mm，3.5μm）
流动相：A（水：乙腈：甲酸=7：3：0.1）、B（水：乙腈：甲酸=2：8：0.1）
梯度：0（100）、15（100）、20（0）、32（0）、34（100）、40（100）分（A%）
柱温：35℃
流速：1mL/min
进样体积：10μL
测定时间：40min
检测：UV270nm
硼替佐米保留时间：4.6min
3.释放试验
在样品溶液1.0mL中添加200mM磷酸钠缓冲液（pH值7.4）1.0mL并搅拌后，依测定次数份分取350μL，在遮光下且于37℃以各测定时间（0、1、3、6、24小时）进行保温。之后，分取200μL，添加超纯水200μL并测定在上述HPLC条件下释放的硼替佐米量。利用以下计算式算出药物释放率。
药物释放率（%）={（释放的硼替佐米量）/（总硼替佐米量）}×100
图1表示从制备样品溶液开始的经过时间与药物释放率的关系。根据图1可知，与比较例1的嵌段共聚物组合物5结合的硼替佐米在样品制备后1小时释放出90%以上。与此相对，使硼替佐米经由具有保护结构的接头部结合的实施例1的嵌段共聚物组合物4和实施例2的嵌段共聚物组合物6（实质上为聚合物胶束组合物）在样品制备后经过6小时时的药物释放率分别为小于30%和小于10%，样品制备后经过24小时时的药物释放率分别为50%和24%（未图示），均显著抑制硼替佐米的释放。由此可知，根据本发明能够在水中（例如，生理条件下）稳定地保持硼替佐米这样的硼酸化合物。
<药物的保持性评价（体内）>
1.硼替佐米的标准溶液的制备
利用DMSO（dimethylsulfoxide，二甲亚砜）溶解硼替佐米以使其浓度成为10mg/mL，将所获得的溶液100μL添加于1mL的DMSO、2mL的50%蔗糖溶液和6.9mL的注射用水的混合液中，由此制备作为硼替佐米为100μg/mL的溶液（10%DMSO和10%蔗糖溶液）。用0.1%甲酸稀释该溶液，制备2.5ng/mL、9.8ng/mL、39.1ng/mL、78.1ng/mL、156.3ng/mL、625ng/mL和1250ng/mL的硼替佐米浓度的溶液。在微型试管中采集40μL健康大鼠的血浆后，添加10μL各稀释液或0.1%甲酸并轻轻搅拌（标准溶液：合计50μL、血浆浓度80%、以硼替佐米计0ng/mL、0.5ng/mL、1.95ng/mL、7.81ng/mL、15.63ng/mL、31.25ng/mL、125ng/mL和250ng/mL）。在所获得的溶液中添加150μL的乙腈并在室温搅拌约10秒，使血浆蛋白沉淀。在约4℃下，以10000rpm对其进行约10分钟离心分离，将上清液100μL作为标准溶液移至HPLC用塑料小瓶中。
2.测定试样的制备
在Crlj：WI大鼠（雄性，6周龄，CharlesRiverLaboratoriesJapan）尾静脉内进行药物给药。将组构成设为对照组（给药100μg/mL硼替佐米水溶液，n=3）和实施例2的嵌段共聚物组合物6（聚合物胶束组合物）给药组（n=3）。给药量均为以硼替佐米计100μg/kg。实施例2的嵌段共聚物组合物6的给药使用该共聚物组合物的溶液（10%DMSO和10%蔗糖的溶液，硼替佐米浓度：100μg/mL）而进行。从给药5分钟、1小时、3小时和6小时后进行采血，获得血浆试样。所获得的血浆试样在测定硼替佐米浓度之前的期间在-80℃冷冻保存。
在微型试管中添加0.1%甲酸10μL，添加上述血浆试样40μL后，轻轻搅拌（试样溶液：合计50μL，血浆浓度80%）。在所获得的溶液中添加150μL乙腈并于室温搅拌约10秒，使血浆蛋白沉淀。在约4℃下，以10000rpm对其进行约10分钟离心分离，将上清液100μL作为测定试样移至HPLC用塑料小瓶中。此外，对于被认为游离硼替佐米浓度较高的血浆试样，预先以健康大鼠的血浆进行稀释，并根据上述方法制备测定试样。
3.硼替佐米浓度的测定
将上述测定试样10μL注入LC/MS/MS（liquidchromatography-tandemmassspectrometry，液相色谱-质谱联用仪）中，以表1所示条件测定血浆中的游离硼替佐米浓度。将结果示于图2中。
[表1]
如图2所示，实施例2的嵌段共聚物组合物给药组在从给药1小时后，维持对照组的约16倍的血浆中游离硼替佐米浓度，在3小时后和6小时后也分别维持约11倍和约7倍的浓度。根据该结果，可知实施例2的嵌段共聚物组合物能够使硼替佐米在血液中稳定地保持，可用作缓释性优异的医药组合物。
<药效试验>
对雄性裸小鼠（Balbnu/nu，5周龄，CharlesRiverLaboratoriesJapan）以每只为3×106个的方式在背部皮下接种人类前列腺癌PC-3细胞，在肿瘤体积成为90.7±4.5mm3(平均±标准误差（SE，standarderror））时（接种后第10日），将药物从尾静脉内给药。将组构成设为以下的3组（n=6，但对照组的n=10）：（1）对照溶液（10%蔗糖/1%DMSO）；（2）硼替佐米水溶液1mg/kg（比较例2）；（3）实施例1的嵌段共聚物组合物（聚合物胶束组合物）0.3mg/kg。其中，给药量均为药物换算量。图3A表示从给药日开始7日后的肿瘤体积相对于给药日的肿瘤体积的相对值，图3B表示从给药日开始7日后的体重相对于给药日的体重的相对值。根据图3A可知，根据实施例1的嵌段共聚物组合物（聚合物胶束组合物），与比较例2和对照组相比，显著抑制肿瘤体积的增加。根据图3B，关于小鼠的体重未发现显著差异。此外，若将硼替佐米水溶液的浓度设为大于1mg/kg，则由原料药引起的毒性变得显著而使得体重减少量达到严重的水平（例如减少20%以上）。
如上所述，根据本发明，能够使硼替佐米的类的硼酸化合物在水中（例如，生理条件下）稳定地长时间保持，因此可降低硼酸化合物引起的副作用，并且获得优异的抗肿瘤效果。

Claims (4)

1.一种医药组合物，其特征在于：
包含具有由聚乙二醇链构成的亲水性片段、由聚氨基酸链构成的疏水性片段和源自下述式(3)所示的硼酸化合物的片段的嵌段共聚物，
其中，R11为氢原子、具有1～16个碳原子的直链状或支链状烷基、芳香族基团，且
环A表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、氮杂环辛间四烯基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基(酰)基、噻嗯基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噻噁基、2H-吡咯基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、增啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲绕啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基或噁唑啉基，
所述源自硼酸化合物的化合物经由含有杂环结构的接头部与该疏水性片段的侧链结合，所述杂环结构为选自下述化学结构(III)～(V)中的至少1种，
其中，B为源自所述硼酸化合物的硼原子，
R1、R2、R3和R4分别独立，为含有芳香族基团或环状烷基的有机基团、具有1～16个碳原子的直链状或支链状烷基、或氢原子，所述芳香族基团或环状烷基作为保护由该硼原子与该原子X1和原子X2结合得到的硼酸酯键和/或硼酰胺键的结构，其中，R1、R2、R3和R4中的至少1个为所述含有芳香族基团或环状烷基的有机基团，且源自所述芳香族基团的芳香族环或源自所述环状烷基的环烷基环直接或经由1～4个原子与原子X1或原子X2所结合的碳原子结合，
X1和X2分别独立，为O或N，
R5和R6分别独立，为氢或具有1～6个碳原子的有取代基或无取代基的烷基，其中，R5和R6在X1和X2为O时分别不存在。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于：
2个以上的R1、R2、R3和R4为含有芳香族基团或环状烷基的有机基团。
3.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于：
所述源自所述芳香族基团的芳香族环或所述源自所述环状烷基的环烷基环直接或经由直接或经由1或2个原子与原子X1或原子X2所结合的碳原子结合。
4.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于：
所述硼酸化合物如式(3)所示，其中，R11为苄基，环A为吡嗪基。
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